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Mobile Apps (Applikationen) fur das Smartphone machen es moglich, Beschwerden und Krankheiten zu monitoren, sie zu behandeln und Komplikationen insbesondere durch Non-Compliance und fehlende Adharenz vorzubeugen. Es wird ein Uberblick uber den derzeitigen Status von Apps im Gesundheitswesen im Hinblick auf ihre Einsatzmoglichkeiten in der Behandlung von Menschen mit Epilepsie gegeben.

Niedrige Serotonin- und Tryptophan-Konzentrationen im ZNS-Gewebe von Epilepsiepatienten weisen auf die mogliche pathophysiologische Bedeutung der serotoninergen Neurotransmission hin. Das serotoninerg wirkende Fenfluramin, ein nicht stimulierendes Amphetaminanalogon, wurde als Appetitzugler verwendet, bis es wegen schwerer kardiovaskularer Nebenwirkungen vom Markt genommen wurde. Fenfluramin steigert prasynaptisch die Serotoninausschuttung in den synaptischen Spalt und vermindert dort auch die Wiederaufnahme. Wahrend der Zeit der Zulassung wurden bei Epilepsiepatienten antiepileptische Wirkungen von Fenfluramin beobachtet, die aufgrund besonderer Regelungen nur in Belgien nach dem Zulassungsentzug weiterverfolgt werden konnten. Hier zeigte sich eine besonders hohe therapeutische Effektivitat von niedrig dosiertem Fenfluramin bei Patienten mit Dravet-Syndrom, einer genetisch bedingten, therapieschwierigen Epilepsie. Systematische internationale multizentrische Phase 3‑Studien mit niedrigen Wirkstoffdosierungen haben diese belgischen Berichte bestatigt. In Tierversuchen (z. B. im Zebrafisch-Modell des Dravet-Syndroms) wird dieser antiepileptische Effekt von Fenfluramin ebenfalls beobachtet. Weitere Studien werden helfen, die Bedeutung von Fenfluramin in der Behandlung anderer Epilepsien und seine Sicherheit in der Langzeittherapie zu klaren.

Das Dravet-Syndrom beschreibt eine seltene, im ersten Lebensjahr beginnende und meist therapieschwierig verlaufende Epilepsieform des Kindesalters. Ursachlich sind bei ca. 80 % der Erkrankten Veranderungen des SCN1A-Gens, das fur eine Untereinheit eines spannungsabhangigen Natriumkanals kodiert. Der Epilepsieverlauf erfordert meist eine medikamentose Polytherapie, die eine differenzierte Therapiesteuerung in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen erfordert. Neben der Dauertherapie ist die Festlegung eines Notfallregimes aufgrund des haufigen Auftretens prolongierter Anfalle und epileptischer Status erforderlich. Komorbiditaten, psychosoziale Belastungen und sozialmedizinische Probleme sollten gleichfalls betrachtet und behandelt werden.

Epilepsien zahlen weltweit zu den haufigsten neurologischen Erkrankungen. Je nach Schweregrad der Epilepsie konnen Betroffene ein nahezu unbeschwertes Leben fuhren oder grose Einschrankungen ihrer Autonomie erleben. Charakteristisches Symptom sind wiederkehrende epileptische Anfalle, die aufgrund der Unvorhersehbarkeit des Zeitpunkts, an dem Anfalle auftreten, als auch der Bewusstseinsstorungen und des Kontrollverlustes uber verschiedene Korperfunktionen fur Betroffene, Angehorige und Pflegende sehr belastend sein konnen. Die fruhzeitige Erkennung von Anfallen kann ggf. das Ergreifen entsprechender Sicherheitsmasnahmen fur den Betroffenen beschleunigen. Neben einer solchen Fruherkennung hilft eine akkurate Aufzeichnung der Anfalle zudem bei der individuellen Abstimmung der Therapie. Im Rahmen des hier vorgestellten Projekts werden technische Innovationen fur die Unterstutzung epilepsieerkrankter Menschen durch sensorische Anfallsdetektion und -dokumentation sowie den Aufbau einer interoperablen Gesundheitsinfrastruktur und von Gesundheitsanwendungen entwickelt.

Die gleichzeitige Aufzeichnung von EEG und funktioneller MRT (EEG-fMRT) ernoglicht bei Patienten mit Epilepsie die Darstellung hamodynamischer Anderungen im gesamten Gehirn wahrend interiktaler elektrischer Aktivitat. Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob eine Kombination aus EEG-fMRT und EEG-Quellenanalyse, basierend auf verteilten Quellen, die Lokalisation der epileptogenen Zone bei Kindern mit pharmakoresistenter Epilepsie verbessert. Hierzu wurden diese Methoden bei 6 Kindern mit bekannter epileptogener Zone angewendet. Bei 5 Patienten stimmten die Areale der hamodynamischen Anderung mit der epileptogenen Zone uberein. Daruber hinaus wurden zusatzliche Areale mit hamodynamischer Anderung auserhalb der epileptogenen Zone festgestellt. Die Quellenanalyse lokalisierte die Quelle in allen Fallen in die epileptogene Zone und zeigte eine Propagation in 5 Fallen. Hier fand sich sich eine Ubereinstimmung der Areale der Propagation mit zuvor nicht zu erklarenden Arealen der EEG-fMRT, sodass die Quellenanalyse zu einer Verbesserung der Interpretation der Ergebnisse beitrug.

