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Orientador: Maria Isabel Felisberti Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Neste trabalho foram sintetizados copolímeros bi (triblocos) e tricomponentes (penta blocos) constituídos de poli(etileno glicol) (PEG), l-lactídeo (3,6-Dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona - LLA) e glicolídeo (1,4-dioxano-2,5-diona - GL). A síntese foi realizada pelo método de polimerização por abertura de anel (Ring-Opening Polymerization ¿ ROP) utilizando o 2-etilhexanoato de estanho e o PEG, como catalisador e iniciador, respectivamente. No que diz respeito às contribuições do projeto, foram estabelecidas as condições reacionais para a polimerização por abertura de anel em solução de tolueno, método até então não descrito na literatura. Além disso, o estudo de ação catalítica realizado mostrou que o provável mecanismo de ação do catalisador 2-etilhexanoato de estanho envolve etapas de coordenação/inserção, sendo que eventos de transferência de cadeia são minimizados. Dessa forma, apenas os grupos iniciadores previamente coordenados ao catalisador irão participar da reação, sendo necessário o uso de razões estequiométricas entre catalisador e iniciador para se garantir a manutenção das proporções entre monômeros e iniciadores utilizadas no meio reacional. O emprego das condições catalíticas estabelecidas garante elevada conversão dos monômeros e elevado rendimento reacional. Os copolímeros sintetizados foram caracterizados por técnicas de DSC, TGA, RMN, GPC e ensaios de degradação hidrolítica e intumescimento. A cristalização dos diferentes blocos dos copolímeros foi parcial ou totalmente suprimida por razões conformacionais e de impedimento estéreo, sendo dependente da composição, arquitetura e massa molar. Copolímeros ricos em PEG são hidrossolúveis e os demais são passiveis de intumescimento em água, demonstrando o caráter anfifílico. A degradação hidrolítica ocorre preferencialmente pela cisão de ligações unindo blocos hidrofóbicos e hidrofílicos Abstract: Copolymers and terpolymers based on poly(ethylene glycol) (PEG), l-lactide (3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione - LLA) and glycolide (1,4-dioxane-2,5-dione - GL) were synthesized, producing a series of triblock and pentablock polymers with different architecture and composition. The synthesis was performed by the Ring-Opening Polymerization (ROP) method, using tin(II) 2-ethylhexanoate and PEG as catalyst and initiator, respectively. Regarding to the project contributions, the reaction conditions for Ring-Opening Polymerization in toluene solution were established, method so far not described in the literature. Moreover, the study of catalytic action showed that the probable action mechanism of the catalyst tin(II) 2-ethylhexanoate involves steps of coordination-insertion, and that chain transfer events are minimized. Thus, only the initiators previously coordinated to the catalyst will participate in the reaction, being necessary the use of stoichiometric ratios between catalyst and initiator to ensure the high reaction yield and a conversion of lactones to copolymers. The copolymers were characterized by DSC, TGA, NMR and GPC techniques and by swelling and hydrolytic degradation tests. The crystallization of different blocks of the copolymers were partially or totally suppressed for conformational and steric hindrance reasons, being dependent on the composition, architecture and molecular mass. PEG-rich copolymers are water soluble and others are capable of swelling in water, showing the amphiphilic character of the copolymers. The hydrolytic degradation occurs preferentially by scission of ester bonds linking hydrophobic and hydrophilic blocks Mestrado Físico-Química Mestre em Química

Agradecimentos: The authors acknowledge FAPESP–Brazil (Processes n° 2010/17804-7 and 2011/09479-1), CNPq–Brazil (Processes n° 444392/2014-9 and 150664/2015-0), and SAE-UNICAMP for the financial support Abstract: In this work, we present the synthesis and characterization of chemically crosslinked polyurethanes (PU) composed of poly(ethylene glycol) (PEG) and poly(caprolactone) diol (PCL-diol), as hydrophilic and hydrophobic segments respectively, poly(caprolactone) triol (PCL-triol), to induce hydrolysable crosslinks, and hexamethylene diisocyanate (HDI). The syntheses were performed at 45?°C, resulting in polyurethanes with different PEG/PCL-diol/PCL-triol mass fractions. All the PUs are able to crystallize and their thermal properties depend on the global composition. The water uptake capacities of the PU increase as the PEG amount increases. The water into hydrogels is present in different environments, as bounded, bulk and free water. The PU hydrogels are thermo-responsive, presenting a negative dependence of the water uptake with the temperature for PEG rich networks, which gradually changes to a positive behavior as the amount of poly(caprolactone) (PCL) segments increases. However, the water uptake capacity changes continuously without an abrupt transition. Scanning electron microscopy (SEM) analyses of the hydrogel morphology after lyophilization revealed a porous structure. Mechanical compression tests revealed that the hydrogels present good resilience and low recovery hysteresis when they are subject to cycles of compression–decompression. In addition, the mechanical properties of the hydrogels varies with the composition and crosslinking density, and therefore with the water uptake capacity. The PU properties can be tuned to fit for different applications, such as biomedical applications FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ Fechado

