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Citation suggérée : Anses. (2022). Evaluation des risques liés à la consommation de nitrates et nitrites. (Saisine 2020-SA-0106). Maisons-Alfort : Anses, 275 p.; Le contexte de cette expertise est présenté ci-après selon les termes de la saisine émanant de la DGAL, la DGS et la DGCCRF .« La présence de nitrites dans l’organisme peut conduire à l’oxydation de l'hémoglobine réduisant la capacité des globules rouges à transporter l'oxygène. Elle peut également contribuer à la formation d’autres composés, tels que les nitrosamines, dont certains sont cancérogènes.Il existe différentes sources d’exposition des consommateurs aux nitrites et notamment :i) La conversion de nitrates présents dans certaines denrées alimentaires, en nitrites.Les nitrates se retrouvent dans l'eau notamment en raison de leur utilisation en production primaire. Ils sont naturellement présents dans certaines denrées alimentaires, en particulier dans les légumes-feuilles comme les épinards ou la laitue. Chez l’Homme, une partie des nitrates consommés peut être convertie en nitrites par les bactéries présentes dans la cavitébuccale.ii) La présence non intentionnelle de nitrites dans les denrées alimentaires.Les nitrites peuvent notamment être présents dans les légumes mais à des teneurs généralement très inférieures aux nitrates.iii) L’utilisation de nitrites et de nitrates en tant qu’additifs dans les denrées alimentaires.Les nitrites de potassium et de sodium (E249, E250) et les nitrates de sodium et de potassium (E251, E252) sont couramment utilisés pour préserver la viande et d'autres produits périssables. Ils contribuent également à limiter la prolifération de microorganismes nuisibles, en particulier Clostridium botulinum, responsable du botulisme. Il s’agit d’additifs alimentairesautorisés dans l’Union européenne. A ce titre, ils ont fait l’objet de travaux scientifiques d’évaluation pour caractériser les risques liés à leur utilisation.Actuellement la réglementation européenne prévoit une teneur maximale d’incorporation de 150 mg/kg pour les produits de viande transformés, hors produits traditionnels. Pour les produits traditionnels dont la production est moindre en volume que les produits fabriqués par les industriels et qui contribuent donc moins à l’exposition des consommateurs, laréglementation prévoit une teneur de nitrites et nitrates résiduels pouvant aller jusqu’à 250 mg/kg. La teneur résiduelle varie selon différents facteurs liés au procédé de transformation (température de transformation, pH, présence d’acide ascorbique, etc.) et ne dépend pas uniquement de la teneur initialement incorporée. Les autorités danoises ont, pourleur part, souhaité maintenir un niveau d’emploi plus faible, à 60 mg/kg, qu’ils avaient fixé avant l’harmonisation européenne.L’association du fer-héminique avec les nitrites ajoutés a notamment été envisagée comme une explication du risque accru observé de développement de cancers du côlon ou du rectum lié à la consommation de certains produits carnés (données CIRC-INCa 2018)[2]. Le ferhéminique contenu dans la viande favoriserait la conversion des nitrites en nitrosamines, substances classées cancérogène probable (groupe 2A).Pour répondre à la demande des consommateurs, l’industrie a développé des solutions qu’elle présente comme alternatives à l’utilisation de sels nitrés (raccourcissement des DLC, bouillons de légumes, extraits de végétaux, etc.). En outre, des opérateurs s’engagent de manière plus globale à diminuer l’utilisation des additifs conformément aux objectifs définis par leprogramme national de l’alimentation et de la nutrition (PNAN).Dans le cadre de la réévaluation des additifs, l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) a rendu des avis en juin 2017[3] et conclu, sur la base des éléments de preuve disponibles, que les niveaux de sécurité existants pour les nitrites et les nitrates ajoutés en tant qu’additifs à la viande et à d'autres aliments constituaient une protection adéquate pour les consommateurs.Plus précisément :■ S’agissant des nitrates en tant qu’additif, et en ayant recours à des données dites réalistes (c’est-à-dire, les niveaux de concentration effectivement observés dans les aliments), les experts ont estimé que l'exposition des consommateurs aux nitrates utilisés comme additifs alimentaires était inférieure à 5% de l'exposition globale aux nitrates dans les aliments et ne dépassait pas la DJA ;■ S’agissant des nitrites en tant qu’additif, les experts ont estimé que l'exposition se situait dans des limites sûres pour tous les groupes de population, à l'exception d'un léger dépassement chez les enfants dont le régime alimentaire est riche en aliments contenant ces additifs.De plus, le panel de l’EFSA soulignait, lorsque l’ensemble des sources d’expositions alimentaires (présence naturelle dans les aliments, contamination environnementale, utilisation en tant qu’additifs) étaient prises en compte :1. pour les nitrates, des dépassements de la DJA pour l’ensemble des groupes d’âges (hypothèse d’exposition moyenne à haute) ;2. pour les nitrites, des dépassements de la DJA pour l’ensemble des groupes d’âges sous l’hypothèse d’exposition haute, et pour des groupes d’âges spécifiques (nourrissons, jeunes enfants et enfants) sous l’hypothèse d’une exposition moyenne.L’EFSA a également émis des recommandations pour pallier certaines incertitudes. »En ce qui concerne les nitrates, des travaux ont été engagés à l’Anses afin de caractériser les expositions par voie alimentaire (notamment légumes et eau destinée à la consommation humaine) propres à la France dans le cadre de la saisine 2015-SA-0029. Ces travaux résultent d’une saisie de l’Anses par l’association Eaux et rivières de Bretagne (le 15/01/2015), par laCoordination rurale (le 19/01/2015) puis par la FNSEA (le 26/01/2015) sur les impacts sanitaires des nitrates présents dans l’alimentation et dans l’environnement. En effet, les habitudes alimentaires, de même que la présence de nitrates dans les aliments (légumes notamment) et l’eau, peuvent différer sensiblement des données européennes utilisées par l’EFSA. Cela est particulièrement vrai pour l’eau de consommation humaine distribuée dont les paramètres caractérisant sa qualité physico-chimique varient en fonction des ressources exploitées et des traitements mis en œuvre. Ces travaux avaient pour but d’apprécier, au plan national, la situation d’exposition de la population aux nitrates au regard des repères toxicologiques. Les résultats permettraient d’identifier les situations méritant attention, de façon à recommander des mesures, en particulier grâce à l’identification des aliments (y compris l’eau de boisson) les plus contributeurs à l’exposition aux nitrates en France. Ces travaux sont complétés par la présente expertise.

