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Antecedents i objectius: La infecció crònica pel virus de l'hepatitis C (VHC) provoca cirrosi hepàtica i carcinoma hepatocel·lular (CHC). Els primers tractaments destinats a eradicar el VHC empraven interferó, sovint amb ribavirina (IFN); eren mal tolerats i reservats a pacients en bones condicions físiques. Els antivirals d'acció directa (DAA) van substituir l'IFN aportant una taxa elevada d'eradicació del VHC i bona tolerabilitat, emprant-se en tot tipus de pacients. En la pràctica clínica, en acabar el tractament els pacients rebre l'alta i sovint se'n perd el seguiment. Es desconeix si poden patir càncer després del tractament, i s'han plantejat plaussible un possible augment del risc de càncer. S'ha dissenyat un estudi observacional retrospectiu amb l'objectiu de comparar la incidència de càncer entre pacients que reben tractament antiviral per infecció per VHC, i controls aparellats. Mètodes: S'ha fet un estudi poblacional utilitzant dades de registres sanitaris del Servei Català de la Salut (ICS), incloent pacients amb VHC tractats entre el 2012 i el 2016 amb IFN, IFN i després DAA (IFN-DAA), o només amb DAA (DAA), i subjectes de control aparellats. Es van emprar puntuacions de propensió per a la selecció i emparellament dels controls (PSM) de cada grup de tractament (IFN, IFN-DAA i DAA) doncs els tractaments no eren contemporanis ni indicats al mateix tipus de pacients. Es van utilitzar models de regressió de Poisson per determinar la incidència anual del càncer i les raons de taxes (risc relatius, RR) entre pacients tractats per infecció de VHC i controls. Es van estimar les ràtios de risc (HR) amb models de risc proporcional de Cox. Per tenir en compte els possibles biaixos d'informació i selecció, es van realitzar diverses anàlisis de sensibilitat i subgrups. Resultats: La incidència estimada de càncer per 100.000 persones-any (IC 95%) va ser de 596,1 (482,5-671,4) per IFN, 1255,3 (947,9-1662,2) per IFN-DAA, i 1552,0 (1380,1-1745,3) per DAA. Els RR (IC 95%) de càncer van ser discretament augmentats respecte els controls per a IFN-DAA (RR 1,77 (1,27-2,46)) i per a DAA (RR 1,90 (1,66-2,19)), però no per a IFN (RR 1,11, (0,92-1,32)). En pacients tractats amb DAA, el risc de càncer va augmentar sobretot en el subgrup de pacients amb cirrosi i atribuïble a CHC. Discussió: S'ha observat un discret augment de la incidència de càncer en pacients tractats per infecció pel VHC després de finalitzar els seus tractaments. L'estudi va utilitzar les dades disponibles a les bases de dades de salut, pel que la informació disponible per a ajustos exhaustius de biaixos era limitada. Així, no es pot concloure si l'augment observat està relacionat o no amb l'efecte farmacològic dels antivirals, doncs els tractaments no es van utilitzar simultàniament ni en els mateixos tipus de pacients, no es pot ajustar completament per biaixos d'indicació, i la confusió residual pot ser substancial. No obstant, cal destacar l'augment de la taxa de càncer en pacients un cop eliminada la seva infecció pel VHC, de manera que no sembla aconsellable donar d'alta i perdre'n el seguiment en acabar el tractament antiviral, sinó que seria recomanable un seguiment sistemàtic per a la detecció precoç de càncers. Conclusions: En general, els pacients tractats amb VHC van mostrar un lleuger augment de la incidència global del càncer respecte dels controls emparellats sense infecció per VHC, més evident per al CHC. Amb el disseny emprat no es pot concloure si aquest augment del risc està relacionat amb la infecció pel VHC, el tractament farmacològic o altres factors de confusió, però en qualsevol cas sembla aconsellable indicar un seguiment continuat dels pacients després del tractament amb DAA per a una detecció precoç del càncer, especialment en pacients cirròtics. Antecedentes y objetivos: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) provoca cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (CHC). Los primeros tratamientos destinados a erradicar el VHC utilizaban interferón, a menudo con ribavirina (IFN); eran mal tolerados y reservados a pacientes en buenas condiciones físicas. Los antivirales de acción directa (DAA) sustituyeron al IFN aportando una tasa elevada de erradicación del VHC y buena tolerabilidad, empleándose en todo tipo de pacientes. En la práctica clínica, al terminar el tratamiento los pacientes suelen recibir el alta, y se pierde su seguimiento. Se desconoce si pueden sufrir cáncer después del tratamiento, planteando dudas sobre un posible aumento del riesgo de cáncer. Se ha diseñado un estudio observacional retrospectivo con el objetivo de comparar la incidencia de cáncer entre pacientes que reciben tratamiento antiviral por infección por VHC, y controles emparejados. Métodos: Se ha realizado un estudio poblacional utilizando datos de registros sanitarios del Servei Català de la Salut (ICS), incluyendo pacientes con VHC tratados entre 2012 y 2016 con IFN, IFN y después DAA (IFN-DAA), o sólo con DAA (DAA), y sujetos de control emparejados. Se emplearon puntuación de propensión para la selección y emparejamiento de los controles (PSM) de cada grupo de tratamiento (IFN, IFN-DAA y DAA) pues los tratamientos no eran contemporáneos ni indicados en el mismo tipo de pacientes. Se utilizaron modelos de regresión de Poisson para determinar la incidencia anual del cáncer y las razones de tasas (riesgos relativos, RR) entre pacientes tratados para la infección por VHC y controles. Se estimaron las razones de riesgo (HR) con modelos de riesgo proporcional de Cox. Para tener en cuenta los posibles sesgos de información y selección, se realizaron varios análisis de sensibilidad y subgrupos. Resultados: La incidencia estimada de cáncer por 100.000 personas-año (IC 95%) fue de 596,1 (482,5-671,4) para IFN, 1255,3 (947,9-1662,2) para IFN- DAA, y 1552,0 (1380,1-1745,3) para DAA. Los riesgos relativos (IC 95%) de cáncer fueron discretamente mayores que en los controles para IFN-DAA (RR 1,77 (1,27-2,46)) y para DAA (RR 1,90 (1,66-2) ,19)), pero no para IFN (RR 1,11, (0,92-1,32)). En pacientes tratados con DAA, el riesgo de cáncer aumentó sobre todo en el subgrupo de pacientes con cirrosis, atribuible sobre todo a CHC. Discusión: Se ha observado un discreto aumento de la incidencia de cáncer en pacientes tratados por infección por el VHC después de finalizar sus tratamientos. El estudio utilizó los datos disponibles en las bases de datos de salud, por lo que la información disponible para ajustes exhaustivos de sesgos era limitada. Así, no puede concluirse si el aumento observado está relacionado o no con el efecto farmacológico de los antivirales, pues los tratamientos no se utilizaron simultáneamente ni en los mismos tipos de pacientes, no se puede ajustar completamente por sesgos de indicación, y la confusión residual puede ser substancial. Sin embargo, cabe destacar el aumento de la tasa de cáncer en pacientes una vez eliminada su infección por el VHC, por lo que no parece aconsejable perder su seguimiento al finalizar el tratamiento antiviral, sino que sería recomendable un seguimiento sistemático para la detección precoz de cánceres. Conclusiones: En general, los pacientes tratados con VHC mostraron un ligero aumento de la incidencia global del cáncer respecto a los controles emparejados sin infección por VHC, más evidente para CHC. El diseño empleado no permite concluir si este riesgo está relacionado con la infección por el VHC, el tratamiento farmacológico u otros factores de confusión, pero en cualquier caso parece aconsejable indicar un seguimiento de los pacientes después del tratamiento con DAA para una detección precoz del cáncer, especialmente en pacientes cirróticos. Background & Aims: Chronic infection by hepatitis C virus (HCV) is a well-known cause of morbi-mortality, by causing liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma (HCC). First treatments aimed to eradicate HCV were interferon (IFN) based regimes, generally associated to ribavirin; these were poorly tolerated and thus were used only in very fit patients. Later, direct-acting antivirals (DAA) replaced IFN based regimes and provided a very high rate of HCV eradication with good tolerability, allowing a wide use in all types of patients. In routine care, after treatment patients are generally discharged and often lost to follow-up. Whether they may experience cancer later on is unknown, and some concerns on increased cancer risk after treatment despite virus eradication have been raised. An observational retrospective study was designed with the aim to compare the incidence of cancer between patients receiving antiviral treatment for HCV infection and matched controls. Methods: We carried out a population-based study using real-world data sources of linked healthcare registries from the Catalan Health System (ICS), including patients treated for HCV infection between 2012 and 2016 with either interferon, usually combined with ribavirin, (IFN), IFN followed later on by DAA (IFN-DAA), or with DAA only (DAA), and their matched controls. Since treatments were not concurrent in time, but used at different times and in different types of patients, propensity score matching (PSM) of HCV patients with concurrent comparable controls was carried out for each group (IFN, IFN-DAA and DAA). Poisson regression models were used to determine the annual cancer incidence and the rate ratios (RR) between HCV-treated patients and controls. Hazard ratios (HR) from Cox proportional hazard models were estimated. To account for potential information and selection biases, a number of sensitivity and subgroup analyses were carried out. Results: Estimated cancer incidences per 100,000 person-years (95% confidence intervals [CI]) were 596.1 (482.5-671.4) cases for IFN, 1255.3 (947.9-1662.2) cases for IFN-DAA, and 1552.0 (95% CI 1380.1-1745.3) for DAA. A modestly increased cancer risk as compared to matched controls was found for IFN- DAA (RR 1.77, 95% CI 1.27-2.46) and for DAA (RR 1.90, 95% CI 1.66-2.19), but not for IFN (RR 1.11, 95% CI 0.92-1.32). In DAA-treated patients, the cancer risk was increased mostly in the subgroup of patients with cirrhosis, and attributable to HCC. Discussion: A slight increase in the incidence of cancer has been observed in patients treated for HCV infection shortly after completion of their treatments. The study was observational and used data already available in administrative and clinical databases, so that there is limited information available for thorough adjustments allowing to control for potential biases. Thus, we cannot confirm whether the observed increase is related or not to the pharmacological effect of the antiviral agents, since treatments were not used simultaneously nor in the same types of patients, and results cannot be completely adjusted for indication biases, so that residual confounding may be still substantial. However, an increased cancer rate has yet been observed in patients once cured of their HCV infection, thus suggesting that after treatment completion they should not be discharged and lost to follow-up, but should undergo systematic follow-up screening for oncological diseases instead. Conclusions: In general, treated HCV patients showed a slight increase in overall cancer incidence than matched controls without HCV infection and the risk was notably higher for HCC. Whether this increased risk is related to HCV infection, pharmacological treatment or any unidentified confounder requires further research, but in all cases continued monitoring after DAA treatment for early detection of cancer seems advisable, especially in cirrhotic patients.

