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I vaccini hanno rappresentato una svolta nella medicina. Dalla loro introduzione da parte di jenner nel 1798, i vaccini hanno abbassato drammaticamente il tasso di mortalità, esteso l’aspettativa di vita media e ridotto l’incidenza di malattie come tetano, polio, morbillo e altre, ed hanno portato all’eradicazione del vaiolo. Dopo secoli di miglioramenti, i vaccini si sono evoluti: dai vaccini attenuati, molto efficaci ma non troppo sicuri in quanto usavano patogeni vivi, fino ai moderni vaccini a sottounità od ad acidi nucleici. Questi ultimi sono molto più sicuri dei vaccini attenuati, poiché la possibilità di effetti collaterali è estremamente più bassa, ma senza una formulazione adeguata sono anche meno efficienti nel portare ad una buona memoria immunologica, poiché mancano delle proprietà immunostimolatorie di un patogeno intero. In effetti, i vaccini moderni contengono molti meno antigeni che in passato, pertanto, per arrivare ad un buon tasso di efficaca, è necessaria la presenza di adiuvanti nella loro formulazione. Gli adiuvanti vaccinali sono composti chimici o biologici che inducano una risposta immunitaria tale da migliorare la capacità di un antigene di generare una buona memoria immunologica, così da accrescere l’efficacia di un vaccino mantenendo un basso rischio. Per decenni, l’unico adiuvante vaccinale approvato per l’uso umano è stato l’Alum, una miscela di alluminio idrossido ed alluminio fosfato. Negli ultimi anni, tuttavia, c’è stato un maggiore interesse in questo ambito, che ha portato all’approvazione di un certo numero di adiuvanti, fra cui l’MPLA, un agonista del Toll-Like Receptor 4 (TLR4). Il TLR4 è una proteina fondamentale nel processo dell’immunità innata: è il sensore umano della presenza batterica, grazie alla sua abilità di legare il lipopolisaccaride (LPS), un componente fondamentale della membrana batterica esterna. Dopo il legame, il TLR4 dimerizza, provocando una cascata di chinasi intracellulare che a sua volta porta all’infiammazione tramite il rilascio di citochine. Queste citochine aiutano nel formare la risposta immunitaria innata, dirigendola verso una risposta TH1 o Th2 e preparando le cellule B memoria. Per via della sua centralità sia nell’immunità innata sia in quella adattativa, il TLR4 è un bersaglio desiderabile per la creazione di nuovi adiuvanti vaccinali, come l’MPLA. L’MPLA è una versione molto detossificata dell’LPS di Salmonella minnesota che è stato approvato per l’uso umano da parte dell’FDA nel 2009, ed è da allora compreso nella formulazione di diversi vaccini (per esempio il vaccino anti-HPV Cervarix). Tuttavia, la struttura chimica dell’MPLA lo rende difficile da sintetizzare, il che lo rende estrememante costoso: la versione interamente sintetica può costare fino a 200 EUR7mg. Lo scopo di questa tesi è pertanto di progettare razionalmente, sintetizzare chimicamente e caratterizzare biologicamente in vitro ed in vivo nuovi più semplici e più economici agonisti del TLR4 come adiuvanti vaccinali, partendo dalla struttura dell’MPLA. I nuovi composti, fortemente anfifilici, sono poi stati modificati per renderli più idrofilici, che ha portato ad una maggiore solubilità ed attività biologica, proveniente da un diverso meccanismo d’azione che sta venendo studiato nel dettaglio. I composti presentati in questa tesi possono essere sintetizzati in poche reazioni, contenendo i costi, ma mantengono l’attività biologica dell’MPLA, sia in vivo sia in vitro. Pertanto, i composti sono stati brevettati, pubblicati e stanno venendo acquisiti da una multinazionale farmaceutica, Croda. Vaccines have been a breakthrough in medicine. Since their introduction in 1798 by Jenner, vaccines dramatically lowered mortality rate, extended average life expectancy and reduced incidence of severe diseases such as tetanus, polio, measles and others, while totally eradicating smallpox. After centuries of improvements, vaccines evolved: from attenuated live vaccines, having high efficacy rate but low safety profile as they used alive pathogens, to modern subunit or nucleic acid vaccines. The latter are much safer than attenuated vaccines, as the possibility of adverse events is extremely lower, but without the proper formulation they’re also less efficient in eliciting a good immune memory, as they lack the immunostimulatory properties of a whole pathogen cell. Indeed, modern vaccines contains far less antigens than in the past, therefore, to reach high efficacy rates, the presence of adjuvants is required in vaccine formulation. Vaccine adjuvants are chemical or biological compounds able to induce a proper immune response which enhances antigens ability to generate a good immune memory, so they can rise the overall efficiency of a vaccine, while maintaining a low risk profile. For decades, the only vaccine adjuvant approved for human use has been Alum, a mixed salt formed by aluminium hydroxide and aluminium phosphate In recent decades, however, increased interest on this topic brought to approval of a handful of adjuvants such MPLA, a Toll-Like Receptor 4 (TLR4) agonist. TLR4 is a pivotal protein in innate immunity: it is the human sensor for bacterial presence, due to its ability to bind lipopolysaccharide (LPS), a fundamental component of bacterial outer membrane. Upon binding, TLR4 dimerizes, triggering an intracellular kinase cascade which kickstarts the inflammatory process through the release of cytokines. These cytokines also help shaping the adaptive immune response, directing it toward a Th1 or Th2 response and priming memory B cells. For its centrality in both innate and adaptive immunity, TLR4 is a prime target for vaccine adjuvants, such as MPLA. MPLA is a highly detoxified version of Salmonella Minnesota LPS that has been approved by FDA for human use as a vaccine adjuvant in 2009, and it has been included in several common vaccines since then (as an example, the HPV vaccine Cervarix). However, MPLA chemical structure makes it difficult to synthetise, which makes it extremely expensive: a fully synthetic MPLA can cost up to 200 EUR/mg. The aim of this thesis is therefore to rationally design, chemically synthetise and biologically characterize new, simpler and cheaper TLR4 agonist as vaccine adjuvants, starting from MPLA structure. The new compounds, strongly amphiphilic, were then modified to make them more hydrophilic, which resulted in higher solubility and biological activity, derived probably from a different mechanism of action, which is being assessed in detail. The compounds presented in this thesis can be synthetized in few steps, thus containing the costs, but they retain most of the activity of MPLA, both in vitro and vivo. Therefore, both compounds have been patented, published and are now being acquired by a pharmaceutical company, Croda.