Citation suggérée :Anses. (2022). Construction de VGAI mélange : Etude de cas pour un mélange de substancesirritantes. (autosaisine n°2016-SA-0101). Maisons-Alfort : Anses, 183 p.; La question de l’exposition de l’humain à des mélanges et du risque associé potentiel pour la santé se pose depuis de nombreuses années. Des documents et recommandations institutionnels sont notamment publiés depuis les années 2000 pour la prise en compte des mélanges, principalement dans le cadre d’évaluation des risques sur la santé (US EPA, 2000 ; 2002 ; 2006 ; ILSI, 1999; ATSDR, 2001 ; 2004; Health Council of the Netherlands, 2002; IGHRC, 2008; EFSA, 2008 ; 2009 ; 2013; WHO-IPCS, 2009; Kortenkamp et al., 2009; SCHER, 2011).Dans le domaine des substances chimiques, le nombre de composés enregistrés par le ChemicalAbstract Service (CAS) était de 34 millions en 2008 (Stewart and Carter, 2009). En 2018, plus de17 000 substances individuelles avaient été enregistrées dans le cadre de la réglementationeuropéenne REACh (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals) (règlementn°1907/2006). Le nombre exact de substances chimiques sur le marché de l’Union européenne n’est pas connu précisément mais l’agence européenne des substances chimiques (ECHA) l’estimait en 2017 à près de 140 000 substances (https://echa.europa.eu/fr/registration-statistics-infograph#).Les contaminations environnementales (air, eau, sols etc.) par les substances chimiques peuventrésulter notamment : (i) des procédés de fabrication conduisant à des émissions potentielles dans l’air, l’eau et/ou les sols ; (ii) de l’utilisation de produits de consommation contenant des substances chimiques dans la vie quotidienne ; (iii) des émissions issues non intentionnellement de la combustion ; (iv) de la persistance dans l’environnement de substances qui peuvent être interdites à présent par la réglementation, etc.La gestion des risques liés aux substances chimiques est encadrée, d’une part par le règlementREACh, et d’autre part, par des réglementations par milieux (eau, air, etc.) et sectorielles(médicaments, cosmétiques, biocides, etc.), d’où découlent des analyses de risques séparées(Evans et al., 2016). Concernant les mélanges de substances chimiques, il existe dans certaines de ces réglementations des référentiels de gestion des risques cumulés proposant une approcheprogressive par étape. C’est le cas pour l’exposition via l’alimentation (résidus de pesticides et eaux destinées à la consommation humaine) et pour l’étude de l’impact d’installations industrielles sur l’environnement et le voisinage.La question des mélanges, si elle reste complexe, peut donc aujourd’hui être prise en compte dans les démarches d’expertise, compte tenu de l’existence de savoir-faire et de développement de modèles simplifiés faisant relativement consensus. Des recommandations d’organismesinstitutionnels (United States Environment Protection Agency (US-EPA), Agency for ToxicSubstances and Disease Registry (ATSDR), European Food Safety Authority (EFSA), ScientificCommittee on Health and Environmental Risks (SCHER)) soulignent l’importance de leur mise enapplication et formalisent des approches méthodologiques prenant en compte ou non lesinteractions entre les contaminants.