L’ús dels cannabinoides, especialment el tetrahidrocannabinol (THC) i el cannabidiol (CBD), estan alçant-se com a alternativa terapèutica en determinades patologies. El primer s’utilitza per al tractament de nàusees i vòmits en pacients sotmesos a quimioteràpia, per el tractament de l’anorèxia associada a VIH, així com pel tractament de l’espasticitat associada a esclerosi múltiple (EM). El segon s’utilitza com a tractament complementari per a convulsions associades amb la síndrome de Lennox-Gastaut o la síndrome de Dravet. El THC es caracteritza per ser el principal component psicoactiu del cànnabis mentre que el CBD destaca pels seus possibles efectes terapèutics, així com per la seva capacitat de reduir els efectes no desitjats produïts pel THC. En aquest estudi partim de la hipòtesi que l’administració sublingual de dosis terapèutiques de THC s’associa amb lleus alteracions a nivell psicotròpic, fisiològic i cognitiu mentre que el CBD no presenta aquestes alteracions alhora que reverteix els efectes produïts pel THC. Partint d’aquesta hipòtesi, l’estudi va tenir com a objectiu determinar els efectes psicotròpics subjectius (mesurats mitjançant escales analògiques visuals i qüestionaris d’autoinforme (Escala de puntuació d’al·lucinògens, Inventari del Centre d’investigació d’addiccions, inventari d’ansietat estat-tret i inventari d’estat Psicotomimètic)), cognitius (avaluats mitjançant les falses memòries i memòries veritables al paradigma Deese-Roediger-McDermott (DRM) i fisiològics (freqüència cardíaca, pressió arterial sistòlica i diastòlica, i temperatura) produïts pel THC, pel CBD i per la combinació de THC i CBD a una ràtio 1:1, a dosis terapèutiques sublinguals (7.5 mg), juntament amb el seu comportament farmacocinètic. Per donar resposta a aquests objectius es va realitzar un estudi clínic aleatoritzat, doble cec, creuat i controlat amb placebo en subjectes sans (n=24). Els resultats del nostre estudi van mostrar que l’administració de THC es va associar amb lleus efectes psicotròpics típicament associats al consum de cànnabis, alteracions cognitives, alteracions perceptives, efectes de disfòria, mania i sedació, i amb un augment de les falses memòries a la fase de reconeixement del paradigma DRM. El CBD, per la seva banda, va estar pràcticament exempt de qualsevol efecte i va ser capaç de mitigar part dels efectes produïts pel THC quan aquests van ser administrats conjuntament. L’administració única d’ ambdós compostos va alterar la recol·lecció conscient de les memòries veritables. Cap dels compostos va produir alteracions fisiològiques clínicament rellevants. L’administració de 7.5 mg de THC sublingual va resultar en una Cmax mitjana (desviació estàndard, DE) de 1.3 (0.8) ng/mL, una Tmax mitjana (DE) de 1.8 (1.1) h i una exposició mitjana (DE) de 3.1 (1.7) h·ng/mL. El CBD va mostrar una exposició inferior a la del CBD amb una Cmax mitjana (DE) de 0.7 (0.5) ng/mL i una AUC0-5h mitjana (DE) de 1.9 (1.3) h·ng/mL amb una Tmax mitjana (DE) de 2.8 (1.7) h. La interacció entre ambdós compostos es va donar a nivell farmacodinàmic en no existir diferències en els paràmetres farmacocinètics de tots dos compostos quan van ser administrats sols o en combinació. Aquest estudi va mostrar que una dosi sublingual terapèutica de THC està associada a lleus efectes psicotròpics i cognitius, que són parcialment atenuats per la coadministració de CBD. També, va mostrar el bon perfil de seguretat associat a l’administració de CBD i que la interacció entre ambdós compostos es dóna a nivell farmacodinàmic. El uso de los cannabinoides, en especial el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), están alzándose como alternativa terapéutica en determinadas patologías. El primero se utiliza para el tratamiento de náuseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia, para el tratamiento de la anorexia asociada a VIH, así como para el tratamiento de la espasticidad asociada a esclerosis múltiple (EM). El segundo se utiliza como tratamiento complementario para convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet. El THC se caracteriza por ser el principal componente psicoactivo del cannabis mientras que el CBD destaca por sus posibles efectos terapéuticos, así como para su capacidad de reducir los efectos no deseados producidos por el THC. En el presente estudio partimos de la hipótesis de que la administración sublingual de dosis terapéuticas de THC se asocia con leves alteraciones a nivel psicotrópico, fisiológico y cognitivo mientras que el CBD no presenta dichas alteraciones a la vez que revierte los efectos producidos por el THC. Partiendo de esta hipótesis, el estudio tuvo como objetivo determinar los efectos psicotrópicos subjetivos (medidos mediante escalas analógicas visuales y cuestionarios de autoinforme (Escala de puntuación de alucinógenos, Inventario del Centro de Investigación de Adicciones, Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo e Inventario de Estado Psicotomimético)), cognitivos (evaluados mediante las falsas memorias y memorias verdaderas en el paradigma Deese-Roediger-McDermott (DRM)) y fisiológicos (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica, y temperatura) producidos por el THC, por el CBD y por la combinación de THC y CBD a una ratio 1:1, a dosis terapéuticas sublinguales (7.5 mg), junto con su comportamiento farmacocinético. Para dar respuesta a estos objetivos se realizó un estudio clínico aleatorio, doble ciego, cruzado y controlado con placebo en sujetos sanos (n=24). Los resultados de nuestro estudio mostraron que la administración de THC se asoció con leves efectos psicotrópicos típicamente asociados al consumo de cannabis, alteraciones cognitivas, alteraciones perceptivas, efectos de disforia, manía y sedación, y con un aumento de las falsas memorias en la fase de reconocimiento del paradigma DRM. El CBD, por su lado, estuvo prácticamente exento de cualquier efecto y fue capaz de mitigar parte de los efectos producidos3 | R E S U M E N por el THC cuando estos fueron administrados conjuntamente. La administración única de ambos compuestos alteró la recolección consciente de las memorias verdaderas. Ninguno de los compuestos produjo alteraciones fisiológicas clínicamente relevantes. La administración de 7.5 mg de THC sublingual resultó en una Cmax media (desviación estándar, DE) de 1.3 (0.8) ng/mL, una Tmax media (DE) de 1.8 (1.1) h y una exposición media (DE) de 3.1 (1.7) h·ng/mL. El CBD mostró una exposición inferior a la del CBD con una Cmax media (DE) de 0.7 (0.5) ng/mL y una AUC0-5h media (DE) de 1.9 (1.3) h·ng/mL con una Tmax media (DE) de 2.8 (1.7) h. La interacción entre ambos compuestos se dio a nivel farmacodinámico al no existir diferencias en los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos cuando fueron administrados solos o en combinación. El presente estudio mostró que una dosis sublingual terapéutica de THC está asociada a leves efectos psicotrópicos y cognitivos, que son parcialmente atenuados por la coadministración de CBD. También, mostró el buen perfil de seguridad asociado a la administración de CBD y que la interacción entre ambos compuestos se da a nivel farmacodinámico. The use of cannabinoids, especially tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), are rising as a therapeutic alternative in certain pathologies. The former is used to treat nausea and vomiting in patients undergoing chemotherapy, for the treatment of anorexia associated with HIV, as well as for the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis (MS). The second is used as a complementary treatment for seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome. THC is characterized by being the main psychoactive component of cannabis while CBD stands out for its possible therapeutic effects, as well as for its ability to reduce unwanted effects produced by THC. In the present study we start from the hypothesis that the sublingual administration of therapeutic doses of THC is associated with slight alterations at the psychotropic, physiological and cognitive level and CBD does not present these alterations while reversing the effects produced by THC. Based on this hypothesis, the study aimed to determine subjective psychotropic effects (measured by using visual analog scales and self-report questionnaires (Hallucinogen Rating Scale, Center Inventory Addiction Research, State-Trait Anxiety Inventory and Psychotomimetic State Inventory)), cognitive effects (assessed by false memories and true memories in the Deese-Roediger-McDermott (DRM) paradigm) and physiological effects (heart rate, systolic and diastolic blood pressure, and temperature) produced by THC, CBD and the combination of THC and CBD at a 1:1 ratio, at sublingual therapeutic doses (7.5 mg), along with its pharmacokinetic behavior. In order to meet these objectives, a randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical study in healthy subjects (n=24) was performed. The results of our study showed that THC administration was associated with mild psychotropic effects typically associated with cannabis use, cognitive disturbances, perceptual alterations, effects of dysphoria, mania and sedation, and with an increase in false memories in the recognition phase of the DRM paradigm. CBD was almost free of any effect and was able to mitigate part of the effects produced by THC when these were administered together. The sole administration of both compounds altered the conscious recollection of true memories. None of the compounds produced clinically relevant physiological alterations. The administration of 7.5 mg of sublingual THC resulted in a mean (standard deviation, SD) Cmax of 1.3 (0.8) ng/mL, a mean (SD) Tmax of 1.8 (1.1) h and a mean (SD) exposure of 3.1 (1.7) h·ng/mL. CBD showed lower exposure than CBD with a mean (SD) Cmax of 0.7 (0.5) ng/mL and a mean (SD) AUC0-5h of 1.9 (1.3) h·ng/mL with a mean (SD) Tmax of 2.8 (1.7) h. The interaction between both compounds occurred at the pharmacodynamic level as there were no differences in the pharmacokinetic parameters of both compounds when they were administered alone or in combination. The present study showed that a therapeutic sublingual dose of THC is associated with mild psychotropic and cognitive effects, which are partially attenuated by coadministration of CBD. Also, it showed the good safety profile associated with the administration of CBD and that the interaction between both compounds occurs at the pharmacodynamic level. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

Els pacients amb cancer I insuficiència renal (IR) i/o insuficiencia hepática (IH) constitueixen un dels principals reptes en el tractament de el cáncer a causa que els fàrmacs antineoplàstics són pricipalment metabolizats pel fetge i eliminats pel ronyó i les dosis i esquemes de tractaments dels mateixos es van investigars, majoritàriament, en pacients amb funció renal i hepática normal. La IR i IH poden afectar la faramacocinètica dels fàrmacs de manera impredictible. En aquest context, es requereix una reducció de dosi per evitar una excesiva toxicitat; encara que això podría posar en risc l’eficacia de l’tractament. Assumint la hipòtesi que la disfunció d’organs afecta la farmacocinética dels fàrmacs antineopl`stics en els pacients amb cáncer i IR i/o IH i aquesta afectació pot modificar el perfil de seguretat d’aquests fàrmacs es van desenvolupar dos estudis en pacients amb cáncer. Un estudi de cabazitaxel en pacients amb IR moderada (FG: 30-50mL/min/1,73m2) i greu (FG 1,5-≤3 límit superior normal i AST/ALT 1,5-≤3 límite superior normal y AST/ALT< 8 veces por encima del límite normal que incluyeron ambos un grupo control de pacientes con función renal y hepática normal. El objetivo de los estudios es investigar el efecto de la IR e IH en los parámetros farmacocinéticos y el perfil de seguridad de cabazitaxel y trabectedina. Veinticinco pacientes (cohorte A [función renal normal]: n=8, cohorte B [IR moderada]: n=8, cohorte C [IR grave]: n=9) fueron tratados con cabazitaxel. Los pacientes de las cohortes A y B recibieron la dosis de 25mg/m2 y los pacientes de la cohorte C recibieron en el primer ciclo la dosis de 20mg/m2 (4 pacientes tuvieron escalada de dosis a 25mg/m2 en los ciclos 2 y 3, 5 pacientes no recibieron 25mg/m2 en ciclo 2 y posteriores debido a que 3 pacientes tuvieron toxicidad limitante de dosis y 2 pacientes por decisión del investigador). El análisis de los resultados incluyó 24 pacientes elegibles (8 pacientes de cada grupo) y las medias geométricas estimadas para el CL/BSA en pacientes con IR moderada y grave versus normal fueron 0,90 (IC90%: 0,80-1,13) y 0,89 (IC90%: 0,61-1,32) y para la AUC/dosis 1,06 (IC90%: 0,88-1,27) y 1,14 (IC90%: 0,76-1,71) respectivamente. En el estudio de trabectedina se trataron 15 pacientes (9 pacientes con función hepática normal que recibieron trabectedina a la dosis de 1,3mg/m2 y 6 pacientes con IH [3 pacientes recibieron la dosis de 0,58mg/m2 y 3 pacientes la dosis de 0,9mg/m2). Los ratios de las medias geométricas estimadas para Cmax y AUClast de trabectedina fueron 1,40 (IC 90%: 0,99-1,99) y 1,97 (IC90%: 1,20-3,22) respectivamente para los pacientes con IH comparados con el control. El perfil de toxicidad de cabazitaxel en los pacientes con IR fue similar al de los pacientes con función renal normal. El perfil de toxicidad de trabectedina fue similar tanto en el grupo control como en el grupo con IH. Aunque se observó una mayor frecuencia de efectos adversos (náuseas, vómitos, aumento de ALT, disminución del apetito) a la dosis de 0,9mg/m2 comparado con la dosis de 0,58mg/m2 siendo la hepatoxicidad mayor en el grupo control. Por lo que se concluye que la IR no afecta la farmacocinética ni el perfil de toxicidad del cabazitaxel en los pacientes con IR moderada y grave a la dosis de 25mg/m2. Por el contrario, la IH afecta la farmacocinética de la trabectedina sin provocar cambios en su perfil de toxicidad en los pacientes con IH y un ajuste de dosis de trabectedina a la dosis de 0,9mg/m2 es necesario en los pacientes con IH. Patients with cancer and renal impairment (RI) and /or hepatic impairment (HI) are one of the main challenges in cancer treatment since anti-cancer agents are mainly metabolized by the liver and eliminated by the kidneys and the doses and regimens for treatments were investigated mostly in patients with normal kidney and liver function. RI and HI may affect drug pharmacokinetics unpredictably. In this context, a dose reduction is required to avoid excessive toxicity even it could put the efficacy of the treatment at risk. Assuming the hypothesis that organ dysfunction affects pharmacokinetics of anti-cancer drugs in patients with cancer and RI/HI and that it may modify the safety of these drugs, two studies were performed in cancer patients. A study of cabazitaxel in patients with moderate RI (GFR: 30-50mL/min/1.73m2) and severe RI (GFR < 30mL/min/1.73m2) and a study of trabectedin in patients with HI defined by total bilirubin >1.5-≤3 upper normal limit and AST/ALT