Nel campo dei farmaci e dei vaccini mercato e propriet�� intellettuale non funzionano. Non garantiscono il diritto umano alla salute, provocano diseguaglianze e ingiustizie, inducono la formazione di monopoli, non generano tutta l'innovazione necessaria, si basano su opacit�� e conflitti di interesse. Nel rapporto tra ricerca pubblica e societ�� i brevetti universitari su farmaci e vaccini giocano un ruolo importante. La tesi presentata in questo seminario �� la seguente: il compito dell'universit�� non �� quello di chiudere la conoscenza attraverso la propriet�� intellettuale su beni essenziali quali i vaccini, ma di praticare la scienza aperta, https://www.robertocaso.it/2022/03/15/open-science-o-proprieta-intellettuale-il-caso-dei-brevetti-universitari-sui-vaccini/

Influenza vaccination coverage in Lombardy Region: a twenty-year trend analysis (1999-2019). Recent events and phenomena, such as A(H1N1) pandemic in 2009, “Fluad case” (2014-2015) and the spread of vaccine hesitancy, affected influenza vaccination coverage rates in Italy. In this study, the annual coverage rates in Lombardy Region and in Italy (from 1999-2000 season) have been critically described and compared. Regarding both the general population and the elderly over-65s, Lombardy’s coverages always remained consistently below the national average. However, declines and peaks occurred simultaneously. The current slight recovery, both at national and regional level, is not sufficient. Coverages are still widely below the recommended thresholds.