Citation suggérée :Anses. (2022). Valeurs toxicologiques de référence (VTR). Elaboration de VTR par voie respiratoire pour l’acroléine (CAS n°107-02-8). (saisine 2021-MPEX-0149). Maisons-Alfort : Anses, 90 p.; Une valeur toxicologique de référence (VTR) est un indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la santé humaine. Elle établit le lien entre une exposition à une substance toxique et l’occurrence d’un effet sanitaire indésirable. Les VTR sont spécifiques d’une durée d’exposition (aiguë, subchronique ou chronique) et d’une voie d’exposition (orale, respiratoire, etc.). La construction des VTR diffère en fonction des connaissances ou des hypothèses formulées sur les mécanismes d’action des substances. Actuellement, l’hypothèse par défaut est de considérer une relation entre l’exposition, ou la dose, et l’effet, ou la réponse. En l’état actuel des connaissances et par défaut, on considère généralement que, pour les effets non cancérogènes, la toxicité ne s’exprime qu’au-delà d’un seuil de dose (Anses, 2017).En pratique, la construction de VTR comprend les quatre étapes suivantes :- recenser et analyser les données de toxicité disponibles, sur la base d‘études épidémiologiques et/ou expérimentales,- identifier le ou les organes cibles et l’effet critique ;- identifier l’hypothèse de construction, à seuil ou sans seuil de dose, en fonction du mode d’action de la substance,- choisir une étude clé de bonne qualité scientifique permettant généralement d’établir une relation dose – réponse ;- définir un point de départ (PoD) chez l’Homme ou l’animal à partir de cette étude, éventuellement dans le cas d’un PoD obtenu chez l’animal, ajuster ce PoD à l’Homme ;- pour une VTR à seuil, appliquer des facteurs d’incertitude à ce PoD de manière à dériver une VTR applicable à l’ensemble de la population ;- pour une VTR sans seuil, réaliser une extrapolation linéaire à l’origine afin de déterminer un excès de risque unitaire2.L’élaboration des VTR suit une approche très structurée et exigeante qui implique des évaluations collectives par des groupes de spécialistes.[Saisines liées n°2020-MPEX-0184, 2008-SA-0205, 2011-SA-0354]

Since 2011, ANSES has been asked on several occasions to examine the health risks associated with perchlorate (ClO4-) in DW following the identification of situations in which resources used for DW production were contaminated. In 2011, the Agency had recommended a guideline value (GV) for perchlorate in DW of 15 µg.L-1 for adult consumers, derived from the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1(ANSES, 2011), based on the inhibition of iodine uptake by the thyroid gland. ANSES had also advised against using water contaminated by perchlorate when preparing feeding bottles for infants aged up to 6 months, pending a national survey on perchlorate contamination of food, in particular to clarify the concentrations found in the powdered infant formula used for bottle preparation.In 2012, in its opinion concerning epidemiological studies on associations between exposure to perchlorate in DW and thyroid function in specific populations, the Agency had concluded that: "the results from the evaluated epidemiological studies do not enable conclusions to be drawn concerning the possible association between thyroid-stimulating hormone (TSH) levels and perchlorate concentrations in drinking water in pregnant women and newborns [...]. The absence of information concerning the iodine status of the studied populations makes it difficult to interpret the published epidemiological data." (ANSES, 2012).In its opinion of 8 April 2014 on the presence of perchlorate in infant formula and in DW, the Agency had noted the same limitations relating to the available epidemiological studies and insisted on the need to take account of the iodine status of the study population for assessing the health impact of human exposure to perchlorate and for interpreting the published epidemiological data.In its opinion of 26 December 2018, the Agency had concluded that recent epidemiological studies, including the one by the French Institute for Public Health Surveillance1(InVS) published in 2016, did not provide any additional conclusive evidence on the biological or clinical effects of perchlorate versus those taken into account in the previous ANSES opinions (ANSES 2011, 2012, 2014). The data examined in this opinion did not call into question the conclusions of the previous ANSES opinions concerning the hazard characterisation and the RV proposed by the Agency in 2011.However, with regard to the assessment of exposure to perchlorate, new data made it possible to estimate the average oral exposure of the adult population to perchlorate. This estimate was based firstly on data on perchlorate contamination of food collected by the Directorate General for Competition Policy, Consumer Affairs and Fraud Control (DGCCRF) as part of its national surveys, and secondly on data on DW contamination for the period 2014-2017 produced by the Regional Health Agencies (ARSs) and available in the SISE-Eaux database. On this basis, ANSES estimated that exposure via DW consumption accounted for about 25% of ingestion exposure. As this estimate was in line with the data in the literature and was close to the 20% default percentage defined by the World Health Organization (WHO) in 2016, the Agency felt it necessary to lower to 20% the share of exposure via water (which had previously been set at 60%) used for calculating the GV of perchlorate in DW for adults. As a result, the proposed GV was lowered to 5 µg.L-1 for the adult population.ANSES also emphasised that the existing data on food contamination were too incomplete to characterise the distribution of the general population's exposure to perchlorate by the oral route and to assess the health risk. It therefore recommended that perchlorate be included in the third French Total Diet Study (TDS3).In the absence of new data on the contamination of infant formula with perchlorate since the 2014 expert appraisal, the Agency also reiterated the conclusions of this earlier expert appraisal: "daily intakes of perchlorate, calculated on the basis of perchlorate levels in infant formulas available on the French market, do not exceed the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1for 95% of the population of children aged under 6 months consuming infant formula