Introduction Benign epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS) is a common epilepsy syndrome in childhood. Besides the occurrence of seizures, mild cognitive impairments and behavioral problems affecting language skills, spatial perception, memory, executive function, and academic achievement might be present. There is no international consensus about the decision whether or not to treat affected children. The influence of treatment on cognitive functions is debated. Methods Patients diagnosed with BECTS were assessed in short term auditory memory, long-term verbal memory, intelligence and behavior using the “number recall” test from the Kaufman assessment battery for children, the “verbal learning memory test”, the “culture free intelligence test” and the “child behavior checklist” prior to a randomized controlled antiepileptic therapy and after a treatment period of 6 months with either sulthiame or levetiracetam. Results 43 of 44 randomized patients were analyzed. One patient had to be excluded due to protocol violation. Patients who completed the study showed a non-significant improvement in parent-reported behavioral problems under therapy. Cognitive skills were not affected. Conclusion The present data suggest that antiepileptic drug treatment of children with BECTS with either sulthiame or levetiracetam does not affect cognitive performance. Behavior improved in a subset of patients though not reaching statistical significance.

BACKGROUND: Many genes are candidates for involvement in epileptic encephalopathy (EE) because one or a few possibly pathogenic variants have been found in patients, but insufficient genetic or functional evidence exists for a definite annotation.METHODS: To increase the number of validated EE genes, we sequenced 26 known and 351 candidate genes for EE in 360 patients. Variants in 25 genes known to be involved in EE or related phenotypes were followed up in 41 patients. We prioritized the candidate genes, and followed up 31 variants in this prioritized subset of candidate genes.RESULTS: Twenty-nine genotypes in known genes for EE (19) or related diseases (10), dominant as well as recessive or X-linked, were classified as likely pathogenic variants. Among those, likely pathogenic de novo variants were found in EE genes that act dominantly, including the recently identified genes EEF1A2, KCNB1 and the X-linked gene IQSEC2. A de novo frameshift variant in candidate gene HNRNPU was the only de novo variant found among the followed-up candidate genes, and the patient's phenotype was similar to a few recent publications.CONCLUSION: Mutations in genes described in OMIM as, for example, intellectual disability gene can lead to phenotypes that get classified as EE in the clinic. We confirmed existing literature reports that de novo loss-of-function HNRNPUmutations lead to severe developmental delay and febrile seizures in the first year of life.

Objective: Prospective memory (PM) describes the ability to fulfill previously planned intentions and is highly dependent on executive functions. Previous studies have shown deficits in executive functions in patients with juvenile myoclonic epilepsy (JME) and in their unaffected siblings. JME has a strong genetic predisposition and it is hypothesized that cognitive deficits are also genetically determined. The present study aimed at investigating potential differences in PM between patients with JME, their siblings, and healthy controls. Methods: Nineteen patients with JME, 21 siblings, and 21 healthy controls were examined with a complex PM paradigm allowing us to evaluate the different phases of PM (i.e., intention formation, intention retention, intention initiation, intention execution). Results: Patients with JME and siblings showed specific deficits during intention formation and intention execution of PM. Patients with JME were more impaired than both siblings and healthy controls. Correlation analysis revealed an influence of planning on prospective memory abilities in patients with JME. Conclusion: The results of this study support the hypothesis of frontal dysfunctions being part of the epileptic syndrome and therefore genetically determined. As in this study patients with JME are more severely cognitively impaired than their siblings, additional influencing factors, such as side effects of anticonvulsants or cognitive effects of subclinical epileptic discharges, might contribute to patients9 performance.