Els pacients amb cancer I insuficiència renal (IR) i/o insuficiencia hepática (IH) constitueixen un dels principals reptes en el tractament de el cáncer a causa que els fàrmacs antineoplàstics són pricipalment metabolizats pel fetge i eliminats pel ronyó i les dosis i esquemes de tractaments dels mateixos es van investigars, majoritàriament, en pacients amb funció renal i hepática normal. La IR i IH poden afectar la faramacocinètica dels fàrmacs de manera impredictible. En aquest context, es requereix una reducció de dosi per evitar una excesiva toxicitat; encara que això podría posar en risc l’eficacia de l’tractament. Assumint la hipòtesi que la disfunció d’organs afecta la farmacocinética dels fàrmacs antineopl`stics en els pacients amb cáncer i IR i/o IH i aquesta afectació pot modificar el perfil de seguretat d’aquests fàrmacs es van desenvolupar dos estudis en pacients amb cáncer. Un estudi de cabazitaxel en pacients amb IR moderada (FG: 30-50mL/min/1,73m2) i greu (FG 1,5-≤3 límit superior normal i AST/ALT 1,5-≤3 límite superior normal y AST/ALT< 8 veces por encima del límite normal que incluyeron ambos un grupo control de pacientes con función renal y hepática normal. El objetivo de los estudios es investigar el efecto de la IR e IH en los parámetros farmacocinéticos y el perfil de seguridad de cabazitaxel y trabectedina. Veinticinco pacientes (cohorte A [función renal normal]: n=8, cohorte B [IR moderada]: n=8, cohorte C [IR grave]: n=9) fueron tratados con cabazitaxel. Los pacientes de las cohortes A y B recibieron la dosis de 25mg/m2 y los pacientes de la cohorte C recibieron en el primer ciclo la dosis de 20mg/m2 (4 pacientes tuvieron escalada de dosis a 25mg/m2 en los ciclos 2 y 3, 5 pacientes no recibieron 25mg/m2 en ciclo 2 y posteriores debido a que 3 pacientes tuvieron toxicidad limitante de dosis y 2 pacientes por decisión del investigador). El análisis de los resultados incluyó 24 pacientes elegibles (8 pacientes de cada grupo) y las medias geométricas estimadas para el CL/BSA en pacientes con IR moderada y grave versus normal fueron 0,90 (IC90%: 0,80-1,13) y 0,89 (IC90%: 0,61-1,32) y para la AUC/dosis 1,06 (IC90%: 0,88-1,27) y 1,14 (IC90%: 0,76-1,71) respectivamente. En el estudio de trabectedina se trataron 15 pacientes (9 pacientes con función hepática normal que recibieron trabectedina a la dosis de 1,3mg/m2 y 6 pacientes con IH [3 pacientes recibieron la dosis de 0,58mg/m2 y 3 pacientes la dosis de 0,9mg/m2). Los ratios de las medias geométricas estimadas para Cmax y AUClast de trabectedina fueron 1,40 (IC 90%: 0,99-1,99) y 1,97 (IC90%: 1,20-3,22) respectivamente para los pacientes con IH comparados con el control. El perfil de toxicidad de cabazitaxel en los pacientes con IR fue similar al de los pacientes con función renal normal. El perfil de toxicidad de trabectedina fue similar tanto en el grupo control como en el grupo con IH. Aunque se observó una mayor frecuencia de efectos adversos (náuseas, vómitos, aumento de ALT, disminución del apetito) a la dosis de 0,9mg/m2 comparado con la dosis de 0,58mg/m2 siendo la hepatoxicidad mayor en el grupo control. Por lo que se concluye que la IR no afecta la farmacocinética ni el perfil de toxicidad del cabazitaxel en los pacientes con IR moderada y grave a la dosis de 25mg/m2. Por el contrario, la IH afecta la farmacocinética de la trabectedina sin provocar cambios en su perfil de toxicidad en los pacientes con IH y un ajuste de dosis de trabectedina a la dosis de 0,9mg/m2 es necesario en los pacientes con IH. Patients with cancer and renal impairment (RI) and /or hepatic impairment (HI) are one of the main challenges in cancer treatment since anti-cancer agents are mainly metabolized by the liver and eliminated by the kidneys and the doses and regimens for treatments were investigated mostly in patients with normal kidney and liver function. RI and HI may affect drug pharmacokinetics unpredictably. In this context, a dose reduction is required to avoid excessive toxicity even it could put the efficacy of the treatment at risk. Assuming the hypothesis that organ dysfunction affects pharmacokinetics of anti-cancer drugs in patients with cancer and RI/HI and that it may modify the safety of these drugs, two studies were performed in cancer patients. A study of cabazitaxel in patients with moderate RI (GFR: 30-50mL/min/1.73m2) and severe RI (GFR < 30mL/min/1.73m2) and a study of trabectedin in patients with HI defined by total bilirubin >1.5-≤3 upper normal limit and AST/ALT

"Els reptes ètics i pràctics en la realització d'estudis clínics en nens, ha ocasionat que no es disposi de suficients estudis en aquest grup d'edat. La farmacocinètica poblacional és una eina que pot ajudar a minimitzar les dificultats que presenten aquest tipus d'estudis, ajudant a elaborar dissenys d'extracció òptims que minimitzin la molèstia i ajudin a l'acceptació d'aquests estudis. L'objectiu d'aquesta tesi va ser optimitzar el disseny d'un estudi en pacients de 2 a 5 anys amb rinitis al·lèrgica per estudiar la farmacocinètica i la farmacodinàmia de rupatadina 1mg / ml solució oral. Per a tal propòsit es va desenvolupar un model farmacocinètic poblacional a partir de dades disponibles a nens de 6 a 11 anys emprant el programa específic NONMEM. Aquest model es va utilitzar per determinar la dosi i el disseny d'extracció de les mostres farmacocinètiques, és a dir, el mínim de mostres necessàries, així com els punts temporals d'extracció de mostres de sang per a poder estudiar la farmacocinètica en nens de 2 a 5 anys. D'aquesta manera es va dissenyar i va executar l'estudi en nens de 2 a 5 anys amb la dosi i el disseny obtingut, proporcionant dades de farmacocinètica, seguretat i eficàcia. Posteriorment, es van ajuntar les dades farmacocinètiques dels dos grups d'edat pediàtrics, i es va desenvolupar un model farmacocinètic poblacional de rupatadina en nens entre 2-11 anys. A partir de les concentracions predites pel model es van calcular mitjançant mètodes no compartimentals els valors de Cmax, AUC i t1 / 2 per a ambdós grups de població pediàtrica. La farmacocinètica de rupatadina es va descriure adequadament amb un model bicompartimental amb absorció de primer ordre. La farmacocinètica de rupatadina solució oral (1mg/mL) en nens de 2 a 11 anys depèn del pes, ja que l'aclariment de rupatadina és més gran a mesura que augmenta el pes dels nens. Les dosis emprades en l'estudi clínic van mostrar que la rupatadina en aquest grup d'edat és segura i es tolera bé, i que redueix els símptomes del 5TSS als 14 i 28 dies de tractament respecte al valor basal. La informació farmacocinètica obtinguda, juntament amb les dades de seguretat i eficàcia en nens de 2 a 5 anys, han servit per plantejar una recomanació de dosi en aquest grup d'edat per al tractament de la rinitis al·lèrgica: 5 mg ≥25 kg; 2,5 mg ≥10 kg, que ha estat satisfactòriament avaluada per les agències reguladores." "Los retos éticos y prácticos en la realización de estudios clínicos en niños, ha ocasionado que no se disponga de suficientes estudios en este grupo de edad. La farmacocinética poblacional es una herramienta que puede ayudar a minimizar las dificultades que presentan este tipo de estudios, ayudando a elaborar diseños de extracción óptimos que minimicen la molestia y ayuden a la aceptación de estos estudios. El objetivo de esta tesis fue optimizar el diseño de un estudio en pacientes de 2 a 5 años con rinitis alérgica para estudiar la farmacocinética y la farmacodinamia de rupatadina 1mg/mL solución oral. Para tal propósito se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional a partir de datos disponibles en niños de 6 a 11 años empleando el programa específico NONMEM. Este modelo se utilizó para determinar la dosis y el diseño de extracción de las muestras farmacocinéticas, es decir, el mínimo de muestras necesarias, así como los puntos temporales de extracción de muestras sanguíneas para poder estudiar la farmacocinética en niños de 2 a 5 años. De este modo se diseñó y ejecutó el estudio en niños de 2 a 5 años con la dosis y el diseño obtenido, proporcionando datos de farmacocinética, seguridad y eficacia. Posteriormente, se juntaron los datos farmacocinéticos de los dos grupos de edad pediátricos, y se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de rupatadina en niños entre 2-11 años. A partir de las concentraciones predichas por el modelo se calcularon mediante métodos no compartimentales los valores de Cmax, AUC y t1/2 para ambos grupos de población pediátrica. La farmacocinética de rupatadina se describió adecuadamente con un modelo bicompartimental con absorción de primer orden. La farmacocinética de rupatadina solución oral (1mg/mL) en niños de 2 a 11 años depende del peso, ya que el aclaramiento de rupatadina es mayor a medida que aumenta el peso de los niños. Las dosis empleadas en el estudio clínico mostraron que la rupatadina en este grupo de edad es segura y se tolera bien, y que reduce los síntomas del 5TSS a los 14 y 28 días de tratamiento respecto al valor basal.La información farmacocinética obtenida, junto con los datos de seguridad y eficacia en niños de 2 a 5 años, han servido para plantear una recomendación de dosis en este grupo de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica: 5 mg ≥25 kg; 2,5 mg ≥10 kg, que ha sido satisfactoriamente evaluada por las agencias regulatorias." The ethical and practical challenges in conducting clinical studies in children, has caused that there are not enough studies available in this age group. Population pharmacokinetics is a tool that can help minimize the difficulties presented by these types of studies, helping to develop optimal sample extraction designs that minimize discomfort and help the acceptance of these studies. The objective of this thesis was to optimize the design of a study in patients aged 2 to 5 years with allergic rhinitis to study the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rupatadine 1mg/mL oral solution. For this purpose, a population pharmacokinetic model was developed based on data available in children aged 6 to 11 years using the specific NONMEM program. This model was used to determine the dose and design of the extraction of pharmacokinetic samples, that is, the minimum number of samples needed, as well as the time points of blood sample collection to be able to study pharmacokinetics in children aged 2 to 5 years. In this way, the study was designed and executed in children aged 2 to 5 years with the dose and design obtained, providing data on pharmacokinetics, safety and efficacy. Subsequently, the pharmacokinetic data of the two pediatric age groups were collected, and a population pharmacokinetic model of rupatadine was developed in children aged 2-11 years. From the concentrations predicted by the model, the values ​​of Cmax, AUC and t1/2 for both pediatric population groups were calculated using non-compartmental methods. The pharmacokinetics of rupatadine were adequately described with a two-compartment model with first-order absorption. The pharmacokinetics of rupatadine oral solution (1mg / mL) in children aged 2 to 11 years depend on weight, since the clearance of rupatadine is greater as the weight of children increases. The doses used in the clinical study showed that rupatadine in this group of age is safe and well tolerated, and that it reduces the symptoms of 5TSS at 14 and 28 days of treatment with respect to baseline. The pharmacokinetic information obtained, together with safety and efficacy data in children aged 2 to 5 years have served to propose a dose recommendation in this age group for the treatment of allergic rhinitis: 5 mg ≥25 kg; 2.5 mg ≥10 kg, which has been satisfactorily evaluated by regulatory agencies.