based on an average concentration of perchlorate of 1 µg.L-1in DW for reconstituting infant bottles" (ANSES, 2018).Lastly, ANSES indicated in this same 2018 opinion, in Section 3.2.8 concerning the conclusions on the choice of the TRV, that the Working Group on "Assessment of the health risks associated with chemical parameters in drinking water" (ERS EDCH) and the Expert Committee (CES) on "Water" considered that in any future assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, following publication of the work under way by the US EPA, it would be necessary to re-examine the method for determining the critical dose and establishing the TRV for perchlorate."All the agencies establishing chronic oral TRVs for perchlorate have chosen inhibition of iodine uptake by the thyroid as the critical effect (Table 1 on page 8).In 2019, the US EPA adopted a different approach based on toxicokinetic-toxicodynamic modelling to assess the impact of perchlorate exposure on thyroid hormone (TH) production and the effect of a reduction in maternal plasma free thyroxine (fT4) concentrations during the first trimester of pregnancy on the child's neurodevelopment, as measured by a decrease in intelligence quotient. The US EPA suggested adopting a TRV of 2.2 µg.kg bw-1.d-1, resulting in a maximum contaminant level of 56 µg.L-1 perchlorate in DW.As mentioned previously, and in view of the management difficulties encountered, the DGS had formally asked ANSES to analyse the US EPA's work on assessing the health risks associated with the presence of perchlorate in DW, in order to provide the ARSs with appropriate and proportionate guidance on the health risk.In view of this, ANSES was asked to re-examine the assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, in light of the US EPA's work. The first deliverable of this formal request therefore had the ultimate objective of determining whether the ANSES TRV of 0.7 µg.kg bw1.d-1 should be maintained. This first deliverable concluded that this TRV should not be called into question in light of the US EPA's work, mainly because of major uncertainties about the predictive ability of the model used. The Agency therefore decided to retain its chronic oral TRV established in 2011, based on the no-effect level observed in the study by Greer et al. (2002). However, all the TRVs established since that date are based on a Benchmark Dose (BMD) approach, so the Agency therefore issued an internal request to assess the relevance of this approach, based in particular on recent publications (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).; Depuis 2011, l’Anses a été saisie à plusieurs reprises sur les risques sanitaires liés aux ions perchlorate (ClO4-) dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH), suite à la mise en évidence de situations de contamination de ressources utilisées pour la production d’EDCH. En 2011, l’Agence avait préconisé une valeur guide (VG) pour les ions perchlorate dans les EDCH de 15 µg.L-1 pour le consommateur adulte, définie à partir de la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1(Anses, 2011), fondée sur l’inhibition du captage de l’iode par la thyroïde. L’Anses avait également conseillé de ne pas utiliser une eau contaminée par les ions perchlorate pour la préparation des biberons des nourrissons jusqu’à 6 mois, dans l'attente de la réalisation d’une enquête nationale sur la contamination des aliments en perchlorates, en particulier pour préciser les concentrations retrouvées dans les formulations de lait maternisé en poudre utilisées pour la préparation des biberons.En 2012, dans son avis relatif aux études épidémiologiques portant sur les associations entre une exposition aux ions perchlorate dans les EDCH et la fonction thyroïdienne dans des populations spécifiques, l’Agence concluait : « les résultats des études épidémiologiques examinées par les experts ne permettent pas de conclure quant à l’existence ou à l’absence d’une association chez les femmes enceintes ou les nouveau-nés entre les niveaux de thyréostimuline (TSH, thyroid stimulating hormone) et des concentrations en ions perchlorate dans les eaux de boisson […]. L’absence d’information concernant le statut en iode des populations étudiées rend difficile l’interprétation des données épidémiologiques publiées. »(Anses, 2012).Dans son avis du 8 avril 2014 relatif à la présence d’ions perchlorate dans le lait infantile et dans les EDCH, l’Agence relevait les mêmes limites relatives aux études épidémiologiques disponibles et insistait sur la nécessité de prendre en compte le statut en iode de la population étudiée pour l’évaluation de l’impact sanitaire de l’exposition aux ions perchlorate chez l’Homme et pour l’interprétation des données épidémiologiques publiées.Dans son avis du 26 décembre 2018, l’Agence concluait que les études épidémiologiques récentes, y compris celle de de l’Institut de veille sanitaire1(InVS) publiée en 2016, n’apportaient pas d’éléments conclusifs supplémentaires sur les effets biologiques ou cliniques des ions perchlorate par rapport à celles prises en compte dans les précédents avis de l’Anses (Anses 2011, 2012, 2014). Les données examinées dans cet avis n’étaient pas de nature à remettre en cause les conclusions des avis précédents de l’Anses, concernant la caractérisation des dangers et la VTR proposée en 2011 par l’Agence.Cependant, s’agissant de l’évaluation de l’exposition aux ions perchlorate, de nouvelles données ont permis d’estimer l’exposition moyenne de la population adulte aux ions perchlorate par voie orale. Cette estimation se fondait d’une part sur les données de contamination des aliments par les ions perchlorate, recueillies par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) dans le cadre de ses enquêtes nationales et d’autre part sur les données de contamination des EDCH pour la période 2014-2017, produites par les Agences régionales de santé (ARS) et disponibles dans la base de données SISE-Eaux. Sur cette base, l’Anses estimait que la contribution de ’exposition liée à la consommation d’EDCH représente environ 25% de l’exposition par ingestion. Cette estimation concordant avec les données de la littérature et se rapprochant du pourcentage de 20% défini par défaut par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2016, l’Agence considérait nécessaire d’abaisser à 20% la part de l’exposition hydrique pour