Ziel der Studie war es, Einstellungen der Bevolkerung gegenuber Menschen mit Epilepsie in Deutschland und ihre Auswirkungen im Alltag zu erfassen. In einer reprasentativen Stichprobe wurden 2135 Personen, alter als 14 Jahre, befragt („face-to-face“). Ein Teil der insgesamt 54 Fragen war in 5 vergleichbaren Erhebungen seit 1967 gestellt worden. Es zeigte sich eine Abnahme negativer Epilepsiestereotype (Kontaktvermeidung und Zuschreibung negativer Personlichkeitsmerkmale). Etwa 10% der Befragten hatten aber 2008 noch deutlich negative Einstellungen. Das Epilepsiebild wird durch den grosen generalisierten Krampfanfall bestimmt, dessen Symptome mehr als 90% der Befragten kennen. Die Symptome von Absencen bzw. komplex-fokalen Anfallen sind dagegen nur etwa der Halfte der Bevolkerung bekannt. Und nur 45% der Befragten wissen, dass Epilepsie erfolgreich behandelt werden kann. Befurchtungen hinsichtlich des Auftretens von Anfallen und Verletzungen beim Zusammentreffen mit Epilepsiekranken finden sich bei 44% resp. 65% der Bevolkerung. Arbeitskollegen mit einer Epilepsie losen im Vergleich zu Kollegen mit chronischen Erkrankungen wie Diabetes, Herzinfarkt oder Benutzung eines Rollstuhls hohere Verunsicherung aus. Mehr als ein Drittel der Befragten halt, ohne Berucksichtigung von Art und Haufigkeit der Anfalle, Menschen mit Epilepsie als ungeeignet fur Berufe wie Metallarbeiter, Lehrer, Krankenschwester. Der wichtigste Einflussfaktor auf negative (stereotype) Einstellungen der Bevolkerung ist das Wissen uber die (gute) Prognose und Behandlungsoptionen sowie das angemessene Verhalten bei epileptischen Anfallen. Informationsstrategien sollten sich an konkreten Alltagssituationen orientieren. Geeignete Erhebungsinstrumente und die Ursachen negativer Einstellungen der Bevolkerung gegenuber Menschen mit Epilepsie sollten weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen sein.

Alexander disease is a rare disorder of cerebral white matter due to a dysfunction of astrocytes. The most common infantile form presents as a megalencephalic leukodystrophy. Mutations of the GFAP gene, encoding Glial Fibrillary Acidic Protein, have been recognized as the cause of Alexander disease. Glial Fibrillary Acidic Protein is the major intermediate filament protein in astrocytes, its functional rod domain is conserved in sequence and structure among other intermediate filament proteins. We report here two cases of infantile Alexander disease with early onset and severe course, caused by DE NOVO mutations A364 V and Y366C. Both affected GFAP residues are part of a highly conserved coiled-coil trigger motif in the C-terminal end of segment 2B, probably required for the stability of intermediate filament molecules. Comparable effects are seen with mutations of the corresponding residues of the gene coding for keratin 14, another intermediate filament, this further supports the hypothesis that these positions of the trigger motif are generally critical for a normal function of intermediate filaments.

Die Zulassung von Generika fur die ersten beiden der so genannten neuen Antiepileptika (Gabapentin und Lamotrigin) ist fur die Deutsche Gesellschaft fur Epileptologie (DGfE) Anlass, in Erganzung zu einem fruheren Kommentar zur „Aut-idem“-Problematik aus medizinischer Sicht erneut zum Einsatz von Generika in der Therapie mit Antiepileptika Stellung zu nehmen. Bei einer Neueinstellung oder ohnehin erforderlichen Umstellung einer antiepileptischen Therapie konnen sie meist problemlos eingesetzt werden. Bei bestehender Einstellung mit Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit sollte ein unbedachter Wechsel von Originalpraparat zu Generikum, von einem Generikum-Praparat zu einem anderen oder von einem Generikum auf ein Originalpraparat unterbleiben. Die DGfE empfiehlt deswegen sowohl entsprechende Angaben auf dem Rezept (Ankreuzen des „aut idem“-Kastchens oder Angabe bzw. Stempel „keine Substitution“) als auch eine Information der Betroffenen oder ihrer Angehorigen. Die mit dem Wechsel zwischen verschiedenen Fertigarzneimitteln eines Wirkstoffs verbundenen Risiken mussen sowohl aus Sicht des behandelnden Arztes als auch aus Sicht der Betroffenen vertretbar gering sein. Bei Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit mussen Betroffene vor einer geplanten Umstellung uber das Risiko eines Anfallsrezidivs bzw. von neu auftretenden Nebenwirkungen informiert werden und ihre Zustimmung geben. Ansonsten setzt sich der Arzt bei auftretenden Problemen Schadensersatzanspruchen aus.

1987 berichtete Watanabe erstmals uber eine in 50% der Falle familiar auftretende gutartige Epilepsie mit komplexen Partialanfallen bei Sauglingen und Kleinkindern (BPEI). Die spater von Vigevano beschriebenen Familien wiesen alle von Watanabe definierten Kriterien auf, zeigten jedoch einen strikt autosomal-dominanten Erbgang und eine Kopplung auf Chromosom 19q. In ihrem neuesten Vorschlag fur ein Diagnoseschema akzeptiert die ILAE die beiden Syndrome als "benign-non familial/autosomal dominant-infantile seizures". Mit Hilfe einer multizentrischen Datenbank wurden 24 Patienten mit BPEI identifiziert. In 2 grosen betroffenen Familien wurde die genetische Kopplung auf Chromosom 19q analysiert. Alle Patienten erfullten die von Watanabe aufgestellten klinischen Kriterien, das interiktale EEG bot jedoch eine hohere Rate an Auffalligkeiten als bisher beschrieben. 14 der 24 Patienten hatten eine positive Familienanamnese fur benigne Epilepsien, in 2 Familien uber 3 Generationen. Die benignen NF/AD infantile seizures sind 2 hochstwahrscheinlich genetisch distinkte, klinisch aber sehr nah verwandte Epilepsiesyndrome mit gutartigem Verlauf. Das Spektrum der Watanabe-Epilepsie ist weiter als initial definiert; ein interiktal pathologisches EEG schliest die Diagnose dieses gutartigen Epilepsiesyndroms nicht aus.