INTRODUCCIÓ: La presència de sagnat copiós en el camp quirúrgic és un factor crític en el potencial èxit o fracàs en cirurgia endoscòpica nasosinusal (CENS). L'anestèsia que inclou α₂ agonistes intravenosos com adjuvants anestèsics pot reduir el sagnat intraoperatori. El present projecte ha pretès comparar dues de les pautes anestèsiques basades en aquests hipotensors α₂ agonistes (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJECTIUS: Objectiu primari: Comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina mitjançant l'estimació realitzada amb l'escala de Boezaart del sagnat del camp quirúrgic modificada, avaluada per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats. Objectius secundaris: Sistematitzar la informació disponible sobre l'eficàcia de fàrmacs agonistes α₂ com adjuvants anestèsics en CENS. Evaluar els objectius secundaris de l’assaig cínic: comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant l'estimació de la quantitat de sang aspirada, el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant escales subjectives (escala analògica visual- EVA- i escala de Boezaart) avaluades pel cirurgià, i avaluades per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats, la durada de la CENS i de la anestèsia, les complicacions peroperatòries (hemodinàmiques, sagnat copiós, hematoma o emfisema orbitari, fístula de LCR) i postoperatòries, i el temps fins a l'alta del pacient després de la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina. MÈTODES: 1. Revisió sistemàtica dels assaigs clínics publicats que comparen la utilització dels α₂ agonistes per millorar el camp quirúrgic en CENS. 2. Assaig clínic aleatoritzat per comparar l'eficàcia de l'anestèsia hipotensiva amb clonidina o dexmedetomidina durant la CENS (estudi obert per l'anestesiòleg i cec per a l'avaluador extern que ha valorat les cirurgies gravades en vídeo) RESULTATS: 1.- Revisió sistemàtica: S'han analitzat tretze assaigs clínics, concloent que els α₂ agonistes milloren la visibilitat del camp quirúrgic, sense disminuir la durada de la cirurgia i sense haver obtingut informació suficient sobre la reducció de les complicacions. 2. Assaig clínic: En l'anàlisi de la variable principal de l'estudi, la proporció de pacients que tenia un valor mitjà de l'escala de Boezaart> 2 (sagnat intens) per l’avaluador extern que va valorar el sagnat del camp quirúrgic mitjançant l'avaluació dels vídeos dels enregistraments de les cirurgies realitzades (un 42,6% (n = 20/47) del grup clonidina i un 42,6% (n = 20/47) del grup dexmedetomidina), no s'observen diferències significatives entre els tractaments. Tampoc es van observar diferències en les variables secundàries de sagnat, durada ni complicacions. Si es van observar diferències en els valors mitjos de la freqüència cardíaca, reflectint possibles diferències en el perfil farmacològic dels productes de rellevància clínica incerta. CONCLUSIONS: La utilització d'agonistes α₂ adrenèrgics com adjuvants anestèsics en la CENS redueix el sagnat intraoperatori de manera rellevant, millorant la visibilitat del camp quirúrgic. No hem trobat diferències significatives entre clonidina i dexmedetomidina utilitzades com adjuvants anestèsics en la reducció del sagnat quirúrgic en CENS. INTRODUCCION: La presencia de sangrado copioso en el campo quirúrgico es un factor crítico en el potencial éxito o fracaso en cirugía endoscópica nasosinusal (CENS). La anestesia que incluye α₂ agonistas intravenosos como adyuvantes anestésicos puede reducir el sangrado intraoperatorio. El presente proyecto ha pretendido comparar dos de las pautas anestésicas basadas en estos dos hipotensores α₂ agonistas (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJETIVOS: Objetivo primario: Comparar el sangrado del campo quirúrgico durante la cirugía endoscópica nasosinusal (CENS), en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina mediante la estimación realizada con la escala de Boezaart del sangrado del campo quirúrgico modificada, evaluada por un evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados. Objetivos secundarios: Sistematizar la información disponible sobre la eficacia de fármacos agonistas α₂ como adyuvantes anestésicos en cirugía endoscópica nasosinusal. Evaluar los objetivos secundarios del ensayo clínico: comparar: el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante la estimación de la cantidad de sangre aspirada , el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante escalas subjetivas (escala analógica visual- EVA- y escala de Boezaart) evaluadas por el cirujano y evaluadas por el evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados, la duración de la CENS y de la anestesia, las complicaciones peroperatorias (hemodinámicas, sangrado copioso, hematoma o enfisema orbitario, fístula de LCR) y postoperatorias, y el tiempo hasta alta del paciente tras la CENS, en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina. METODOS: 1. Revisión sistemática de los ensayos clínicos publicados que comparan la utilización de los α₂ agonistas para mejorar el campo quirúrgico en CENS. 2. Ensayo clínico aleatorizado para comparar la eficacia de la anestesia hipotensiva con clonidina o dexmedetomidina durante la CENS (estudio abierto para el anestesiólogo y ciego para el evaluador externo que ha valorado las cirugías grabadas en video). RESULTADOS: 1.- Revisión sistemática: Se han analizado trece ensayos clínicos, concluyendo que los α₂ agonistas mejoran la visibilidad del campo quirúrgico, sin disminuir la duración de la cirugía y sin haber obtenido información suficiente sobre la reducción de las complicaciones. 2.- Ensayo clínico: En el análisis de la variable principal del estudio, la proporción de pacientes que tenía un valor promedio de la escala de Boezaart >2(sangrado intenso) por el evaluador externo que valoró el sangrado del campo quirúrgico mediante la evaluación de los videos de las grabaciones de las cirugías realizadas (un 42,6 % (n=20/47) del grupo clonidina y un 42,6 % (n=20/47) del grupo dexmedetomidina), no se observan diferencias significativas entre los tratamientos. Tampoco se observaron diferencias en las variables secundarias de sangrado, duración ni complicaciones. Si se observaron diferencias en los valores medios de la frecuencia cardiaca, reflejando posibles diferencias en el perfil farmacológico de los productos de relevancia clínica incierta. CONCLUSIONES: La utilización de agonistas α₂ adrenérgicos como adyuvantes anestésicos en la CENS reduce el sangrado intraoperatorio de manera relevante, mejorando la visibilidad del campo quirúrgico. No hemos encontrado diferencias significativas entre clonidina y dexmedetomidina utilizadas como adyuvantes anestésicos en la reducción del sangrado quirúrgico en CENS. INTRODUCTION: The presence of intense bleeding in the surgical field is a critical factor in the potential success or failure in nasosinusal endoscopic surgery (FESS). Anesthesia that includes α₂ intravenous agonists as anesthetic adjuvants may reduce intraoperative bleeding. The present project was aimed to compare two of the anesthetic regimens based on α₂ agonist hypotensors (clonidine / dexmedetomidine) in FESS. OBJECTIVES: Primary objective: To compare surgical field bleeding during FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine by means of a modified Boezaart scale, evaluated by an external evaluator blind to the identity of the treatments administered. Secondary objectives: To systematize the available information on the efficacy of α₂ agonist drugs as anesthetic adjuvants in FESS. To evaluate the secondary objectives of the clinical trial including: to compare surgical field during FESS by estimating the amount of blood aspirated during the intervention, surgical field during FESS by estimating the intensity of bleeding during surgery by subjective scales (visual analog scale- VAS- and Boezaart scale) evaluated by the surgeon, and by an external evaluator blinded to the identity of the treatments administered, the duration of the FESS and the anesthesia, peroperative and postoperative complications (hemodynamic, severe bleeding, hematoma or orbital emphysema, CSF leak) and the time to discharge of the patient after FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine. METHODS: 1. Systematic review of published clinical trials comparing the use of α₂ agonists to improve the surgical field in FESS. 2. Randomized clinical trial to compare the efficacy of hypotensive anesthesia with clonidine or dexmedetomidine during FESS (open-label study for the anesthesiologist and blind for the external evaluator who evaluated video-recorded surgeries). RESULTS: 1.- Systematic review: Thirteen clinical trials have been analyzed, concluding that α₂ agonists improve the visibility of the surgical field, without reducing the duration of surgery and without evidence on reduction of complications. 2.- Clinical trial: In the analysis of the main variable of the study, the proportion of patients who had an average value of the Boezaart scale> 2 (heavy bleeding) by the external evaluator who assessed bleeding in the surgical field through video recordings was not different for clonidine -42.6% (n = 20/47)- and dexmedetomidine -42.6% (n = 20/47)-. No differences were observed in the secondary variables of bleeding, duration or complications. Differences were observed in the mean values ​​of the heart rate, reflecting possible differences in the pharmacological profile of the products of uncertain clinical relevance. CONCLUSIONS: The use of α₂ adrenergic agonists as anesthetic adjuvants in the FESS significantly reduces intraoperative bleeding, improving the visibility of the surgical field. We have not found significant differences between clonidine and dexmedetomidine used as anesthetic adjuvants in the reduction of surgical bleeding in FESS.