le calcul de la VG des ions perchlorate dans les EDCH pour les adultes, antérieurement fixée à 60%. En conséquence, la VG proposée avait été abaissée à 5 µg.L-1 pour la population adulte. L’Anses soulignait, par ailleurs, que les données existantes de contamination des aliments étaient trop parcellaires pour caractériser la distribution de l’exposition de la population générale aux ions perchlorate par voie orale et évaluer le risque sanitaire. En conséquence, elle recommandait de prendre en compte les ions perchlorate lors de l’étude de l’alimentation totale (EAT) 3.En l’absence de nouvelles données de contamination des laits infantiles par les ions perchlorate depuis l’expertise de 2014, l’Agence rappelait également les conclusions de ce précédent avis : « les apports journaliers en ions perchlorate, calculés sur la base des teneurs en ions perchlorate des laits infantiles disponibles sur le marché français, ne dépassent pas la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 pour 95% de la population des enfants âgés de moins de 6 mois consommateurs de laits infantiles sur la base d’une concentration moyenne en ions perchlorate dans l’EDCH de 1 µg.L-1 pour la reconstitution des biberons » (Anses, 2018).Enfin, l’Anses indiquait dans ce même avis publié en 2018, au paragraphe 3.2.8 relatif aux conclusions sur le choix de la VTR : « le groupe de travail « Évaluation des risques sanitaires associés aux paramètres chimiques des eaux destinées à la consommation humaine) » (ERS EDCH) et le comité d’experts spécialisés (CES) « Eaux » estiment qu’en cas de future évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate postérieure à la publication des travaux en cours de l’US EPA, il sera nécessaire de réexaminer le mode de détermination de la dose critique et de construction de la VTR des ions perchlorate. »L’ensemble des organismes établissant une VTR chronique par voie orale pour les ions perchlorate ont retenu comme effet critique l'inhibition du captage de l'iode au niveau thyroïdien (Tableau 1 en page 8). En 2019, l'US EPA a adopté une approche différente reposant d'une part sur une modélisation toxicocinétique-toxicodynamique permettant d'évaluer l'impact d'une exposition aux ions perchlorate sur la production d'hormones thyroïdiennes (HT) et d'autre part d'évaluer l'effet d’une diminution des concentrations plasmatiques de thyroxine libre (fT4) maternelles lors du premier trimestre de grossesse sur le neurodéveloppement de l’enfant, objectivé par une baisse du quotient intellectuel. L’US EPA suggérait de retenir une VTR de 2,2 µg.kg p.c.-1.j-1, aboutissant à une valeur de gestion de 56 µg.L-1 en ions perchlorate dans les EDCH.Comme mentionné précédemment et au regard des difficultés de gestion rencontrées, la DGS avait saisi l’Anses pour analyser les travaux de l’US EPA relatifs à l’évaluation des risques sanitaires liés à la présence d’ions perchlorate dans l’EDCH, afin de donner aux ARS des orientations adaptées et proportionnées au risque sanitaire.Compte tenu de ces éléments, l’Anses avait donc été sollicitée pour examiner à nouveau l’évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate, à la lumière des travaux de l’US EPA. Le premier livrable de cette saisine a eu, par conséquent, pour objectif final de déterminer si la VTR de l’Anses à 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 devait être maintenue. La conclusion de ce premier livrable fut de ne pas remettre en cause cette VTR à la lumière des travaux de l’US EPA, du fait notamment d’incertitudes majeures sur la capacité prédictive du modèle utilisé.L’Agence a donc décidé de conserver sa VTR chronique par voie orale établie en 2011, fondée sur la dose sans effet observée dans l’étude de Greer et al. (2002). Cependant, toutes les VTR établies depuis cette date s’appuient sur une approche Benchmark Dose (BMD), de sorte que l’Agence s’est auto-saisie pour évaluer la pertinence de cette approche, en s’appuyant notamment sur les publications récentes (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).[Saisines liées : 1-SA-0336 ; 2012-SA-0119 ; 2016-SA-0155 et 2017-SA-0170]

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.

Citation suggérée : Anses. (2021). Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à la « Pertinence de la ré-évaluation des risques sanitaires liés à la présence d’ions perchlorate dans les eaux destinées à la consommation humaine à la lumière des travaux de l’US EPA publiés le 23 mai 2019 ». (Saisine 2019-SA-0116). Maisons-Alfort : Anses, 82 p.; Depuis 2011, l’Anses a été saisie à plusieurs reprises sur les risques sanitaires liés aux ions perchlorate dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH) suite à la mise en évidence de situations de contamination de ressources utilisées pour la production d’EDCH.En 2011, l’Agence avait préconisé une valeur guide (VG) pour les ions perchlorate dans les EDCH de 15 μg.L-1 pour le consommateur adulte, définie à partir de la valeur toxicologique de référence (VTR) de 0,7 μg.kg p.c.-1.j-1,fondée sur l’inhibition de la capture de l’iode par la thyroïde et conseillé de ne pas utiliser une eau contaminée par les ions perchlorate pour la préparation des biberons des nourrissons jusqu’à 6 mois.En 2012, dans son avis relatif aux études épidémiologiques portant sur les associations entre une exposition aux ions perchlorate dans les EDCH et la fonction thyroïdienne dans des populations spécifiques, l’Agence concluait que « les résultats des études épidémiologiques examinées par les experts ne permettent pas de conclure quant à l’existence ou à l’absence d’une association chez les femmes enceintes ou les nouveau-nés entre les niveaux de thyréostimuline (TSH, thyroid stimulating hormone) et des concentrations en ions perchlorate dans les eaux de boisson [...]