È ormai praticamente accertato che nei sieri sia presente l'elemento grafene, derivato della grafite e basato sul carbonio, che forma nanotubi (CNT), in aggiunta alla presenza di altri materiali suoi derivati, come l’ossido di grafene (GO), oltre al biossido di silicio. Il grafene è un nanomateriale che possiede eccezionali proprietà dal punto di vista fisico, termodinamico, elettronico, meccanico e magnetico; può essere utilizzato come superconduttore, trasduttore, assorbitore di onde elettromagnetiche, emettitore e ricevitore di segnali. Si è anche osservato che, prendendo una fiala di vaccino Pfizer e lasciando essiccare l'hydrogel, dopo 3-4 giorni si può notare al microscopio la presenza di nanocircuiti: è il grafene che reagisce a campi elettromagnetici e microonde elettromagnetiche, si autoassembla, secondo nanopatterns basati su DNA per contrassegnare l’ordine di costruzione e elettroforesi/teslaforesi per innescare il processo nei materiali della soluzione (idrogel) in nanocircuiti elettronici, con veri e propri componenti in nanoscala, come nanorouter, nanoantenna, etc., formati di grafene, che agisce come ripetitore di segnale, poiché è radio modulabile, ovvero in grado di assorbire le onde elettromagnetiche e moltiplicarne le radiazioni; questi componenti elettronici sono organizzati in Quantum Dots (GQDs) e Quantum Cells (QCA), particelle che godono delle suddette proprietà del grafene, in maniera esponenzialmente maggiore, grazie all’effetto Quantum Hall, soprattutto in ambienti come il corpo umano. Si andrà così a creare una rete intracorporea o nanonetwork, che rileverà ogni parametro vitale, ma anche ogni minima variazione all'interno e all’esterno dell'organismo, tramite epidermide, grazie all’elettronica avanzatissima e compressa, sovrapponibile, che si sviluppa su 3 dimensioni. I segnali raccolti verrebbero poi inviati, attraverso un gateway connesso alla rete 5G, nella rete Internet, per poi essere archiviati in un immenso database cloud ed elaborati da software basati su Machine Learning, sfruttando la potenza di calcolo dei computer quantistici. Il fine ultimo potrebbe essere quello di immagazzinare ed eventualmente riprodurre ciò che noi chiamiamo "coscienza", in eterno., Presenza di grafene nei vaccini confermata ormai da moltissimi ricercatori e laboratori di tutto il mondo.

1.L’apocalisse è adesso: proprietà intellettuale vs diritto alla scienza, diritto alla salute e diritto alla vit 2.Argomenti a favore della proprietà intellettuale e confutazioni 3.Cambiare il sistema al di là del diritto dell’emergenza (politiche a monte del problema)

Il lavoro esamina le restrizioni all'esportazione verso Paesi terzi adottate dall'Unione europea nel corso della pandemia da Covid-19. Esso descrive i punti più significativi dei regimi di previa autorizzazione all’esportazione, introdotti dalla Commissione. Inoltre, il lavoro sottolinea il nesso tra le restrizioni relative all’esportazione di vaccini e l’intento della Commissione di spingere, da un lato, le case farmaceutiche a rispettare gli Accordi Preliminari di Acquisto di vaccini e, dall’altro, il Regno Unito a rimuovere gli ostacoli posti alla corretta esecuzione di questi accordi.

La vaccinazione è uno dei maggiori successi della sanità pubblica della nostra epoca e negli ultimi sessanta anni ha salvato la vita a più persone di qualsiasi altro intervento medico; l’uomo infatti non ha mai avuto a disposizione armi preventive più efficaci delle vaccinazioni. Gli ambienti di vita e di lavoro, sono potenzialmente contaminati da microrganismi patogeni e il rischio di contrarre una malattia infettiva è insito nel fatto di vivere in comunità (rischio generico). All’interno di una struttura sanitaria, in determinate aree e nel corso di definite attività, a causa della concentrazione di soggetti infetti e materiali contaminati, tale rischio può essere maggiore (rischio lavorativo da esposizione ad agenti biologici: potenziale o deliberato). Vaccination is one of the greatest public health successes of our time and in the last sixty years it has saved the lives of more people than any other medical intervention; in fact, man has never had more effective preventive weapons than vaccinations. Living and working environments are potentially contaminated by pathogenic microorganisms and the risk of contracting an infectious disease is inherent in the fact of living in community (generic risk). Within a health facility, in certain areas and during defined activities, due to the concentration of infected subjects and contaminated materials, this risk may be greater (work risk from exposure to biological agents: potential or deliberate)., Diritto della sicurezza sul lavoro, N. 1 (2019)