El aumento de las resistencias a los antimicrobianos actualmente disponibles unido a la falta de comercialización de nuevos fármacos supone que las instituciones sanitarias recurran a desarrollar programas para hacer frente a las infecciones causadas por dichos microorganismos. Estos programas, conocidos como Programas de Optimización de Antimicrobianos (PROA) son ampliamente implantados en hospitales de gran tamaño pero su implantación en hospitales de pequeño-mediano tamaño (< 500 camas) es poco frecuente y sus resultados desconocidos. El objetivo de la presente Tesis Doctoral es evaluar las intervenciones propuestas por un PROA en el que participa un farmacéutico clínico o bien de protocolos de actuación similares, en hospitales de pequeño-mediano tamaño, para optimizar el uso de los antimicrobianos y su impacto económico. Para ello se realizó una revisión sistemática de la bibliografía existente y un estudio experimental. La revisión sistemática incluyó artículos publicados en PubMed y Cochrane Library referentes a hospitales con menos de 500 camas que describieran los resultados microbiológicos, clínicos y/o económicos asociados a la implantación de un PROA con participación activa de un farmacéutico clínico. Para realizar el estudio experimental se partió de las intervenciones farmacéuticas propuestas durante un periodo de dos años (octubre 2012 – octubre 2014) en un hospital de pequeño tamaño sin PROA. Los pacientes externos y aquellos ingresados en UCI o urgencias fueron excluidos del estudio. Las intervenciones del estudio experimental se centraron en: asegurar la selección, indicación y dosis apropiada de antimicrobiano; evitar eventos adversos, alergias, intolerancias o interacciones farmacológicas; promocionar la terapia secuencial y el desecalaje terapéutico; y evitar la duración excesiva de tratamiento antimicrobiano. Durante el periodo experimental los carbapenems y linezolid se considerados antibióticos de “especial vigilancia” para garantizar un uso racional de éstos y utilizarlos como último recurso terapéutico, mientras que amoxicilina-clavulánico, piperacilina-tazobactam y vancomicina se consideraron fármacos de elección. El uso de los antimicrobianos y los costes asociados se comparó con los dos años previos al periodo de intervención del farmacéutico clínico. La revisión sistemática incluyó 28 estudios procedentes de 26 hospitales, la mayoría de Estados Unidos o Canadá. Igual que en el estudio experimental, la mayor parte de estos estudios comparó los resultados obtenidos tras la implantación del PROA con aquellos que se obtuvieron previamente a la implantación del programa. De forma general, estos estudios no determinaron grandes cambios en los parámetros microbiológicos o clínicos pero si hallaron importantes ahorros económicos asociados a un menor uso de antimicrobianos o a la utilización de otros más baratos tras la implantación del PROA. En cuanto al estudio experimental, se realizaron un total de 386 intervenciones farmacéuticas en 303 pacientes con una aceptación por parte del personal médico del 83,4%. Prácticamente el 60% de las intervenciones farmacéuticas estaban destinadas al ajuste de dosis de antimicrobiano siendo las más frecuentes aquellas centradas en los pacientes con insuficiencia renal. En relación al uso de antimicrobianos, respecto a los dos años previos a la intervención se detectó un descenso significativo en el uso de los antibióticos de “especial vigilancia” (de 39,9 a 28 DDD/1000 pacientes-día) y un aumento en el consumo de piperacilina-tazobactam (de 13,2 a 17,2 DDD/1000 pacientes-día) y de las cefalosporinas (de 123,5 a 149,1 DDD/1000 pacientes-día). El ahorro total obtenido durante los dos años de intervención fue de 32003 €. De la presente Tesis Doctoral se concluye que en hospitales de pequeño-mediano tamaño, tanto la implantación de PROA en el que participa un farmacéutico clínico como la realización de intervenciones farmacéuticas similares, contribuyen a optimizar el tratamiento antimicrobiano y a disminuir el coste asociado al uso de antimicrobianos. Si bien, con la evidencia actualmente disponible no se puede afirmar que dichas intervenciones tengan un claro beneficio en las variables clínicas o microbiológicas. Antimicrobial resistance to currently available antimicrobials and the lack of commercialization of new drugs have lead health institutions to implement specific programs to fight against these microorganisms. These programs, known as Antimicrobial Stewardship Programs (ASP), have been widely implemented in large hospitals but little is known regarding small-to-medium-sized hospitals (

Las incertidumbres reguladoras asociadas a las autorizaciones de comercialización de medicamentos huérfanos con frecuencia se relacionan con la realización de desarrollos clínicos poco convencionales, obstaculizados por dificultades en el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos. Existe una necesidad importante de reforzar el apoyo y las recomendaciones a los investigadores sobre los estudios a realizar en el desarrollo de medicamentos huérfanos para generar una evidencia adecuada para la demostración de los beneficios y los riesgos de estos medicamentos. Nuestra hipótesis de trabajo es que la aplicación de aproximaciones metodológicas alternativas al desarrollo de medicamentos en enfermedades raras permitiría aumentar su eficiencia sin comprometer la integridad y robustez de los resultados. Además, las recomendaciones sobre la aplicabilidad de estos nuevos métodos podrían realizarse por grupos de condiciones médicas que comparten características clínicas que determinan aspectos críticos del diseño de los estudios, mejorando así el apoyo metodológico existente a los investigadores. Los objetivos de este proyecto fueron analizar las guías reguladoras existentes aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos, seleccionar un número representativo de ejemplos de medicamentos huérfanos autorizados y evaluar la aplicabilidad y el valor añadido de los nuevos métodos desarrollados por el proyecto ASTERIX al diseño y análisis de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, testar el valor añadido de los nuevos métodos mediante simulaciones de planes de desarrollo clínico alternativos al realizado y, por último, elaborar recomendaciones para guiar el uso de estos métodos por grupos de condiciones médicas. Este proyecto forma parte de un proyecto colaborativo europeo (ASTERIX Project) financiado por la Comisión Europea, Proyecto con el objetivo de desarrollar nuevas metodologías para la realización de estudios en poblaciones pequeñas. Los resultados de nuestro trabajo mostraron que las recomendaciones reguladoras existentes para el desarrollo clínico de medicamentos huérfanos son escasas y poco específicas. Por otro lado, la aplicabilidad de los métodos de análisis y diseños desarrollados por el proyecto ASTERIX es limitada cuando se intenta optimizar el estudio pivotal realizado. Sin embargo, la aplicabilidad de los métodos como su valor añadido se amplían de forma sustancial cuando el objetivo es optimizar el programa de desarrollo clínico del medicamento y no solo el estudio pivotal. La aplicación de los nuevos métodos permitió resolver algunas de las incertidumbres relevantes identificadas durante la evaluación de los medicamentos huérfanos, aumentando así la posibilidad de generar una evidencia suficientemente robusta. Además, el impacto en aspectos éticos o prácticos (por ejemplo, tamaño muestral) fue variable pero, en general, éstos no se vieron afectados negativamente de forma relevante. En base a estos resultados se hizo una propuesta de recomendaciones sobre la aplicabilidad de los métodos por grupos de condiciones médicas, mejorando así las ya existentes. Nuestro grupo encontró que las guías reguladoras existentes y aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos ofrecen una información fragmentada y poco útil. Además, en base a nuestros resultados podemos concluir que los nuevos métodos aplicados al diseño y análisis de estudios en enfermedades huérfanas son herramientas útiles que proporcionan una evidencia con un buen balance entre robustez y eficiencia; aplicados correctamente y en etapas tempranas del desarrollo pueden reducir el nivel de incertidumbre y facilitar las decisiones reguladoras. Por tanto, se debe mejorar el conocimiento y el uso de estos nuevos métodos. Nuestro marco de trabajo, métodos y recomendaciones representa una aproximación práctica y estructurada a la planificación de los ensayos clínicos y análisis y podría ayudar a los promotores sobre los estudios más adecuados para generar una evidencia robusta en el escenario de poblaciones pequeñas. Regulatory uncertainties related to the authorizations of orphan medicinal products (OMP) are often due to unconventional clinical development, hindered by difficulties to recruit patients affected by low prevalence conditions into clinical trials. There is a huge need to strengthen support to developers on the appropriate studies to be conducted in the development of OMP in order to generate adequate evidence for the demonstration of the benefits and risks. We hypothesized that alternative methodological approaches to the study of orphan diseases can be applied to the clinical development of new treatments, which may increase efficiency while keeping integrity and robustness of results, and that guidance to the application of such approaches to clusters of diseases or medical conditions could be given, allowing more specific regulatory guidance to researchers than those currently available. The aims of our project included to analyse the extent of current regulatory guidance for clinical development of OMP, to select representative examples of authorized OMP and assess the applicability of a number of novel methodologies and their added value to the design and analysis of clinical trials of these medicinal products, to test the applicability and added value of new methods through simulations of alternative drug development plans, and to issue recommendations by groups of medical conditions. The project was developed as a part of a European Collaborative Project (ASTERIX Project) funded by the European Commission with the aim to develop new methodologies for the conduct of clinical trials in small populations. Our results show that current regulatory guidance specific to clinical development of OMP is scarce and lacks specificity. Further, an analysis of newly developed ASTERIX methods indicated that their applicability is limited when just trying to optimize the actually conducted pivotal studies. Simulations of alternative clinical developments applying novel methods revealed that the applicability and added value of novel methods and approaches is extended when the aim is set in optimising the drug development program, rather than just improving the pivotal trial as presented in isolation. Novel methods were able to address important regulatory uncertainties and increased the ability of generating robust evidence. The impact of alternative methods and approaches on relevant ethical or practical aspects varied depending on the methods applied, but when negatively impacted overall this was not done to a relevant extent. Based on these results, recommendations on applicability of methods by clusters of medical conditions were proposed. We found that existing European regulatory references for clinical development of OMP offer limited and fragmented guidance. We also showed that novel methodologies applied to the design and analyses of clinical studies in orphan conditions are useful tools at providing a good balance of robustness and efficiency in the generated evidence, what may reduce the level of uncertainties at the time of regulatory decision-making if applied properly and early in the development planning. Therefore, the awareness and the use of these novel methodologies should be improved. Our framework, methods and recommendations represent an approach to practical and structured thought on the planning of clinical trials and analyses and could support sponsors on the appropriate studies to generate robust evidence in the scenario of small populations.

El busulfán a dosis altas es un importante componente de los regímenes de acondicionamiento previo trasplante de progenitores hematopoyéticos. Múltiples estudios han indicado que el busulfán tanto oral como IV presenta una amplia variación en su comportamiento farmacocinético, tanto inter como intraindividual. La individualización posológica a través de programas de monitorización farmacocinética han demostrado reducción de la toxicidad y mejoras en los resultados. La mayoría de estos estudios se han realizado en población pediátrica y utilizando el busulfán en asociación con ciclofosfamida. Pero hay dos poblaciones de pacientes específicas hasta ahora no estudiadas en la literatura: 1) población adulta con mieloma múltiple que recibe busulfán asociado a melfalán en regímenes de intensificación y posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (población MM) y; 2) población adulta que recibe busulfán asociado a fludarabina en un contexto de régimen de acondicionamiento para un trasplante de intensidad reducida (población AloTIR). Los objetivos del presente trabajo son en estas dos poblaciones de pacientes específicas: 1) estudiar la caracterización farmacocinética individual de cada paciente, a través de un método de regresión no lineal; 2) analizar la toxicidad y la efectividad del tratamiento y su relación con la exposición a busulfán; y 3) caracterizar el comportamiento farmacocinético poblacional de busulfán, identificando y cuantificando la variabilidad observada, y validar el modelo farmacocinético. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos individuales de busulfán para cada paciente tras la primera dosis y las dosis posteriores se ajustaron según exposición diana. Se recogió la toxicidad relacionado con el procedimiento según criterios estándar, incluyendo enfermedad veno-oclusiva hepática (EVOH) y enfermedad del injerto contra el huésped. Se analizaron los datos de concentración-tiempo mediante el modelo de efectos mixtos no lineales implementado en el programa NONMEM v.7.3. y aplicando la estrategia de tres etapas. Se realizó una validación tanto interna como externa de los modelos desarrollados para la población de MM y para la población de AloTIR. A la dosis considerada estándar, el 55% de la población MM y el 50% de la población AloTIR tuvieron una exposición tras la primera dosis por encima de la definida como diana y por lo tanto requirieron reducción de la dosis. Ningún paciente desarrolló EVOH. Se observó una relación entre la gravedad de la mucositis y la exposición a busulfán estimada en la población MM. Los datos fueron adecuadamente descritos a través de un modelo monocompartimental caracterizado por aclaramiento plasmático (Cl/F), volumen aparente de distribución (V/F) y constante de absorción (Ka/F). En la población MM se observa la existencia de una influencia significativa de la edad en el aclaramiento plasmático de busulfán y del peso y del sexo en el volumen aparente de distribución. Los resultados en la población AloTIR muestran que el peso influía tanto en el aclaramiento plasmático como en el volumen aparente de distribución. Con los datos procedentes de nuevos pacientes en ambos modelos farmacocinéticos, se observó una precisión y exactitud de 14,9% y 17,6% respectivamente en la población MM y 5,6% y 11,8% en la población AloTIR. En conclusión, los resultados del presente trabajo muestran que hay una amplia variabilidad en el comportamiento PK de busulfán en estas dos poblaciones de pacientes onco-hematológicos (población MM y AloTIR) y que la edad, el peso y el sexo influyen en los prámetros PK. Una adecuada precisión y exactitud de los modelos corrobora su utilidad futura en la práctica clínica con la optimización de la dosis mediante monitorización farmacocinética., High-dose busulfan is an important component of many hematopoietic stem cell transplantation (SCT) preparative regimens. Studies of oral and IV busulfan indicate wide intrapatient and interpatient variations in pharmacokinetic (PK) behavior and the relationship between busulfan systemic exposure and clinical outcome. Dose adjustment of busulfan based on therapeutic drug monitoring has been shown to reduce toxicity and improves outcome. The majority of these studies are in pediatric population and using busulfan with cyclophosphamide regimen. There are no data regarding pharmacokinetics of busulfan used in two onco-hematology populations: 1) multiple myeloma (MM) patients in first response after front-line chemotherapy that receive the combination of busulfan and melphalan (BUMEL) previous autologous stem cell transplantation (MM population); and 2) reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic blood stem cell transplantation with fludarabine and busulphan population (RIC population). The goal of this study was in these two onco-hematology populations: 1) to assess the individual busulfan PK behavior (by nonlineal regression); 2) to analyze the toxicity and effectiveness and their relationship with busulfan systemic exposure and finally 3) to build a population pharmacokinetic model to characterize the population PK parameters, investigating and to quantifing the variability, and to validate the final model. Busulfan pharmacokinetic parameters were estimated for each patient after the first dose based on measured concentrations and subsequent doses were modified as necessary to achieve target exposure. Regimen-related toxicity was analyzed including the diagnosis of hepatic veno-occlussive disease (HVOD) and graft-versus-host disease in RIC population, based on standard criteria. All plasma serum drug concentrations –intensive or sparse samples- vs. time data were analyzed on the basis of the population approach using the non-linear mixed-effect program NONMEM v7.3 and applying the three step strategy. An internal and external validation of the population PK model was performed. Fifty-five patients (55%) of MM population and 50% patient of RIC population at initial dosage required dose adjustment. None of the patients developed HVOD. The severity of mucositis increased with increasing average steady-state busulfan plasma concentration in MM population. A one-compartment PK model characterized by clearance (CL/F), apparent volume of distribution (V/F) and absorption rate constant (Ka/F) with first order absorption and elimination, adequately described the data. In MM population, age significantly influenced busulfan clearance (CL/F) and volume of distribution (V/F) was affected by weight and gender, and in RIC population weight influenced busulfan CL/F and V/F. In a new data set with new patients, bias and precision of the individual predictions resulted in mean values of 14,9% and 17,6%, respectively in MM population and 5,6% and 11,8% in RIC population. In conclusion, the results of the present study show that there are wide variations in PK behavior in two onco-hematology populations (MM and RIC populations) and age, weight and gender influenced PK parameters. The results from predictive accuracy and precision show the usefulness of these models for implementation in a TDM program in the near future in our hospitals.