Mehrfachbehinderungen kommen in der neuropadiatrischen Tatigkeit haufig vor; dabei steht nicht immer die Epilepsie im Vordergrund. Entwicklungsverzogerungen, kognitive Probleme und geistige Behinderungen konnen bei den verschiedenen Epilepsiesyndromen in unterschiedlichem Ausmas auftreten. Patienten mit Verhaltensstorungen wie Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivitat oder psychiatrischen Erkrankungen (z. B. Autismus und autistische Zuge) sind therapeutisch besonders herausfordernd. Bewegungsstorungen konnen in Form der Zerebralparese mit Epilepsie in Erscheinung treten; die Ursache der Epilepsie kann mit Bewegungsstorungen, die der Bewegungsstorungen mit einer Epilepsie assoziiert sein. Syndromale Erkrankungen und Stoffwechselkrankheiten mit Epilepsie mussen zunachst atiopathogenetisch diagnostiziert werden, um Betroffene und Angehorige unterstutzen zu konnen. Progrediente Hirnerkrankungen und schwere Behinderungen erfordern oft palliativmedizinische Konzepte. In allen diesen Situationen bedarf es eines multidisziplinaren Teams von spezialisierten Arzten, Pflegenden, Therapeuten, Sozial- und Sonderpadagogen, um den Patienten und ihren Familien die optimale Behandlung mit dem Ziel einer hohen Lebensqualitat zu ermoglichen.

Lennox-Gastaut syndrome (LGS) is one of the most severe types of childhood epilepsy. It is usually resistant to treatment and associated with mental retardation. To delineate the risk factors associated with the outcome of LGS, we evaluated, in a retrospective and multicentre study, the course of the disease, EEG tracings, and intellectual function in 101 patients. Inclusion criteria were the presence of tonic seizures as well as slow spike and wave complexes in the EEG. The average documented observation period was 16 years (range 4-31 years). Overall, the intellectual and neurological outcome was poor. At the last follow-up, 38% of the patients could not speak, 21% were unable to walk and only 4% were free of seizures. Four independent risk factors for severe mental retardation were identified by multivariate analysis. These were in a decreasing order of importance: nonconvulsive status epilepticus (NCSE), odds ratio (OR) 25.2, a previous diagnosis of West syndrome (OR 11.6), a symptomatic etiology of epilepsy (OR 9.5), and an early age at onset of epilepsy (OR 4.7). The results highlight the association between NCSE and the severity of mental retardation in patients with LGS; this association appears to be independent of symptomatic etiology. Our data provide an indirect evidence that, at least in some of the patients, NCSE is not only a concomitant feature, but also a cause of severe mental retardation.

Photosensibilitat und Mustersensibilitat sind die wichtigsten Prokationsmechanismen, obwohl auch unspezifische Faktoren wie Schlafentzug und Ermudung zur Anfallsauslosung beitragen konnen. Eine Anfallsprovokation ist –ahnlich wie beim Fernsehen – durch bildschirmspezifische Faktoren, aber auch durch Eigenarten der Videospiele moglich. Dabei sind insbesondere die Verwendung von kontrastreichen Mustern, hohe Bildwechselfrequenzen sowie die geringe Entfernung zum Bildschirm zu nennen. Entsprechende Richtlinien, wie sie in England bereits ansatzweise praktiziert werden, konnten zur Pravention von Videospiel-provozierten Anfallen beitragen.

An international workshop on juvenile myoclonic epilepsy (JME) was conducted in Avignon, France in May 2011. During that workshop, a group of 45 experts on JME, together with one of the founding fathers of the syndrome of JME ("Janz syndrome"), Prof. Dr. Dieter Janz from Berlin, reached a consensus on diagnostic criteria and management of JME. The international experts on JME proposed two sets of criteria, which will be helpful for both clinical and scientific purposes. Class I criteria encompass myoclonic jerks without loss of consciousness exclusively occurring on or after awakening and associated with typical generalized epileptiform EEG abnormalities, with an age of onset between 10 and 25. Class II criteria allow the inclusion of myoclonic jerks predominantly occurring after awakening, generalized epileptiform EEG abnormalities with or without concomitant myoclonic jerks, and a greater time window for age at onset (6-25years). For both sets of criteria, patients should have a clear history of myoclonic jerks predominantly occurring after awakening and an EEG with generalized epileptiform discharges supporting a diagnosis of idiopathic generalized epilepsy. Patients with JME require special management because their epilepsy starts in the vulnerable period of adolescence and, accordingly, they have lifestyle issues that typically increase the likelihood of seizures (sleep deprivation, exposure to stroboscopic flashes in discos, alcohol intake, etc.) with poor adherence to antiepileptic drugs (AEDs). Results of an inventory of the different clinical management strategies are given. This article is part of a supplemental special issue entitled Juvenile Myoclonic Epilepsy: What is it Really?