Orientador: Maria Isabel Felisberti Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Poliuretanas (PU) são polímeros versáteis quanto à composição, propriedades e aplicações, sendo tradicionalmente preparadas por poliadição, rota que não permite o controle da arquitetura, massa molar e funcionalidade das pontas de cadeias. Neste trabalho, foi desenvolvida uma rota alternativa para a síntese de PU, a polimerização mediada por ureias dinâmicas (PMUD), que se baseia no equilíbrio de dissociação de ureias impedidas. A diisopropilamina (DIPA), empregada como agente desativador reversível de isocianato, reage com os isocianatos, formando ureias impedidas. A dissociação destas ureias restaura ambos isocianato e a DIPA. O isocianato, por sua vez, reage com polióis originando as poliuretanas. O equilíbrio de dissociação da ureia é a chave para manter a concentração de isocianato no meio reacional baixa e aproximadamente constante. Desta forma, a PMUD ocorre a uma taxa menor, permitindo o controle cinético da massa molar, arquitetura e funcionalidade de grupos terminais das poliuretanas, além da redução da dispersidade de massas molares. Homopolímeros e copolímeros anfifílicos, lineares e ramificados, foram sintetizados via PMUD na ausência de solventes e caracterizados de acordo com a composição, massa molar e propriedades físico-químicas. A dipersidade de massas molares de PU preparadas por PMUD foi inferior a 1,5 para PU lineares, e entre 1,6 e 3,0 para PU ramificadas. A razão molar entre DIPA e isocianatos se mostrou primordial para a redução da dispersidade de massas molares. A massa molar média ponderada (Mw) foi controlada cineticamente na faixa de 1 a 6 kDa para as PU lineares, baseadas em 1,4-butanodiol e diisocianato de isoforona (IPDI), enquanto para as PU ramificadas e anfifílicas, baseadas em poli(etileno glicol), policaprolactona triol e IPDI, Mw variou de 4 a 50 kDa, de acordo com os parâmetros reacionais. As poliuretanas anfifílicas e ramificadas se auto-organizaram em soluções aquosas, que apresentaram comportamento LCST. Abaixo da temperatura de separação de fases (Tcp), foram observados agregados de Rh ? 8 nm, possivelmente micelas. Acima da Tcp, glóbulos de maior tamanho e separação de fases macroscópica foram observados, assim como uma eventual gelificação. As PU ramificadas foram funcionalizadas com antraceno, permitindo a foto-reticulação reversível via ciclo-adição 4+4 dos glóbulos e a formação de nanogéis termo- e foto-responsivos, capazes de encapsular moléculas hidrofóbicas, como o vermelho do Nilo Abstract: Polyurethanes (PU) are versatile polymers in terms of composition, properties and applications, traditionally prepared by polyaddition, a route that does not allow the control over the architecture, molar mass, and chain-end functionality of the PU. In this work, an alternative route for PU synthesis was developed, called dynamic urea bond-mediated polymerization (DUBMP), which is based on the dissociation equilibrium of hindered ureas. Diisopropylamine (DIPA) was used as an isocyanate reversible deactivator, reacting with isocyanates to form hindered ureas. Dissociation of these ureas restores both isocyanate and DIPA. The isocyanate, in turn, reacts with polyols giving rise to polyurethanes. The urea dissociation equilibrium is the key to keeping the isocyanate concentration in the reaction medium low and approximately constant. Thus, DUBMP occurs at a lower rate, allowing kinetic control of the molar mass, architecture, and chain-end functionality of polyurethanes, in addition to reducing the molar mass dispersity. Amphiphilic homopolymers and copolymers, linear and branched, were synthesized via DUBMP in the absence of solvents and characterized according to composition, molar mass and physicochemical properties. The molar mass dispersity of PU prepared by DUBMP was less than 1.5 for linear PU, and between 1.6 and 3.0 for branched PU. The molar ratio between DIPA and isocyanates was essential to reduce the molar mass dispersity. The mass average molar mass (Mw) was kinetically controlled in the range of 1 to 6 kDa for linear PUs, based on 1,4-butanediol and isophorone diisocyanate (IPDI), while for branched and amphiphilic PUs, based on poly(ethylene glycol), polycaprolactone triol and IPDI, Mw ranged from 4 to 50 kDa, according to the reaction parameters. Amphiphilic and branched polyurethanes self-assemble in aqueous solutions, and presents an LCST behavior. Below the phase separation temperature (Tcp), aggregates of Rh ? 8 nm were observed, possibly micelles. Above Tcp, larger globules and macroscopic phase separation were observed, as well as an eventual gelation. The branched PU were functionalized with anthracene, allowing the reversible photo-crosslinking via [4+4] cycloaddition of the globules and the formation of thermo- and photo-responsive nanogels, capable of encapsulating hydrophobic molecules, such as Nile red Doutorado Físico-Química Doutor em Ciências CAPES 88882.329208/2019-01