Los ansiolíticos han sido y continúan siendo uno de los grupos farmacológicos más prescritos en los países desarrollados y concretamente en España, no ha hecho más que aumentar su consumo desde los años 90 agudizándose con la crisis económica. En el presente trabajo, se exponen los resultados obtenidos en un ensayo clínico farmacocinético y farmacodinámico tras la administración de uno de los fármacos ansiolíticos más prescritos, el diazepam. Dieciséis voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos fueron incluídos y recibieron 4 condiciones de tratamiento: diazepam 30 mg (DZ) como dosis oral única en dos ocasiones (en dos sesiones experimentales); desmetildiazepam (DMDZ), su metabolito activo, como dosis oral única de 30 mg; y placebo. De forma previa y a diferentes tiempos postmedicación se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de DZ y DMDZ. Además, se realizaron las siguientes evaluaciones: registros electroencefalográficos (EEG), test de rendimiento psicomotor (test de cancelacion d2) y evaluaciones subjetivas de sedación [escalas analógicas visuales (VAS) de somnolencia y pasividad] así como evaluaciones de tolerabilidad (registros de constantes vitales y de acontecimientos adversos). Los resultados muestran que la cinética de DZ y DMDZ es lineal a la dosis empleada, y no depende de la edad, sexo, peso, altura o raza. La relación concentración-efecto de DMDZ se describió mediante un modelo de Emax reparametrizado. El modelo que describe el efecto observado tras la administración de DZ asume una interacción aditiva entre DZ y DMDZ siendo el modelo de DZ lineal y el de DMDZ de Emax reparametrizado. El modelo indica que DMDZ contribuye de manera activa en el efecto observado tras administrar 30 mg de DZ y que también lo haría en la posología de DZ utilizada habitualmente en la clínica. Los resultados de EEG muestran que tanto DZ como DMDZ disminuyen el poder relativo alfa e incrementan el poder relativo. Los resultados obtenidos en el test de cancelación “d2” evidenciaron un descenso en la velocidad de procesamiento y en la cantidad y precisión de trabajo que puede desarrollar un sujeto, asociado a un incremento de la somnolencia y de la pasividad, todo ello de forma reproducible entre las dos administraciones de DZ. Las dosis empleadas (30 mg) de diazepam y desmetildiazepam no utilizadas en la práctica clínica habitual han demostrado ser seguras, sin mostrar cambios relevantes en las constantes vitales evaluadas y sin la aparición de ningún acontecimiento adverso no esperado ni grave., The anxiolytics have been and are still one of the most pharmacological groups prescribed in developed countries and, particularly, in Spain, increasing its consumption from the 90s and, especially, with the economic crisis. In this work are exposed the results obtained in a pharmacokinetic and pharmacodynamic clinical study carried out with one of the most prescribed anxiolytic drugs, diazepam. Sixteen healthy young volunteers of both sexes were included and they received four treatments conditions: diazepam 30 mg (DZ) as single oral dose in two ocassions (two separated experimental sessions); desmetildiazepam (DMDZ), its active metabolite, as single oral dose of 30 mg; and placebo. Plasma concentrations of DZ and DMDZ were quantified before and several times after drug administration. Moreover, the following evaluations were performed: electroencephalographic recordings (EEG), psychomotor performance (“d2” cancellation test) and subjective sedation [visual analogue scales (VAS), evaluating drowsiness and passivity] evaluations as well as tolerability assessments (vital signs records and adverse events monitoring). Pharmacokinetic results for DZ and DMDZ showed a lineal dose-concentration relationship, without differences attributable to the age, sex, corporal weight, height or race. For DMDZ, the concentration-effect relationship was described by mean of a reparametrized Emax model. For DZ, the concentration-effect relationship was described by mean a model which assumes an additive interaction between DZ and DMDZ, being lineal for DZ and Emax re-parametrized for DMDZ. This model indicates that DMDZ contribute in active way in the effect of DZ after 30 mg single dose and that also would contribute in the effect of DZ used in clinical practice. EEG results showed that DZ and DMDZ induced a decrement of the relative alpha power and an increment of the relative beta power. The results obtained in the “d2” cancellation test evidenced a decrement in the speed of information processing as well as in the total and correct number of symbols cancelled and an increase of the subjective perception of drowsiness and passivity in all active treatment conditions. In addition, these results shows reproducibility in both treatment conditions with DZ. It is also important to note that the safety of high doses (30 mg) of DZ or DMDZ, not used in the habitual clinical practice, have proven to be safe, without relevant changes in the evaluated vital signs and without neither unexpeted nor serious adverse event.

Introducción: La infección por VIH se ha convertido en una enfermedad crónica debido principalmente a la introducción de la terapia antirretroviral. Atazanavir(ATV) se administra potenciado con ritonavir (RTV), siendo la dosis habitual 300mg de ATV y 100mg de RTV una vez al día, aunque también se puede administrar sin potenciar. Actualmente la simplificación de los tratamientos antirretrovirales es uno de los objetivos más importantes para facilitar el cumplimiento de la terapia y evitar el fallo terapéutico. Hipótesis general: Se pueden optimizar los regímenes de atazanavir recomendados actualmente. Objetivos: Evaluar diferentes regímenes de dosificación de atazanavir comparando sus concentraciones con las de los regímenes aprobados por las agencias regulatorias. Estudio "in vivo": Evaluar la farmacocinética, tolerabilidad y seguridad de 300mg de ATV potenciado con 100mg o 50mg de RTV, administrado una vez al día, en el estado de equilibrio estacionario. Estudio "In numero": Desarrollar un modelo farmacocinético poblacional simultáneo que incorpore el efecto de RTV en el aclaramiento de ATV y predecir las concentraciones de ATV en diferentes regímenes de dosificación en pacientes infectados por el VIH-1. Métodos: Estudio "in vivo": Estudio prospectivo, simple-ciego, de dosis múltiples, cruzado y aleatorizado. Trece hombres sanos VIH-1-negativos recibieron ATV (300mg) y RTV 100mg o 50mg durante 10 días (15 días de lavado). A día 10 se determinaron las concentraciones plasmáticas de ATV y RTV durante 24h. Se compararon los parámetros farmacocinéticos individuales log-transformados entre tratamientos y se calculó la diferencia entre los mismos en escala logarítmica y los intervalos de confianza del 95%. Se midieron y compararon los niveles de colesterol total y LDL, triglicéridos, glucosa y bilirrubina al inicio y al final de cada período(Wilcoxon-rank test). Se registraron los acontecimientos adversos. Estudio "in numero": Estudio transversal que incluyó 83 adultos VIH-1+ tratados con ATV 400mg o ATV 300mg/RTV 100mg una vez al día. Se determinaron las concentraciones en plasma de ambos fármacos. Se construyó un modelo farmacocinético y se simularon seis escenarios de dosificación utilizando la aproximación poblacional no lineal de efectos mixtos. Resultados: Estudio "in vivo": La Cmax y AUC0-24 de RTV fueron menores tras 50mg que 100mg (ratio de media geométrica [GMR 95% intervalo de confianza], 0.40 [0.31-0.51] y 0.35 [0.29-0.42], respectivamente). No se observaron diferencias en la exposición a ATV con RTV 50mg o 100mg (GMR, Cmax, 1.00[0.79-1.28]; AUC0-24, 0.98 [0.79-1.21]). La concentración valle de ATV fue >0.15mg/L en todos los voluntarios. El colesterol total y LDL aumentaron 0.40 mmol /L (p = 0.01) y 0.37 mmol/L (p = 0.003) respectivamente en el período RTV 100mg; no hubo cambios significativos en el período RTV 50mg. Al décimo día la bilirrubina aumentó levemente pero sin diferencias entre los tratamientos. Estudio "in numero": Un modelo monocompartimental simultáneo describió la farmacocinética de RTV y ATV, mostrando una inhibición exponencial directa de RTV en el aclaramiento de ATV, lo que explicó el 17.5% de la variabilidad. Una concentración media de RTV=0.63 mg/L predice un 18% de disminución en el aclaramiento de ATV. El porcentaje de pacientes simulados con concentraciones de ATV al final de intervalo posológico fuera del rango 0.15-0.85mg/L favorece los regímenes de una vez al día (ATV 400mg, ATV 300mg/RTV 100mg, ATV 300mg/RTV 50mg, ATV 200/RTV 100mg) con respecto a los regímenes de dos veces al día no potenciados (ATV 300mg, ATV 200mg). Conclusiones: Ambos estudios sugieren que una reducción en la dosis de potenciación de ritonavir de 100 a 50mg beneficiaría a los pacientes disminuyendo la incidencia de eventos adversos sin disminuir la exposición a ATV. Además, el estudio "in numero" favorece la bajada de la dosis de ATV a 200mg potenciada con 100mg de RTV., Introduction: HIV infection has become a chronic and manageable condition mainly due to the successful introduction of triple antiretroviral therapy. Atazanavir(ATV) is a protease inhibitor, with a good lipid profile and high genetic barrier, but undergoes first pass metabolism, which causes low bioavailability. Because of that, atazanavir is usually boosted with ritonavir (RTV), a CYP3A4 inhibitor, being the standard dose: ATV 300mg/RTV 100mg once a day, although ATV can also be administered unboosted. Simplification of antiretroviral treatment is currently one of the most important objectives to facilitate therapy compliance and avoid treatment failure. General hypothesis: ATV actual dose regimens can be optimized. Objectives: To evaluate different dose regimens of atazanavir and compare their concentrations with those from the approved by the regulatory agencies. "in vivo" study: To evaluate the pharmacokinetics, tolerability, and safety of ATV 300mg boosted with RTV 100mg or 50mg, both once-daily, at steady-state. "in numero" study: To develop a simultaneous population pharmacokinetic model for ATV incorporating the effect of RTV on clearance to predict ATV concentrations under different dosing regimens in HIV-1-infected patients. Methods: "in vivo" study: This was a single-blind, multiple-dose, crossover, sequence-randomized trial. Thirteen healthy HIV-1-negative men received witnessed once-daily doses of ATV (300mg) and RTV 100mg or 50mg for 10 days (15-day washout). ATV and RTV plasma concentrations were determined for 24h on day 10. Log-transformed individual pharmacokinetic parameters were compared between treatments (analysis of variance); the difference between treatments on the log-scale and 95% confidence intervals were calculated. Fasting cholesterol, triglycerides, glucose and bilirubin plasma levels were measured at the beginning and end of each period and compared (Wilcoxon signed-rank test). Adverse events were recorded. "in numero" study: A cross-sectional study was carried out in 83 HIV-1-infected adults taking ATV 400mg or ATV 300mg/RTV 100mg both once daily. Demographic and clinical characteristics were registered and blood samples collected to measure drug concentrations. A population pharmacokinetic model was constructed using nonlinear mixed-effects modeling and used to simulate six dosing scenarios. Results: "in vivo" study: RTV Cmax and AUC0-24 were lower after the 50-mg booster dose than after 100mg (geometric mean ratio [GMR 95% confidence interval], 0.40 [0.31–0.51] and 0.35 [0.29–0.42], respectively). No differences were observed in ATV exposure with RTV 50 or 100mg (GMR, Cmax, 1.00 [0.79–1.28]; AUC0-24, 0.98 [0.79–1.21]). ATV trough concentration was >0.15 mg/L in all volunteers. Total and LDL cholesterol increased 0.40 mmol/L (p=0.01) and 0.37 mmol/L (p=0.003) in the 100mg period; there were no significant changes on 50mg. Mild increases in bilirubin were detected on day 10 after both treatments without differences between treatments. "in numero" study: A one-compartmental model described the pharmacokinetics of RTV and ATV simultaneously, showing exponential, direct inhibition of ATV clearance according to the RTV plasma concentration, which explained 17.5% of the variability. A mean RTV plasma concentration of 0.63 mg/L predicted an 18% decrease in ATV clearance. The percentages of patients with an end-of-dose-interval concentration of ATV below or above the minimum and maximum target concentrations of 0.15 mg/L and 0.85mg/L favored the selection of the simulated once-daily regimens (ATV 400mg, ATV 300mg/RTV 100mg, ATV 300mg/RTV 50mg, ATV 200mg/RTV 100mg) over the unboosted twice-daily regimens (ATV 300mg, ATV 200mg). Conclusions: The "in vivo" and "in numero" studies suggest that a reduction in RTV boosting dose from 100mg to 50mg would benefit the patients as the adverse events would decrease without decreasing atazanavir exposure. However, the "in numero" study favours the reduction in atazanavir to 200mg once daily boosted with 100mg of RTV.