Summary: Since our last report on valproate (VPA)-related hepatotoxicity in 1988, 8 other children have died of VPA-associated liver failure in Germany and Switzerland. We compared the clinical course of these children with that of 6 children with a reversible outcome of severe hepatotoxicity related to VPA. Thirty-five percent of patients with fatal liver failure were normally developed, 23.5% were receiving VPA monotherapy, and 35·3% were aged s2 years. The initial clinical symptoms of VPA-related hepatotoxicity were nausea, vomiting, apathy or coma, and increasing seizures in more than 50% of patients, in combination with febrile infections at onset of symptoms. As compared with the series of German patients reported in 1988, one third of the fatalities occurred after the first 6 months of therapy as compared with 6% in the 1988 series. Clinical symptoms and laboratory findings were the same in patients with reversible and with fatal outcome. Early or immediate withdrawal of VPA after the first signs of VPA-associated hepatotoxicity may be responsible for the increased number of children who recovered after VPA-related severe liver failure. The pathogenesis of liver failure during VPA treatment remains unknown; metabolic defects and cofactors such as polypharmacy or infections have become increasingly likely to contribute by depleting intracellular CoA. Worldwide, 132 patients have died of VPA-associated liver failure and/or pancreatitis. Because a group at risk for fatalities with VPA cannot be defined precisely, patients treated with VPA and their families must be made well aware of the clinical symptoms of hepatotoxicity such as apathy, vomiting, or increased seizure frequency, especially in the presence of febrile infections. Laboratory tests and clinical controls during the first 6 months of therapy should not be neglected. ReSUMe On presente le cas de 8 enfants morts pendant le traitement a l'acide valproique (VPA) en Allemagne et en Suisse depuis 1988. Chez 2 enfants, le developpement psychomoteur a ete normal. Deux enfants etaient sous monotraitement au VPA, 2 enfants etaient âges de moins de trois ans. Deux enfants montraient les premiers symptomes apres les 6 premier mois du traitement, ce qui a ete le cas seulement chez 6% des patients presentes en 1988 (Scheffner et al., 1988). Les premiers symptdmes de l'hepatotoxicite menancante etaient nausee, vomissement et apathie, frequemment en combinaison avec une infection febrile, chez les 8 enfants morts comme chez 6 enfants dont l'hepatotoxicite etait reversible, qui sont egalement presentes en detail dans cette communication. Les paramteres de laboratoire correspondaient a la defaillance hepatique chez tous les enfants. L'interval entre les premiers symptomes jusqu'a la discontinuation du VPA s'est raccourci a quelques jours depuis 1988, ce qui pourrait expliquer l'augmentation relative des cas reversibles. Le metabolite anorma1 4-ene-VPA ne joue aucun role ni pour la detection ni pour le traitement de la defaillance hepatique. Les mecanismes pathogeniques decesifs restent obscurs, une depletion intracellulaire du CoA soit en combinaison avec des maladies metaboliques ou soit avec une polytherapie ou une infection febrile paraissent au centre du pathomechanism. Au total, 132 cas d'hepatotoxicite fatale en relation avec le traitement au VPA ont ete decrits dans le monde entier. Comme il est impossible de delimiter avec precision un groupe au risque majeur pendant le traitement au VPA, les symptomes cliniques de l'hepatotoxicite menancante doivent etre bien connus B chaque patient traite au VPA et a sa famille. Des controles cliniques et des examens de laboratoire au moins une fois par mois pendant le six premiers mois du traitement ne doivent pas etre negliges. L'augmentation du pourcentage de l'hepatotoxicite reversible indique la possibilite de diminuer les complications fatals en se toujours rendant compte du probleme de l'hepatotoxicite pendant le traitement au VPA. RESUMEN Se presenta 8 pacientes fallecidos durante el tratamiento con acido valproico (VPA) en Alemania y en Suiza desde 1988. En 2 de los ninos el desarollo psicomotor era normal, 2 estaban bajo