Orientadores: Ângela Maria Moraes, Diego Mantovani Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química Resumo: O periósteo é uma importante estrutura do tecido ósseo e se mostra fundamental no processo de cura de lesões ósseas, fornecendo compostos celulares e biológicos essenciais para sua regeneração. Scaffolds, capazes de mimetizar o periósteo são particularmente atraentes, pois podem melhorar significativamente a regeneração óssea em lesões graves. Estes dispositivos servem como suporte para a proliferação de células capazes de se diferenciar em linhagens ósseas e podem ser constituídos de polímeros naturais. A quitosana é um polímero biocompatível e biodegradável, que facilita a proliferação celular, e por isso é muito utilizada na produção de scaffolds. Para melhorar sua osteoindutividade, a introdução de grupos fosfato em sua estrutura, ou fosforilação, pode ser realizada. A xantana é um polissacarídeo capaz de interagir com a quitosana, resultando em complexos com propriedades superiores às dos polímeros isolados. Neste trabalho, scaffolds de quitosana (fosforilada ou não modificada) combinada com xantana foram produzidos, na presença ou ausência de um agente porogênico, o tensoativo Kolliphor® P188, e do gel de silicone Silpuran® 2130 A/B. A caracterização dos materiais produzidos foi realizada para validação de sua potencial aplicação como substitutos do periósteo. Materiais altamente porosos foram obtidos e a presença do silicone reforçou mecanicamente as matrizes, não impactando negativamente em suas propriedades físicas, físico-químicas e biológicas. A fosforilação da quitosana levou à obtenção de scaffolds com propriedades similares às dos materiais produzidos com o polímero não modificado, com potencial para concentrar proteínas morfogenéticas ósseas nativas in vivo, o que foi inferido pela maior adsorção de citocromo C apresentada por essas formulações. Além disso, não foram observados efeitos citotóxicos dos scaffolds, que mostraram, como vantagem adicional, cinética de degradação apropriada para a aplicação proposta. A análise do cultivo in vitro de células tronco derivadas do tecido adiposo nos scaffolds e de sua diferenciação em osteoblastos mostraram que modificações ou tratamentos adicionais na superfície dos materiais podem trazer benefícios quanto ao desempenho celular nos mesmos. Além disso, elevada deposição de minerais e formação de matriz extracelular foram observadas. Ensaios complementares são necessários para investigar de forma mais aprofundada a resposta gerada pelos materiais in vivo. Como conclusão geral, os resultados obtidos fornecem indícios de que as formulações propostas neste trabalho são promissoras para a aplicação na engenharia de tecido periosteal e reparo ósseo Abstract: The periosteum is an important structure of the bone tissue and is fundamental in the healing process of bone lesions, providing cellular and biological compounds essential for tissue repair. Tissue engineered scaffolds able to mimic the periosteum are particularly attractive because they can significantly improve bone regeneration in severely injured tissues. These devices function as support for cells that are able to proliferate and differentiate into bone cells and can be constituted of natural polymers, such as xanthan gum and chitosan. Xanthan gum is a polysaccharide that may interact with chitosan, a biocompatible and biodegradable polymer, resulting in complexes with improved properties in comparison to those of matrices produced with each polysaccharide alone. Chemical modifications, such as the phosphorylation of chitosan, can be performed to enhance the osteoinductivity of the resulting scaffold. In this work, chitosan (phosphorylated or chemically unmodified) scaffolds combined with xanthan were produced, in the presence or not of a porogenic agent, the surfactant Kolliphor® P188, and the silicone rubber Silpuran® 2130 A/B. The scaffolds were characterized to validate their potential application as periosteum substitutes. Highly porous materials were obtained and the presence of silicon mechanically reinforced the matrices, not negatively impacting their physical, physicochemical and biological properties. Formulations produced using phosphorylated chitosan presented similar properties to formulations produced with the unmodified polymer, with potential to concentrate native bone morphogenetic proteins in vivo, which was inferred by the higher adsorption of cytochrome C presented by these formulations. In addition, no cytotoxic effects of the scaffolds were observed, and they presented, as an additional advantage, degradation kinetics appropriate for the proposed application. The analysis of adipose derived stem cells culture n vitro on the scaffolds produced and of cell differentiation into osteoblasts showed that additional scaffold surface treatment or modification procedures may contribute to improve cell performance on the materials. Moreover, high deposition of minerals and formation of extracellular matrix were observed. Complementary studies are required to further investigate the in vivo response generated by these materials. As a general conclusion, the obtained results indicate that the formulations proposed in this work are promising for the application in periosteal tissue engineering and bone repair Doutorado Engenharia Química Doutora em Engenharia Química CAPES 33003017034P8 CNPQ