La prótesis total de rodilla (PTR) es una intervención muy frecuente, cuyo objetivo es eliminar el dolor y la incapacidad funcional en pacientes con osteoartritis de rodilla. Es una de las intervenciones ortopédicas más exitosas aunque la mayoría de pacientes manifiestan dolor agudo postoperatorio (DAP) moderado o intenso. El DAP induce sufrimiento, retrasa la rehabilitación y está asociado a la aparición de dolor crónico. A pesar de los conocimientos médicos actuales, los nuevos analgésicos y técnicas analgésicas, el DAP en las PTR no ha podido ser controlado de forma satisfactoria. Mediante un estudio observacional transversal multicéntrico, realizado con 969 pacientes de 11 hospitales europeos, analizamos los resultados de dolor, satisfacción y otros efectos indeseados (EI) tras una intervención de PTR. El principal objetivo fue identificar los factores de riesgo para presentar un dolor moderado-intenso después de la cirugía y proponer nuevos protocolos para mejorar los resultados. Este estudio forma parte del Proyecto Pain-Out de la Unión Europea (Beca FP7/2007-2013 no.223590). La información se obtuvo mediante dos cuestionarios. El primero autocompletado por el propio paciente 24 horas después de la cirugía, valoraba el dolor, satisfacción y EI postoperatorios en escalas numéricas (0-10 NRS). El otro cuestionario, completado por el investigador, registraba la información demográfica y del proceso quirúrgico. Los pacientes indicaron una intensidad media de DAP de 6,0±2,9 puntos y una satisfacción de 8,1±2,3 puntos, sin correlación entre ambos. El análisis estadístico mostró que los factores demográficos (sexo, edad, IMC y comorbilidades) no influyeron de forma clínicamente relevante sobre los resultados postoperatorios. El dolor crónico y el uso de opioides crónicos antes de la cirugía influyeron negativamente sobre el DAP. La premedicación anestésica mejoró los resultados de dolor y EI en el postoperatorio. En la cirugía realizada bajo anestesia general aumentó el tiempo con dolor y la indefensión, comparado con la anestesia intratecal. La gran mayoría de pacientes (94%) recibieron analgesia postoperatoria multimodal (combinación de analgésicos y analgesia regional). La administración de analgésicos no-opioides disminuyó el dolor y los EI. La administración de opioides en el postoperatorio estuvo asociada a un mayor dolor y una mayor frecuencia de EI. Las técnicas analgésicas regionales utilizadas fueron los bloqueos nerviosos periféricos (BNP, en 62,4% de casos) y la infiltración de la herida con anestésicos locales (en el 16,0% de casos), aunque ninguno mostró beneficios clínicamente relevantes. Los BNP disminuyeron la intensidad del dolor y los EI únicamente en pacientes intervenidos bajo anestesia general. La infiltración de la herida no mejoró el peor dolor y aumento la frecuencia de algunos EI. Mediante un modelo de regresión multivariado observamos que los principales factores de riesgo asociados a un dolor postoperatorio moderado-intenso (≥4 puntos NRS) fueron el dolor crónico prequirúrgico, el tratamiento con opioides crónicos, la anestesia general y en particular la administración postoperatoria de analgésicos opioides. En conclusión, para mejorar los resultados postoperatorios en las PTR sería necesario tratar el dolor crónico prequirúrgico evitando la administración de opioides crónicos. Para ello, sugerimos la administración combinada de analgésicos no-opioides. Dado que la anestesia general es un factor de riesgo para sufrir dolor postoperatorio moderado-intenso, proponemos que los pacientes sean intervenidos bajo anestesia regional intratecal. Por último, la metodología utilizada no nos permitió discriminar si los pacientes que presentaron más dolor recibieron analgésicos opioides, o si los analgésicos opioides provocaron un efecto pronociceptivo (hiperalgesia opioide). Aun así, observamos que los opioides postoperatorios fueron el principal factor de riesgo para sufrir dolor moderado-intenso, por tanto, sería recomendable utilizar analgesia multimodal, combinando analgésicos no-opioides y evitar el uso de opioides siempre que sea posible, o bien utilizarlos a dosis bajas o como medicación de rescate., The total knee replacement (TKR) is a very common surgical procedure aimed to removepain and functional disability in patients with knee osteoarthritis. It is one of the most successful orthopaedic procedures although most patients report moderate to severe acute postoperative pain. Acute pain induces suffering, delayed rehabilitation and is associated with development of chronic pain. Despite current medical knowledge, new analgesics and analgesic techniques, acute pain after a TKR is not satisfactory controlled. Using a multicentre cross-sectional study, conducted with 969 patients at 11 European hospitals, we analyse the results of pain, satisfaction and other adverse effects (AE) after a TKR. The main objective was to identify the risk factors for moderate to severe pain after surgery and suggest new protocols to improve outcomes. This study is part of the Pain-Out project of the European Union (Grant FP7/2007-2013 number 223.590). The information was gathered through two questionnaires. The first questionnaire was fulfilled by the patient 24 hours after the surgery, indicating pain, satisfaction and postoperative AE using numerical rating scales (NRS 0-10). The other questionnaire, completed by the investigator, recorded demographic and surgical procedure information. Our patients reported an average pain intensity of 6.0±2.9 points and satisfaction of 8.1±2.3 points, without correlation between both. Statistical analysis showed that demographic factors (sex, age, BMI and comorbidities) had no clinical relevance on postoperative outcomes. Chronic pain and chronic use of opioids before surgery influenced negatively on postoperative pain. The premedication improved pain outcomes and AE after surgery. Surgery under general anaesthesia increased the time with pain and feeling helpless, compared with intrathecal anaesthesia. The vast majority of patients (94%) received postoperative multimodal analgesia (combination of analgesics and regional analgesia). Administration of non-opioid analgesics reduced pain and AE. Administration of opioids in the postoperative period was associated with greater pain and more frequent AE. Peripheral nerve blocks were used as regional analgesic techniques (PNB, in 62.4% of cases) and wound infiltration with local anaesthetics (in 16.0% of cases), although none showed clinically relevant benefits. BNP decreased pain intensity and AE only in patients undergoing general anaesthesia. Wound infiltration did not improve the worst pain and increased the frequency of some AE. Using a multivariate regression model we observed that the main risk factors associated with moderate-severe postoperative pain (≥4 NRS points) were the preoperative chronic pain, chronic treatment with opioids, general anaesthesia and in particular postoperative administration of opioid analgesics. In conclusion, to improve postoperative outcomes after a TKR would be necessary to treat chronic pain avoiding chronic opioid administration. To do this, we suggest the combined administration of non-opioid analgesics. Since general anaesthesia is a risk factor for suffering moderate to severe postoperative pain, we recommend using regional intrathecal anaesthesia. Finally, the methodology used in this study did not allow us to discriminate whether patients experiencing more pain received opioids, or opioid analgesics caused a pronociceptive effect (opioid hyperalgesia). Still, we note that postoperative opioids were the main risk factor for suffering moderate to severe pain, therefore, it is advisable to use multimodal analgesia, combining non-opioid analgesics and avoid using opioids whenever possible, or use them at low doses or as rescue medication.