monoterapia, 2 eran menores de 3 anos. Dos de los ninos mostraban sus primeros sintomas de la hepatotoxicidad amenazadora despues de los 6 primeros meses del tratamiento, un porcentaje mucho mas elevado que los 6% encontrados en 1988 (Scheffner et al., 1988). Los primeros sintomas eran nausea, vomito, y apatia, frequentemente juntos con una infecion febril, sin diferencia entre los ninos fallecidos y 6 otros pacientes con una hepatotoxicidad reversible, tambien descritos en esta communicacion. Los parametros de laboratorio patologicos correspondian a la insuficiencia del higado. El intervalo entre los primeros sintomas de la hepatotoxicidad y la dicontinuacion del VPA era solo algunos dias desde 1988, lo que podria explicar el aumento relativo de los casos reversibles. El metabolito anomal 4-en-VPA no tiene ningun valor ni por la diagnosis ni por el tratamiento de la hepatotoxicidad asociada con el VPA. Los mecanismos patogenicos no estan claros, la reduccion del CoA a1 nivel intracelular sea por causa de una politerapia o de una infecion febril o sea en el contexto con un defecto metabolico parece en el centro del patomechanismo. En total, estan descritos en la literatura 132 pacientes fallecidos por hepatotoxicidad durante el tratamiento con VPA. Como no se ha logrado definir con precision el grupo con riesgo mayor durante el tratamiento con VPA, los sintomas de la hepatotoxicidad amenazadora tienen que ser bien conecidos por los pacientes bajo terapia con el VPA y tambien por sus familias. Controles clinicos y de laboratorio al menos uns vez por mes durante los 6 primeros meses del tratamiento parecen perentorios. El aumento relativo de los casos reversibles indica la possibilidad de reducir los fallecimentos relacionados al VPA si la vigilancia por este problema quede constante. ZUSAMMENFASSUNG Die klinischen Verlaufe von 8 Kindern, die seit 1988 in Deutschland und der Schweiz an einem Valproat (VPA)-assoziiertem Leberversagen verstorben sind, werden 6 Patienten mit einem reversiblen Verlauf gegenubergestellt. Zwei der 8 verstorbenen Kinder waren normal entwickelt, 2 erhielten eine VPA-Monotherapie, und ebenfalls 2 waren unter 3 Jahre alt: Die ersten Zeichen eines drohenden Leberversagens waren Ubelkeit, Erbrechen, Apathie und Koma, oder eine Zunahme der Anfalls-frequenz, bei mehr als der Halfte der Patienten bei einem gleichzeitig bestehenden fieberhaften Infekt. Vergleicht man die seit 1988 aufgetretenen Todesfalle unter VPA mit den zuvor berichteten (Scheffner et al., 1988), fallt eine Zunahme der Komplikationen jenseits des 6.Behandlungsmonats auf (ein Drittel der neuen Patienten im Vergleich zu 6% der fruheren Serie). Im Hinblick auf die klinischen Symptome und die Laborveranderungen unterschieden sich die irreversiblen nicht von den reversiblen Krankheitsverlaufen. Ein sofortiges Absetzen des VPA bei Auftreten von verdachtigen Symptomen kannte seit 1988 zu einem hoheren Anteil von reversiblem Leberversagen gefuhrt haben. Der abnormale VPA-Metabolit 4-en-VPA erwies sich als nicht spezifisch fur die VPA-assozierte Hepatotoxizitat, die Bestimmung der VPA-Metabolite hat sich weder fur die Diagnostik noch fur das Verstandnis des Leberversagens unter VPA fur nutzlich erwiesen. Der Pathomechanismus der VPA-assozierten Hepatotoxozitat bleibt unklar, ein Absinken des intrazellularen CoAs entweder durch Co-Faktoren wie Polytherapie oder fieberhafte Infekte oder durch metabolische Defekte scheint jedoch eine zentrale Rolle zu spielen. Weltweit sind bisher insgesamt 132 Patienten an einem Leberversagen unter einer VPATherapie verstorben. Da eine Risikogruppe fur diese Komplikation nicht scharf abgegrenzt werden kann, mussen alle Patienten und deren Familien die klinischen Symptome der VPA-assozierten Hepatotoxizitat kennen, um so ein rasches Absetzen des VPA bei Auftreten solcher Symptome zu ermoglichen. Klinische Kontrollen sowie Laborkontrollen bleiben wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal monatlich erforderlich. Eine unverandert hohe Aufmerksamkeit fur das Problem der VPA-assozierten Leberkomplikationen kann moglichweise dazu beitragen, die Anzahl der Todesfalle in Verbindung mit einer VPA-Therapie zu vermindern.