. L’absence d’information concernant le statut en iode des populations étudiées rend difficile l’interprétation des données épidémiologiques publiées. »Dans son avis du 8 avril 2014 relatif à la présence d’ions perchlorate dans le lait infantile et dans les EDCH, l’Agence relevait les mêmes limites relatives aux études épidémiologiques disponibles et insistait sur la nécessité de prendre en compte le statut en iode de la population étudiée pour l’évaluation de l’impact sanitaire des ions perchlorate chez l’Homme et pourl’interprétation des données épidémiologiques publiées.Dans son dernier avis du 26 décembre 2018, l’Agence concluait que les études épidémiologiques récentes, y compris celle de de l’Institut de veille sanitaire (InVS) publiée en 2016, n’apportaient pas d’éléments conclusifs supplémentaires sur les effets biologiques ou cliniques des ions perchlorate par rapport à celles prises en compte dans les précédents avis de l’Anses (Anses 2011, 2012, 2014). Les données examinées dans cet avis n’étaient pas de nature à remettre en cause les conclusions des avis précédents de l’Anses, concernant la caractérisation des dangers et la VTR proposée en 2011 par l’Agence.Cependant, s’agissant de l’évaluation de l’exposition aux ions perchlorate, de nouvelles données ont permis d’estimer l’exposition moyenne de la population adulte aux ions perchlorate par voie orale. Cette estimation se fondait sur les données de contamination des aliments par les ions perchlorate (recueillies par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF), dans le cadre de ses enquêtes nationales) et sur les données de contamination des EDCH pour la période 2014-2017 (produites par les Agences régionales de santé (ARS) et disponibles dans la base de données SISE-Eaux). Sur cette base, l’Anses estimait que la contribution de l’exposition liée à laconsommation d’EDCH représente environ 25% de l’exposition par ingestion. Cette estimation concordant avec les données de la littérature et se rapprochant du pourcentage de 20% défini par défaut par l’OMS en 2016, l’Agence considérait nécessaire d’abaisser la part de l’exposition hydrique alors fixée à 60%, pour le calcul de la VG des ions perchlorate dans lesEDCH pour les adultes. En conséquence, la VG proposée avait été abaissée à 5 μg.L-1 pour la population adulte.[Saisines liées 2011-SA-0024 ; 2011-SA-0208 ; 2011-SA-0336 ; 2012-SA-0119 ; 2016-SA-0155 et 2017-SA-0170]

L’ANSES a été saisie le 10 juillet 2018 par la Direction générale de l’alimentation (DGAL), la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour la réalisation de l’expertise suivante : saisine de l’ANSES relative aux valeurs sanitaires de références pour le chlordécone.Dans le cadre du plan Chlordécone 3 (2014-2020), l’ANSES et Santé Publique France (SPF) ont été mobilisées pour réévaluer les risques et les niveaux d’exposition de la population antillaise afin d’adapter les mesures de gestion.L’ANSES a publié un avis en décembre 2017 relatif à l’actualisation des données d’exposition par voie alimentaire afin d’évaluer les risques des populations antillaises et émettre des recommandations de consommation dans le cadre du projet KANNARI « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (ANSES 2017).Pour formuler cet avis, l'ANSES avait mené une analyse des études scientifiques parues depuis 2007 et jusqu'en 2014 (9 études épidémiologiques et 13 études toxicologiques chez l’animal citées en annexe 2 de l'avis du 6 décembre 2017) : elle avait conclu que les étudestoxicologiques publiées depuis l'établissement des valeurs toxicologiques de référence (VTR) en 2003 ne remettaient pas en cause celles-ci.Il est rappelé que 2 valeurs toxicologiques de référence (VTR) externes ont été définies en 2003 (AFSSA 2003): une VTR chronique de 0,5 µg/kg de poids corporel/j ; une VTR aiguë de 10 µg/kg pc/j.Par ailleurs, dans le cadre de la publication du volet imprégnation de l'étude KANNARI par SPF et aussi compte-tenu du contexte de fortes inquiétudes de la population antillaise au regard des données d’exposition interne il est apparu nécessaire aux ministères de tutelle depouvoir disposer d’une VTR interne afin d'interpréter ces données. Dans le cadre de la préparation de la restitution des travaux de SPF et de l'ANSES aux agences régionales de santé, aux préfectures et à leurs services, le 13 juin 2018, ainsi qu'au comité de pilotage du plan Chlordécone du 20 juin 2018, les deux agences (ANSES et SPF) ont proposé que soit conduite une expertise pluridisciplinaire afin de définir une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR (externes), permettant à la fois d'assurer la cohérence des valeurs sanitaires de référence utilisées pour interpréter les deux volets de l'étude KANNARI, de les fonder sur une revue de littérature couvrant des périodes identiques, et de prendre en compte les données scientifiques les plus récentes comme le recours à un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK). Á cet égard, la saisine avait rappelé « l'importance du projet PK-chlor Antilles sur cette question qui permettra de développer un modèle prédictif PBPK afin d'estimer des doses d'exposition externes à partir de doses internes (sang) ». Ce modèle avait vocation à être mobilisé pour estimer une VTR à partir de données d’exposition interne existantes chez l’Homme. Il est demandé à l’ANSES de mener une expertise afin de définir une VTR interne et, à cette occasion de réexaminer les VTR externes, notamment en complétant les analyses antérieures par la prise en compte des nouvelles études épidémiologiques concernant l'exposition interne globale des populations. L’expertise doit porter sur l’ensemble des études épidémiologiques et toxicologiques postérieures à celles considérées dans l’élaboration des VTR publiées en 2003. L’ANSES devra aussi se rapprocher de l'Inserm chargé de la coordination du projet PKchlor Antilles. Ce travail sera mené en lien étroit avec SPF, notamment pour la définition d'une VTR interne pour le chlordécone.Si les VTR devaient être modifiées, il serait demandé à l’ANSES de reconsidérer ses précédentes recommandations toujours dans l’optique de poursuivre l'objectif de réduction de l'exposition de la population antillaise au chlordécone, en particulier pour les populations les plus vulnérables.Concernant la VTR aiguë, elle n’a pas été modifiée par l’ATSDR dans sa plus récente évaluation du chlordécone (ATSDR 2019, 2020). Le GT note que, selon les informations à disposition, le chlordécone n’est plus fabriqué, ni autorisé en tant que produits phytopharmaceutiques depuis de nombreuses années (1993) ; en conséquence, l’exposition aiguë chez l’Homme est très peu probable aujourd’hui et ne sera pas développée dans ce rapport.Le présent avis porte sur la mise à jour de la VTR chronique externe et sur l’établissement d’une VTR chronique interne. Les conclusions à tirer en matière d’adaptation des recommandations, seront transmises ultérieurement aux tutelles au travers d’un autre avis.