Pese a que la vancomicina está disponible hace más de 50 ãnos en el mercado, todavía quedan aspectos por aclarar sobre el tratamiento de la sepsis neonatal con este antibiótico. Además de factores relacionados a la complexidad del desarrollo neonatal y al tratamiento farmacológico que se saben contribuir para la variabilidad PK/PD intra e interindividual de la vancomicina en este grupo poblacional, el hecho de que la sepsis neonatal se caracterice por una elevada morbi-mortalidad requiriendo el alcance rápido de niveles terapéuticos junto con preocupaciones recientes sobre concentraciones mínimas óptimas nos llevó a revisar los regímenes de vancomicina en práctica en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de dos hospitales de referencia terciarios – el Hospital de La Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en España, y el Hospital de S. Francisco Xavier de Lisboa en Portugal. Así, conducimos un análisis poblacional retrospectivo conjunto de los datos recogidos de neonatos admitidos en la UCI de los dos hospitales para determinar la farmacocinética de la vancomicina, teniendo en cuenta el nuevo intervalo terapéutico establecido para concentraciones mínimas afin de optimizar el tratamiento con este antibiótico. Nuestro objetivo principal fue desarrollar recomendaciones posológicas iniciales que permitan concentraciones mínimas por encima de 10 mg/L desde la primera administración de vancomicina resultando en el alcance de concentraciones terapéuticas lo antes posible contrariamente a regímenes previos diseñados para alcanzar niveles terapéuticos en estado de equilíbrio. Ciento cincuenta neonatos en tratamiento con vancomicina, con por lo menos 4 niveles plasmáticos de rutina, fueron evaluados retrospectivamente. Además se incluyeron 75 neonatos con el menos 2 concentraciones plasmáticas de vancomicina en el grupo de validación. Los pacientes debían tener edades gestacionales entre 24 y 42 semanas y tratamiento con vancomicina para sepsis sospechada o confirmada. El análisis de curso temporal de las concentraciones plasmáticas de vancomicina se realizó usando NONMEM (non-linear mixed effect model, siglas en inglés); el modelo usado para describir los datos fue un modelo monocompartimental con eliminación de primer orden. Los estimados de la variabilidad interindividual para el modelo inicial fueron de 47% y 70% para el volumen de distribución y aclaramiento, respectivamente. El peso corporal del paciente en el momento del tratamiento explicó 20% de la variabilidad asociada con su volumen de distribución, mientras que el aclaramiento de creatinina y el tratamiento concomitante con indometacina fueron los factores que explicaron el 44% de la variabilidad asociada al aclaramiento de la vancomicina. En el presente modelo, quedan por explicar el 38% y el 39% de la variabilidad asociada con la distribución y eliminación, respectivamente. Se efectuaron simulaciones para evaluar las recomendaciones posológicas iniciales para niveles diana mínimos de 4 mg/L y 10 mg/L, revelando que el régimen posológico practicado en la UCIN del Hospital de Sant Pau durante el período de recogida de los datos tras dosis de 15 mg/kg cada 24 horas era suficiente para asegurar niveles superiores a 4 mg/L tras la primera administración de vancomicina. No obstante, estas dosificaciones no permitirían alcanzar niveles superiores a los recomendados actualmente, 10 mg/L a las 24 h tras la administración del fármaco. Para asegurar estos niveles, el modelo indica la necesidad de acortar el intervalo de administración entre la primera y segunda dosis. Se propone una reducción del intérvalo a (i) 6 horas para neonatos que pesen menos de 1 kg, (ii) entre 6-12 h para pesos actuales entre 1 y 2 kg, y (iii) 8-12 h si su peso está por encima de 2 kg, dependiendo los dos últimos casos del aclaramiento de creatinina. Asimismo se recomienda la monitorización subsequente de los niveles plasmáticos como consecuencia de la variabilidad intra e interindividual residual en el modelo farmacocinético, así como a los importantes cambios clínicos que experimentan los neonatos o lactantes durante los primeros meses de vida. En resumen, el nuevo regimen intermitente inicial propuesto en este trabajo busca asegurar la administración de dosis que mantengan las concentraciones plasmáticas de vancomicina en neonatos con sepsis tardía ingresados en unidades de cuidados intensivos desde el início del tratamiento, durante todo el intérvalo de dosificación. Se recomienda, sin embargo, que el tratamiento de mantenimiento posterior sea ajustado individualmente para asegurar máxima cobertura y mínimo riesgo de toxicidad., Despite being an antibiotic that has been around for more than 50 years now, much is still unknown about the treatment of neonatal sepsis with vancomycin. Besides complex developmental and drug-related factors known to contribute to the intra and inter-individual PK-PD variability of vancomycin in neonates, the fact that neonatal sepsis is marked by high morbi-mortality requiring prompt achievement of therapeutic levels alongside recent concerns regarding optimal trough concentrations have led us to review institutional vancomycin regimens practised at the neonatal intensive care units (NICU) of two tertiary referral hospitals -Hospital da La Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, Spain, and Hospital de S. Francisco Xavier in Lisbon, Portugal. We conducted a joint retrospective population analysis of data collected from neonates admitted to the NICU at both hospitals to determine the pharmacokinetics of vancomycin, bearing in mind the new target concentrations recommended to optimise treatment with this antibiotic. Our main objective was to develop initial recommendations that would allow targeted through concentrations above 10 mg/L following the very first administration of vancomycin resulting in earlier achievement of therapeutic levels as opposed to previous regimens designed to achieve therapeutic levels at steady state. One hundred fifty neonates who received vancomycin with at least four routine plasmatic levels were evaluated retrospectively. In addition, 75 neonates with a minimum of 2 levels each were included in the validation set. Eligible patients had gestational ages between 24 and 42 weeks and had received vancomycin for suspected or confirmed sepsis. The analysis of the time course of plasma concentrations of vancomycin was performed using NONMEM (non-linear mixed effect model); a one-compartment model with first-order elimination was used to describe the data. The estimates for interindividual variability for the initial model were 47% and 70% for volume of distribution and clearance, respectively. The patient’s body weight at the time of the treatment explained 20% of the variability associated with its volume of distribution, while creatinine clearance and concomitant treatment with indomethacin were the factors explaining 44% of vancomycin clearance variability. In the present model there is no known explanation for 38% and 39% of the variability associated with the distribution and elimination of vancomycin, respectively. Simulations were performed to evaluate initial dosing recommendations for target trough concentrations of 4 mg/L and 10 mg/L, revealing that the dosage regimen practised at the NICU from St Pau Hospital at the time when the data was collected equivalent to a dosis of 15 mg/kg every 24 hours was adequate to ensure levels above 4 mg/L following the first administration of vancomycin. Nevertheless, these dosages would not permit target concentrations above 10 mg/L in the 24 hours following the administration of the drug as currently advised. To ensure these levels are reached, the model shows the need for shortening the administration interval between the first and second doses. To that end it is suggested to reduce the interval to (i) 6 h for neonates weighing less than 1 kg, (ii) between 6-12 h for weights between 1 and 2 kg, and (iii) 8-12 h if the child’s weight is above 2 kg, depending for the latter two instances of the creatinine clearance. Subsequent monitoring of plasma concentrations is recommended due to intra and interpatient residual variability in the pharmacokinetic model, along with the quite important clinical changes experienced by neonates or infants during the first months of their lives. In summary, the new initial intermittent dosing regimen proposed within this reasearch work seeks to ensure the administration of dosages of vancomycin to neonates with late-onset sepsis admitted into critical care units from the beginning of the treatment that will reach levels above the targeted levele during the entire interval of administration. It is recommended nonetheless that subsequent maintenance treatments are individually tailored to ensure maximum coverage and minimum risk of toxicity.

Objetivos: 1.- Determinar la variabilidad interindividual de la concentración valle en plasma de los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) y de los inhibidores de la proteasa (IP) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como la proporción de pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral con concentraciones valle de los fármacos por debajo de la concentración mínima eficaz en la practica clínica habitual. 2.- Evaluar la influencia de la co-infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y el grado de fibrosis hepática asociado a la misma en la exposición a lopinavir y ritonavir en un grupo de pacientes infectados por el VIH sin evidencia de insuficiencia hepática. 3.- Desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional simultáneo para lopinavir y ritonavir incluyendo las características individuales que explican parte de la variabilidad cinética de los fármacos observada en la práctica clínica así como la interacción entre lopinavir y ritonavir.Métodos: Para alcanzar el primer objetivo de realizó un estudio transversal en el que se determinó la concentración valle de los ITINAN e IP en todos los pacientes que acudieron a a unidad de VIH del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol durante un periodo de dos semanas. Para alcanzar el segundo y tercer objetivos se realizó un estudio en el que se determinó la concentración de lopinavir y ritonavir en plasma en un grupo de pacientes en tratamiento estable con lopinavir/ritonavir, inmediatamente antes y durante las 12 siguientes a la administración de una dosis de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg. Para lograr el segundo objetivo se realizó un análisis farmacocinético no compartimental mediante el programa informático WinNonlin (Versión 2.0; Pharsight, Mountain View, CA). El modelo farmacocinético poblacional simultáneo para ritonavir y lopinavir se desarrolló mediante el programa informático NONMEM.Resultados: La variabilidad interindividual de la concentración valle de los ITINAN e IP se estimó en aproximadamente el 50% (coeficiente de variación), y un 12% de los pacientes infectados por el VIH presentaban concentraciones valle de ITINAN o IP en plasma inferiores a la concentración mínima eficaz. Utilizando un análisis de datos no compartimental, los pacientes co-infectados por el VHC que tenían fibrosis hepática avanzada (F3-F4) mostraron un aumento significativo del volumen de distribución aparente de lopinavir así como una reducción del 50% en el aclaramiento y una mayor exposición a ritonavir que los pacientes no co-infectados o que los co-infectados sin fibrosis hepática avanzada. El mejor modelo farmacocinético poblacional que mejor describió la evolución temporal de las concentraciones de lopinavir y ritonavir fue un modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. El análisis poblacional confirmó a reducción del aclaramiento de ritonavir en los pacientes co-infectados por el VHC en presencia de grados avanzados de fibrosis hepática. Además, el aclaramiento y el volumen de distribución aparentes de lopinavir se relacionaron de forma inversa con la concentración plasmática de alfa-1 glicoproteína ácida. Aunque la inhibición del aclaramiento de lopinavir por parte de ritonavir se describió en función del área bajo a curva de concentración-tiempo y de la concentración de ritonavir en cada punto de tiempo, la segunda estrategia proporcionó una mejor descripción de los datos observados. Utilizando un modelo de efecto máximo, se estimó que ritonavir podía ser capaz de inhibir por completo el aclaramiento de lopinavir (Imax 1), y la concentración de ritonavir necesaria para inhibir el aclaramiento de lopinavir fue de 0.36 mg/L. El modelo final fue posteriormente validado mediante simulaciones y en un grupo de pacientes no empleado para el desarrollo del modelo, sin objetivarse desviaciones sistemáticas y con una precisión adecuada., Objectives: 1.- To assess interindividual variability in trough concentrations in plasma of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) among HIV-infected adults as well as the proportion of patients with drug concentrations below the proposed minimum effective concentration in an outpatient routine clinical practice setting. 2.- To assess the influence of hepatitis C virus (HCV) co-infection and the extent of liver fibrosis on lopinavir and ritonavir pharmacokinetics in HIV-infected subjects without evident liver function impairment. 3.- To develop and validate a simultaneous population pharmacokinetic model for lopinavir and ritonavir in a population of HIV-infected adults. The model sought was to incorporate patient characteristics influencing variability in drug concentration and the interaction between the lopinavir and ritonavirMethods: To achieve the first objective, a cross-sectional study was performed. Trough concentration of NNRTI and PI in plasma was determined in patients who consecutively attended the HIV Unit of the Hospital Universitari Germans Trias i Pujol during a two weeks period for routine outpatient blood tests and who were receiving antiretroviral therapy which included NNRTI or PI. To achieve the second and third objectives, lopinavir and ritonavir concentrations in plasma were determined in a group of patients on stable therapy with lopinavir/ritonavir immediately before and during 12 hours following the administration of a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dose. To reach the second objective, a pharmacokinetic analysis was performed using a non-compartmental approach by means of Winnonlin (Version 2.0; Pharsight, Mountain View, CA). Population analysis was performed using non-linear effects modeling (NONMEM, version V)Results: Interindividual variability in NNRTI and PI plasma concentrations was approximately 50% (coefficient of variation), and12% of the patients showed drug concentrations below the minimum effective concentration. Using a non-compartmental pharmacokinetic analysis, HCV co-infected patients who had advanced liver fibrosis (F3-F4) showed a significant increase in lopinavir apparent volume of distribution as well as a reduction of 50% in ritonavir clearance and an increase in ritonavir exposure compared with not co-infected patients or with co-infected patients without advanced liver fibrosis. The best population pharmacokinetic model which described the time course of lopinavir and ritonavir concentrations was a monocompartmental model with first order absorption and elimination. The population analysis confirmed the reduction in ritonavir clearance in HCV co-infected patients with advanced liver fibrosis. In addition, lopinavir clearance and volume of distribution were inversely correlated to concentration of α1-acid glycoprotein in plasma. Although, the inhibition of lopinavir clearance by ritonavir was assumed to be dependent on ritonavir area under the time-concentration curve or on ritonavir concentration at each time point, the second strategy resulted in a better description of the observed data. Using a maximum effect equation, it was estimated that lopinavir metabolism could be completely inhibited at high ritonavir concentrations (Imax 1), and the estimated ritonavir concentration necessary for producing half-inhibition of lopinavir CL/F was 0.36 mg/L. The population pharmacokinetic model was validated by means of simulations in a set of patients not included during the model-building step, showing absence of evident bias and good precision.