NGF receptor bearing peripheral glial cells, purified from chicken embryo dorsal root ganglia, were found to secrete neurite growth promoting activity (NGPA) but no NGF (detection limit 1 pM). If, however, minute concentrations of NGF (2 pM) were added to the glial cultures, an autocrine response was observed. Levels of NGF-like activity in the medium rose up to 50-fold. Induction of this autocrine response occured within a narrow range of NGF concentrations. NGPA production was not affected by addition of NGF. Coculture with neurons influenced the neurotrophic factor production. The data suggest that glial cells can "sense" traces of NGF and regulate its availability during neural development.

Dichotic listening test (DL) is an important tool to disclose speech dominance in healthy subjects and in clinical cases. The aim of this study was to probe if focal epilepsy in children reveals a corresponding suppression of the ear reports contralateral to seizure onset site. Thus, 15 children and adolescents with clinically and electroencephalographically diagnosed focal epilepsy selected for left-hemisphere speech dominance without mental retardation were compared to matched controls according to age, gender, IQ and handedness. All children were assessed with DL for three times: Interictally (t 0 ), postictally 5’ (t 1 ) and 1 h (t 2 ). At t 0 , all groups revealed a right ear advantage (REA), indicating a left-hemisphere speech dominance. There was a continuous increase in right correct score (REC) over the trials for normal controls. Five minutes postictally, there was an abrupt decrease in REC with a sustained left ear correct score (LEC) for children with epilepsy, independent of which side suffered from seizures. This effect was maintained even after 1 h. Thus, in children with left-hemisphere speech dominance the epileptic discharges caused a suppression of REC regardless of origin. The seizures may have a prolonged impact on attention and auditory perception for a considerable time after consciousness has been regained.

Introduction: Using EEG-fMRI in patients with focal epilepsy, recent studies have demonstrated that the spatial activation-patterns in fMRI associated with interictal epileptifirm discharges (IED) may correspond with epileptic focus. In this study we explore the influence of supplemental including sleep-related activities such as sleep spindles, k-complexes and vertex sharp waves, in the general linear model. The aim was to imvestigate whether this procedure may lead to an increase of significance or result in a better spatial accordance. Methods: We investigated 12 patients, 5–14 years of age (mean 9.3±2.84) with focal epilepsy using 3T fMRI (Philips-Archiva, anatomical T1*, 540 slices of EPI sequences) for about 20min by simultaneously 32-channel-EEG-recording (Brain Products, Gilching, Germany). All children were sedated (chloral hydrate) and in sleep stage 2. MRI-artifacts and ECG-artifacts were removed offline. Markers of IED and sleep-related activities such as sleep-spindles, k-complexes and vertex sharp waves were manually set. FMRI-data were preprocessed using SPM5 (realign, smoothing with 6mm) and normalized (expecting one female because of lesional damage). The first analysis included only epileptic discharges, used as events for the general linear model with canonical hemodynamic response function. The second analysis additionally included sleep-related activities. We compared the maximum t-values of each analysis, the total number of activated voxels and the changes of spatial accordance with the epileptic focus. Results: Compared to analysis 1, analysis 2 demnstrated no significant increment of the maximum t-values (t=0.81, p=0.435), as well as the total number of activated voxels (t=0.43, p=0.678). In 66.6% of cases in analysis 1 a spatial accordance were seen. By including sleep-related activities in the model the accordance increased up to 83.3% of cases. Conclusions: This study shows that including sleep-related activities does not lead to the increase of significance or to a significant change in the total number of activated voxels. But we observed that partially there is an increase of spatial accordance between epileptic focus and activation in fMRI.

Cerebello-oculo-renal syndromes (CORS) and the rare Joubert syndrome are described as clinically and genetically distinct autosomal-recessive disorders characterized by the „molar tooth sign“ on neuroradiologic imaging as a result of a specific mid-hintbrain malformation. This includes cerebellar vermis hypoplasia, a deepened interpeduncular fossa and thickened and elongated superior cerebellar peduncles. Here, we report on a six-year-old child of consanguineous parents of Turkish origin who was presented to our outpatients' clinic because of a new pregnancy of the mother and the request for prenatal diagnostics of the unborn child. The girl showed severe mental retardation, cleft palate, dysmorphic stigmata such as hypertelorism, upturned nose, triangular mouth and macroglossia, partial syndactyly, muscular hypotonia, ataxia, cholestatic icterus as well as ptosis and nystagmus. In consecutive abdominal ultrasounds progressive hepatic cirrhosis was seen. A high-resolution MRI-scan showed the classical „molar tooth sign“ and a wide fourth ventricle similar to a Dandy-Walker malformation. Genetic testing of NPHP1 and AHI1 showed no abnormalities. In summary, the girl presents with key features of the COACH-syndrome (acronym for „cerebellar vermis hypoplasia, oligophrenia, ataxia, colobomas and hepatic fibrosis“). Typical features such as colobomas as well as known genetic causes (NPHP1, AHI1) were missing in this patient, instead, the girl presents with additional features of other cerebello-oculo-renal syndromes such as cleft palate (known in Varadi-Papp syndrome) and partial syndactyly (not described in major CORSs). Renal affection often occurs not before the second decade of life. Therefore, the presented patient can be seen an example for a possible clinical continuum of the so far distinct syndromes which is also suggested by the overlapping genetic abnormalities.