L’ANSES a été saisie le 10 juillet 2018 par la Direction générale de l’alimentation (DGAL), la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour la réalisation de l’expertise suivante : saisine de l’ANSES relative aux valeurs sanitaires de références pour le chlordécone.Dans le cadre du plan Chlordécone 3 (2014-2020), l’ANSES et Santé Publique France (SPF) ont été mobilisées pour réévaluer les risques et les niveaux d’exposition de la population antillaise afin d’adapter les mesures de gestion.L’ANSES a publié un avis en décembre 2017 relatif à l’actualisation des données d’exposition par voie alimentaire afin d’évaluer les risques des populations antillaises et émettre des recommandations de consommation dans le cadre du projet KANNARI « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (ANSES 2017).Pour formuler cet avis, l'ANSES avait mené une analyse des études scientifiques parues depuis 2007 et jusqu'en 2014 (9 études épidémiologiques et 13 études toxicologiques chez l’animal citées en annexe 2 de l'avis du 6 décembre 2017) : elle avait conclu que les étudestoxicologiques publiées depuis l'établissement des valeurs toxicologiques de référence (VTR) en 2003 ne remettaient pas en cause celles-ci.Il est rappelé que 2 valeurs toxicologiques de référence (VTR) externes ont été définies en 2003 (AFSSA 2003): une VTR chronique de 0,5 µg/kg de poids corporel/j ; une VTR aiguë de 10 µg/kg pc/j.Par ailleurs, dans le cadre de la publication du volet imprégnation de l'étude KANNARI par SPF et aussi compte-tenu du contexte de fortes inquiétudes de la population antillaise au regard des données d’exposition interne il est apparu nécessaire aux ministères de tutelle depouvoir disposer d’une VTR interne afin d'interpréter ces données. Dans le cadre de la préparation de la restitution des travaux de SPF et de l'ANSES aux agences régionales de santé, aux préfectures et à leurs services, le 13 juin 2018, ainsi qu'au comité de pilotage du plan Chlordécone du 20 juin 2018, les deux agences (ANSES et SPF) ont proposé que soit conduite une expertise pluridisciplinaire afin de définir une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR (externes), permettant à la fois d'assurer la cohérence des valeurs sanitaires de référence utilisées pour interpréter les deux volets de l'étude KANNARI, de les fonder sur une revue de littérature couvrant des périodes identiques, et de prendre en compte les données scientifiques les plus récentes comme le recours à un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK). Á cet égard, la saisine avait rappelé « l'importance du projet PK-chlor Antilles sur cette question qui permettra de développer un modèle prédictif PBPK afin d'estimer des doses d'exposition externes à partir de doses internes (sang) ». Ce modèle avait vocation à être mobilisé pour estimer une VTR à partir de données d’exposition interne existantes chez l’Homme. Il est demandé à l’ANSES de mener une expertise afin de définir une VTR interne et, à cette occasion de réexaminer les VTR externes, notamment en complétant les analyses antérieures par la prise en compte des nouvelles études épidémiologiques concernant l'exposition interne globale des populations. L’expertise doit porter sur l’ensemble des études épidémiologiques et toxicologiques postérieures à celles considérées dans l’élaboration des VTR publiées en 2003. L’ANSES devra aussi se rapprocher de l'Inserm chargé de la coordination du projet PKchlor Antilles. Ce travail sera mené en lien étroit avec SPF, notamment pour la définition d'une VTR interne pour le chlordécone.Si les VTR devaient être modifiées, il serait demandé à l’ANSES de reconsidérer ses précédentes recommandations toujours dans l’optique de poursuivre l'objectif de réduction de l'exposition de la population antillaise au chlordécone, en particulier pour les populations les plus vulnérables.Concernant la VTR aiguë, elle n’a pas été modifiée par l’ATSDR dans sa plus récente évaluation du chlordécone (ATSDR 2019, 2020). Le GT note que, selon les informations à disposition, le chlordécone n’est plus fabriqué, ni autorisé en tant que produits phytopharmaceutiques depuis de nombreuses années (1993) ; en conséquence, l’exposition aiguë chez l’Homme est très peu probable aujourd’hui et ne sera pas développée dans ce rapport.Le présent avis porte sur la mise à jour de la VTR chronique externe et sur l’établissement d’une VTR chronique interne. Les conclusions à tirer en matière d’adaptation des recommandations, seront transmises ultérieurement aux tutelles au travers d’un autre avis.

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.

Une valeur toxicologique de référence, ou VTR, est un indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la santé humaine. Elle établit le lien entre une exposition à une substance toxique et l’occurrence d’un effet sanitaire indésirable. Les VTR sont spécifiques d’une durée d’exposition (aiguë, subchronique ou chronique) et d’une voie d’exposition (orale ou respiratoire). La construction des VTR diffère en fonction des connaissances ou des hypothèses formulées sur les mécanismes d’action des substances. Actuellement, l’hypothèse par défaut est de considérer une relation monotone entre l’exposition, ou la dose, et l’effet, ou la réponse. En l’état actuel des connaissances et par défaut, on considère généralement que, pour les effets non cancérogènes, la toxicité ne s’exprime qu’au-delà d’un seuil de dose (Anses, 2017).En pratique, la construction de la VTR à seuil comprend les étapes suivantes :- recenser et analyser les données de toxicité disponibles, sur la base d‘études épidémiologiques et/ou expérimentales ;- identifier le ou les organes cibles et l’effet critique ;- identifier l’hypothèse de construction, à seuil ou sans seuil de dose, en fonction du mode d’action de la substance ;- choisir une étude clé de bonne qualité scientifique permettant généralement d’établir une relation dose – réponse ;- définir une dose critique chez l’Homme ou l’animal à partir de cette étude, éventuellement dans le cas d’une dose critique obtenue chez l’animal, ajuster cette dose à l’Homme ;- pour une VTR à seuil, appliquer des facteurs d’incertitude à cette dose critique de manière à dériver une VTR applicable à l’ensemble de la population ;- pour une VTR sans seuil, réaliser une extrapolation linéaire à l’origine afin de déterminer un excès de risque unitaire.L’élaboration des VTR suit une approche très structurée et exigeante qui implique des évaluationscollectives par des groupes de spécialistes

Le dioxyde de titane sous forme nanoparticulaire est utilisé dans de nombreuses applications industrielles et commerciales. Dans le cadre de sa mission nationale d’élaboration de valeurs sanitaires de référence, l’Anses a été chargée de définir une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) pour le dioxyde de titane sous forme nanoparticulaire (TiO2 -NP). Suite à une analyse approfondie de l’ensemble des données de toxicité disponibles, l’Agence recommande une VTR chronique par inhalation pour la forme P25 du TiO2-NP de 0,12 µg.m-3. A partir de cette valeur de référence, des évaluations de risques sanitaires seront menées dans le cadre des actions de gestion des installations et sites industriels en France. Il s’agit par ailleurs, de la première VTR élaborée pour un nanomatériau en France.

