Search

Kanser, 21. yüzyılda ölüme sebep olan hastalıkların en önemlilerinden biridir. Fakat kanser hastalarının ölüm nedeni çoğunlukla birincil tümörler değil, hastalığın başlamasından yıllar sonra bile ortaya çıkabilen metastatik tümörlerdir. Bu metastatik tümörler ana tümörden daha agresiftir ve hastaların hayatta kalma sürelerini önemli oranda düşürmektedir. Kanserde hücrenin işleyişindeki mekanizmalar bozularakhücrenin kontrolsüz bölünmesine sebep olur. Bu sebeple, kanser tedavileri bu sebeple bölünen hücreleri öldürmeyi hedeflemektedir. Metastatik hücreler ise ana tümörden ayrıldıktan sonra `uyku hali` denilen bir duruma girerek bölünmelerini yıllarca durdurabilir ve sonrasında hastalığın nüks etmesine sebep olabilirler. Bu sebeple klasik tedaviler ile öldürülememektedirler. Bahsi geçen metastaz öncesi uyku halindeki hücrelerin hücre içi mekanizmalarının çözülmesi, kanser nüks etmeden tamamen tedavi edilebilmesi için büyük önem taşımaktadır. Son yıllarda, hücre içindeki mekanizmaların aydınlatılması için transkriptom verilerinin genom çaplı etkileşim ağlarına haritalanarak anlamlı değişen genlerce zengin alt-ağların bulunması literatürde çokça uygulanan bir sistem biyolojisi yöntemidir. Bu kapsamda, literatürden seçilen 7 insan ve 3 fare verisetinin kanser uyku hali ve kanser durumlarını içeren transkriptomik verileri protein etkileşim ağlarına ve gen regülasyon ağlarına haritalanarak anlamlı değişen genlerce zengin alt-ağlar bulunmuştur. Bu analizler için KeyPathwayMiner ve BioNet araçları kullanılmıştır. Elde edilen alt-ağlardaki genler, farklı verisetlerinden elde edilen protein etkileşim alt-ağları ve gen-regülasyon alt-ağlarında bulunma sayılarına göre skorlanmıştır. Bu skorlamada yüksek skorlu genler tespit edilerek kanser uyku hali mekanizmasında önemli role sahip genler tahmin edilmiştir. Son olarak elde edilen bu genleri hedef alan ilaçlar DrugBank veritabanı kullanılarak ilaç yeniden konumlandırma çalışması ile belirlenmiştir. Sonuçlar, kanser uyku halinde rol alan hücre içi mekanizmaların aydınlatılmasına ve uyku halindeki kanser hücrelerini hedefleyen yeni ilaç hedeflerinin bulunmasına katkı sağlayacaktır. Cancer is one of the most common diseases, in 21th century cause death. However, the main cause of death in cancer is not the primary tumor, it is the metastatic tumors that can appear even after decades of primary tumor. Metastatic tumors are more agressive than primary tumors, and they significantly decrease the survival time of the patients. In cancer, the functioning mechanisms of cell are disrupted, causing uncontrolled division of the cells. Therefore, conventional cancer treatments aim to kill dividing cells. Metastatic cells, after separation from the primary tumor, enter a state called `dormancy`, where they may stop their division for years and then cause the relapse of disease. Consequently, dormant tumors can not be destroyed with conventional therapies. Discovery of intracellular mechanisms of the pre-metastatic dormant cells has a great importance for the complete treatment of cancer without recurrence. In recent years, mapping of transcriptome data on genome-wide interaction networks to illuminate the mechanisms within the cell is a widely used system biology method in the literature. In this study, transcriptomic data of 7 human and 3 mouse datasets selected from the literature including dormancy and cancer states were mapped to protein-protein interaction networks and gene-regulatory networks to extract subnetworks that are enriched in significantly changed genes. KeyPathwayMiner and BioNet tools were used for these analyses. The genes in the obtained subnetworks were scored based on their number of presence in the protein-protein interaction subnetworks and gene-regulatory subnetworks obtained from each dataset. The genes with high scores have been estimated to have an important role in cancer dormancy mechanism. Finally, drugs that target these important genes were identified through DrugBank-based drug repositioning analysis. The results will contribute to the elucidation of intracellular mechanisms involved in cancer dormancy and to discovery of new drugs to target dormant tumor cells. 101

Primary cancer cells exert unique capacity to disseminate and nestle in distant organs. Once seeded in secondary sites, cancer cells may enter a dormant state, becoming resistant to current treatment approaches, and they remain silent until they reactivate and cause overt metastases. To illuminate the complex mechanisms of cancer dormancy, 10 transcriptomic datasets from the literature enabling 21 dormancy-cancer comparisons were mapped on protein-protein interaction networks and gene-regulatory networks to extract subnetworks that are enriched in significantly deregulated genes. The genes appearing in the subnetworks and significantly upregulated in dormancy with respect to proliferative state were scored and filtered across all comparisons, leading to a dormancy-interaction network for the first time in the literature, which includes 139 genes and 1974 interactions. The dormancy interaction network will contribute to the elucidation of cellular mechanisms orchestrating cancer dormancy, paving the way for improvements in the diagnosis and treatment of metastatic cancer., Scientific and Technological Research Council of Turkey (TÜBİTAK)