The epilepsies belong to the most common neurological disorders of childhood, and a strong genetic component is assumed. However, despite strong evidence from twin and family studies, the underlying genetic changes remain unknown. By concentrating on endophenotypes such as the photoparoxysmal response (PPR), the genetics of complex disorders can be broken down into simpler components, which can be addressed in genetic studies. Linkage analysis has identified several associated chromosomal regions for PPR. However, these regions are large and contain many possible candidate genes. Hence, genetic analysis can only be performed on a selection of these genes; candidate genes have to be prioritised. As candidate gene studies require large patient samples to detect gene variants with a small effect size or low frequency in the population, optimisation of the candidate selection process is essential. In contrast to selection of candidate genes through literature research, computer-assisted methods enable candidate gene prioritisation through comparison of gene ontology, protein-protein interaction and gene expression. Using Prioritizer (Franke et al. 2006) and Endeavour (Aerts et al. 2006), candidate regions for PPR are analysed. Prioritizer compares different chromosomal regions by generating networks of interacting genes. Endeavour generates a ranking of candidates by comparing the genes in a given chromosomal region to a test set of known epilepsy genes. Genes significant in both analyses are promising candidates for further genetic investigations, which will provide insight into the genetics of paediatric seizure disorders.

Neural tube defects are caused by complex genetic and environmental factors. The congenital anomaly most specific to pregnant women with diabetes mellitus is caudal regression syndrome.A 4-year-old boy with a history of mild delay in motor development presented with primary enuresis and encopresis. On physical examination, he had no sensory and motor deficits, but a short anal cleft. On questioning, the mother reported insulin-dependent diabetes mellitus during pregnancy. MRI of the spinal cord demonstrated a thoracic syringomyelia, a dysplastic conus medullaris, and an absence of coccyx and distal sacrum, called caudal regression syndrome or caudal agenesis.The caudal regression syndrome refers to sacral agenesis associated with spinal cord anomalies, e.g. syringomyelia. Sacral agenesis is marked by total absence of the coccyx and total or distal absence of the sacrum. An abnormal backside combined with a history of maternal diabetes mellitus in pregnancy is highly suggestive for the presence of caudal regression syndrome.

Background: Restless legs syndrome (RLS) is a common sensory-motor disorder characterized by paresthesias and an intense urge to move the legs with a considerable familial aggregation. To date, no gene mutation has been found, but five gene loci have been mapped in primary RLS to chromosomes 12q, 14q, 9p, 2q, and 20p (RLS1 through 5). Patients/Methods: We identified a four-generational German RLS family with 37 family members including 15 affected cases. We performed linkage analysis using microsatellite markers at the five known loci. Prompted by the identification of a potentially shared haplotype near the RLS3 locus, we expanded the investigated linkage region on chromosome 9p using additional DNA markers. Results: Mode of inheritance in our RLS family was compatible with an autosomal dominant pattern, and disease onset was mainly in childhood or adolescence. We excluded linkage to the RLS1, RLS2, RLS4, and RLS5 loci. However, we identified a likely new RLS gene locus (RLS3*) on chromosome 9p with a maximum lod score of 3.60 generated by model-based multipoint linkage analysis. A haplotype flanked by D9S974 and D9S1118 in a 9.9-Mb region, centromeric to RLS3, was shared by all 12 investigated patients. In addition, 11 of them carried a common haplotype extending telomeric to D9S2189 that is located within RLS3. Conclusions: We demonstrate linkage to a locus on chromosome 9p that is probably distinct from RLS3. Our family with a rather homogeneous phenotype and very early disease onset represents a unique opportunity to further elucidate the genetic causes of the frequent restless leg syndrome.

Status epilepticus is a frequent neurologic emergency that is refractory to benzodiazepines and phenytoin in 60% to 70% of cases. Patients commonly require management in an intensive care unit incorporating aggressive treatment with intravenous anaesthetics. Treatment guidelines commonly comment on initial pharmacologic management in detail, as they can refer to data from randomised controlled trials. In contrast, recommendations for the management of refractory status epilepticus often are sparse, as they rely on data from retrospective or uncontrolled prospective studies only. Since status epilepticus is refractory in every third patient, a critical analysis of the available data and a review focussing on the further management of this condition are urgently needed. The Koenigstein Team, a panel of expert epileptologists and neuropediatricians, discussed at its 31(st) meeting in March 2006 the clinical and experimental aspects and implicit prognostic variables of refractory status epilepticus. Here we present the results of that discussion and state recommendations from a neurologic and neuropediatric perspective for current und future management of refractory status epilepticus.

We applied fMRI to investigate atypical cortical activation in patients with connatal spastic hemiparesis using voluntary movements of the hand, foot, and tongue. The relation between the findings from fMRI and the motor dysfunction was examined.11 patients with connatal spastic hemiparesis were studied. Eight of these patients had periventricular leukomalacia (PVL), and three patients had cortical-subcortical lesions. To evaluate the severity of motor impairment tests for the upper and lower limb were performed. fMRI data were obtained in a block design using hand, foot, and tongue movements. As a control group, 14 healthy volunteers were examined with the fMRI protocol.A laterally cortical representation of the paretic foot was found in three patients with PVL. In patients with cortical-subcortical lesions, tongue movements were associated with cortical activation restricted to the unaffected hemisphere. Movements of the paretic limb showed more ipsilateral activation in patients with PVL than in patients with cortical-subcortical lesions.Different types of structural damage such as PVL and cortical-subcortical lesions show differences in fMRI examination.