The honey bee is both an animal of production and a polylectic pollinator. It is partly because of this double status that the honey bee is one of the non-target organisms for which the effects of pesticides are evaluated before they are placed on market. Today, the procedure of risk assessment in the honey bee is reconsidered, in particular because of the gap that exists with the scientific knowledgeThis work is focused on the special case of exposure of the honey bee subjected to pesticide sprays. The intended aim is to identify points that can be improved and to propose relevant alternatives to the current registration procedure of plant protection products. First, we showed that a great variability of the DL50 exists according to pesticides. This led us to propose the use of a more protective critical toxicicty value as reference (BMD5). Second, we were interested in the exposure to pesticides when the honeybee is subjected to pesticide sprays. The exposure surface area of a bee was determined allowing the calculation of an individual dose of exposure on the basis of field rates (g/ha). Then, we focused on the specific case of an exposure to pesticides through the wings and reveal its potential importance in the exposure assessment. Finally, we showed that the honey bee has a fast pesicide metabolism contrary to what the sequencing of its genome can let think. This work provides new insights concerning the pesticide risk assessment in honey bees and highlights the importance to perform a relevant assessment of the pesticide toxicity and exposure for the calculation of pertinent the hazard quotients.; L’abeille fait partie des organismes non-cibles pour lesquels le risque présenté par les pesticides est évalué avant leur mise sur le marché. Actuellement, la procédure d’évaluation du risque chez l’abeille est remise en cause, notamment à cause du décalage qui existe avec l’état des connaissances scientifiques. Ce travail se focalise sur le cas précis de l’exposition des abeilles aux pesticides lors de pulvérisations. Le but étant d’identifier les points d’amélioration et de proposer des alternatives pertinentes à la procédure actuelle régissant l’homologation des produits phytopharmaceutiques.Tout d’abord, nous avons pu montrer qu’une grande variabilité de la DL50 pouvait exister en fonction des pesticides. Ceci nous a amené à proposer l’utilisation d’une nouvelle valeur toxicologique critique plus protectrice (BMD5). Dans un deuxième temps, c’est l’exposition des abeilles aux pesticides pulvérisés qui nous a intéressés. La surface d’exposition d’une abeille a été déterminée, permettant ainsi le calcul d’une dose d’exposition par individu sur la base des doses par hectare. Puis, le cas particulier d’une exposition aux pesticides via les ailes a été étudié révélant sa potentielle importance dans les scénarios d’exposition. Enfin, nous avons montré que l’abeille métabolise rapidement les pesticides contrairement à ce que le séquençage de son génome peut laisser penser.Ce travail apporte de nouveaux éclairages concernant l’évaluation du risque présenté par les pesticides chez l’abeille et souligne l’importance d’une évaluation pertinente à la fois de la toxicité des pesticides et de l’exposition pour l’établissement de rapports de risque pertinents.

International audience; La démarche d'évaluation quantitative des risques sanitaires permet, en quatre étapes codifiées, d'organiser les connaissances disponibles, d'identifier les lacunes et, lorsque cela est possible, d'estimer les risques encourus par les populations exposées. Ces quatre étapes sont : i) l'identification des dangers \; ii) la sélection des relations dose-réponse \; iii) l'estimation des expositions \; et enfin iv) la caractérisation du risque. Le développement de cette méthode se traduit aujourd'hui par la mise à disposition d'ouvrages très conséquents rassemblant l'expérience acquise par la communauté scientifique. Compte tenu de l'avancée des connaissances dans le domaine de la toxicologie, tant sur l'identification des effets que dans l'étude des mécanismes d'action toxique des substances, et à travers l'analyse de la cohérence des données obtenues dans les expérimentations animales et dans les études épidémiologiques, cet article propose de structurer l'étape d'identification des dangers pour qu'elle apporte toute sa dimension au choix des valeurs toxicologiques de référence (VTR) et à l'interprétation des résultats de l'évaluation des risques. Les quelques exemples développés illustrent bien l'importance de cette analyse de la cohérence et mettent en avant l'intérêt de considérer l'ensemble de la relation dose-effet et non pas le seul " effet critique " pris en compte dans la construction de la VTR \; l'interprétation en termes de santé publique en sera renforcée.

International audience; Les cancers liés à l'exposition à des substances chimiques présentes dans l'environnement constituent une source croissante de préoccupations. Si le potentiel cancérogène de nombreuses substances chimiques est reconnu, sur le plan quantitatif il existe souvent plusieurs valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour une même substance ou au contraire aucune VTR. Cet état de fait, rendant délicates certaines évaluations quantitatives des risques sanitaires, est principalement lié à l'absence de critères méthodologiques harmonisés entre les organismes élaborant des VTR. En France, faute de méthode de construction reconnue, la construction d'une VTR pour une substance cancérogène n'est pas encadrée techniquement et le choix est guidé par le respect de critères " conventionnels ". Le présent article expose donc les principales méthodes de construction existantes au niveau international dans l'objectif de décrire les points méthodologiques les plus importants lors du choix ou de l'élaboration d'une VTR pour des substances chimiques cancérogènes.

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.