Search

43 p., ill., Les tests pharmacogénétiques visent à déterminer comment l’ADN des patients peut influencer l’effet qu’aura, chez eux, un traitement pharmacologique donné. Grâce à cette information, il est possible d’affiner le choix du médicament ou de son dosage. À la demande de l’INAMI, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) s’est penché sur l’utilisation de ces tests dans notre pays. Conclusion ? Actuellement, les conditions préalables à l’utilisation efficace de la pharmacogénétique ne sont pas suffisamment réunies, et il n’existe pas toujours de consensus quant à l’utilité clinique de certains tests. Une approche plus harmonisée et scientifiquement étayée de l’utilisation de ces tests nécessite notamment un déploiement plus important de l’expertise en pharmacologie clinique, pour conseiller les médecins et leurs patients, et pour élaborer des directives nationales quant à l’utilisation des tests pharmacogénétiques., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. QU’EST-CE QUE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE ? 4 -- 1.2. POURQUOI CETTE ÉTUDE ? 4 -- 1.3. QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.4. QUELQUES PRÉCISIONS SUR LE CHAMP D’APPLICATION DE CETTE ÉTUDE 5 -- 1.4.1. L’accent sur l’hérédité 5 -- 1.4.2. Alternative aux tests génétiques : les tests phénotypiques 6 -- 1.4.3. Du point de vue de l’assurance maladie obligatoire (INAMI) 6 -- 2. SITUATION ACTUELLE EN BELGIQUE 6 -- 2.1. UNE VINGTAINE D’INDICATIONS SUR LA LISTE DE L’INAMI 8 -- 2.2. LES TECHNOLOGIES UTILISÉES DANS LES LABORATOIRES BELGES 10 -- 2.3. LES VOLUMES D’ANALYSES PGX 12 -- 2.3.1. Dans les CGH et les laboratoires HLA 12 -- 2.3.2. Les tests PGx des panels oncologiques 14 -- 2.3.3. Que peut-on déduire des volumes de tests PGx au sujet de leur mise en application en Belgique ? 15 -- 2.4. LES DÉPENSES LIÉES AUX TESTS PGX EN BELGIQUE 15 -- 2.5. LE CONTRÔLE DE QUALITÉ DES LABORATOIRES 16 -- 3. DONNÉES PROBANTES EN MATIÈRE DE TESTS PGX 17 -- 3.1. NOTICES PHARMACEUTIQUES 17 -- 3.2. GUIDELINES 17 -- 3.3. DES NIVEAUX DE PREUVES DIFFÉRENTS 18 -- 3.4. FRÉQUENCE DES VARIANTS GÉNÉTIQUES DANS LA POPULATION ET AUTRES CRITÈRES 18 -- 3.5. DISCORDANCE ENTRE LES GUIDELINES CLINIQUES ET LES GUIDELINES PGX : L’EXEMPLE DU CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RÉSULTATS DE L’ÉTUDE PREPARE 19 -- 4. ASPECTS ÉCONOMIQUES 20 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DES TESTS PHARMACOGÉNÉTIQUES 20 -- 4.2. ANALYSES D’IMPACT BUDGÉTAIRE 20 -- 5. COMPARAISON INTERNATIONALE 22 -- 6. OPTIONS POSSIBLES POUR LA BELGIQUE 26 -- 6.1. LA PHARMACOGÉNÉTIQUE, UNE BRANCHE DE LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE 26 -- 6.2. INTERPRÉTER LES DONNÉES SCIENTIFIQUES 26 -- 6.3. ACCÈS AUX TESTS PGX 26 -- 6.3.1. Améliorer les connaissances des prescripteurs 27 -- 6.3.2. Améliorer la logistique 28 -- 6.3.3. Remédier aux incohérences en matière de remboursement 28 -- 6.4. COLLECTER SYSTÉMATIQUEMENT DES DONNÉES 29 -- 6.5. VALIDER LES TECHNOLOGIES ET HARMONISER LE CONTRÔLE DE QUALITÉ 29 -- 6.6. CONSENTEMENT

42 p., ill., Een farmacogenetische test gaat na hoe het DNA van een patiënt de werking van een bepaald geneesmiddel kan beïnvloeden. Op die manier kan een geneesmiddel of de dosering ervan nauwkeuriger worden afgestemd. Op vraag van het RIZIV nam het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) het gebruik van deze tests in ons land onder de loep. Het kwam tot de conclusie dat de randvoorwaarden voor een efficiënt gebruik van farmacogenetica momenteel niet voldoende aanwezig zijn, en dat er geen consensus bestaat over het klinisch nut van sommige farmacogenetische tests. Voor een meer geharmoniseerd en wetenschappelijk onderbouwd beleid rond deze testen is er o.a. meer inzet van expertise in klinische farmacologie nodig, om advies te verlenen aan artsen en patiënten, en om nationale richtlijnen voor het gebruik van farmacogenetische tests te ontwikkelen., VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. WAT IS FARMACOGENETICA? 4 -- 1.2. WAAROM DEZE STUDIE? 4 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODOLOGIE 4 -- 1.4. ENKELE DETAILS OVER DE REIKWIJDTE VAN DEZE STUDIE 5 -- 1.4.1. Focus op erfelijkheid 5 -- 1.4.2. Alternatief voor genetische tests: fenotype tests 6 -- 1.4.3. Vanuit het perspectief van de nationale verplichte ziekteverzekering (RIZIV) 6 -- 2. HUIDIGE SITUATIE IN BELGIË 6 -- 2.1. DE RIZIV-LIJST MET EEN 20-TAL PGX-INDICATIES 8 -- 2.2. TECHNOLOGIEËN GEBRUIKT IN BELGISCHE LABORATORIA 10 -- 2.3. AANTAL PGX-ANALYSES 12 -- 2.3.1. In CME- en HLA-laboratoria 12 -- 2.3.2. PGx in oncologie-panels 14 -- 2.3.3. Wat kan het aantal PGx-tests ons vertellen over het gebruik ervan in België? 14 -- 2.4. UITGAVEN VOOR PGX-TESTS IN BELGIË 15 -- 2.5. KWALITEITSCONTROLE VAN DE LABORATORIA 15 -- 3. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS OVER PGX-TESTS 16 -- 3.1. BIJSLUITERS VAN GENEESMIDDELEN 17 -- 3.2. RICHTLIJNEN 17 -- 3.3. NIVEAU VAN BEWIJS VERSCHILT 18 -- 3.4. FREQUENTIE VAN GENETISCHE VARIANT IN DE POPULATIE EN ANDERE CRITERIA 18 -- 3.5. DISCREPANTIE TUSSEN KLINISCHE RICHTLIJN EN PGX-RICHTLIJN: HET VOORBEELD VAN CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RESULTATEN VAN DE PREPARE-STUDIE 19 -- 4. ECONOMISCHE ASPECTEN 20 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN FARMACOGENETISCHE TESTS 20 -- 4.2. BUDGETIMPACT ANALYSE 20 -- 5. INTERNATIONALE VERGELIJKING 22 -- 6. MOGELIJKE OPTIES VOOR BELGIË 26 -- 6.1. FARMACOGENETICA, EEN TAK VAN DE KLINISCHE FARMACOLOGIE 26 -- 6.2. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS INTERPRETEREN 26 -- 6.3. TOEGANG TOT PGX-TESTS 26 -- 6.3.1. Kennis van de voorschrijvers vergroten 27 -- 6.3.2. Verbeteren van de logistiek 28 -- 6.3.3. Incoherenties in de terugbetaling aanpakken 28 -- 6.4. SYSTEMATISCHE GEGEVENSVERZAMELING 29 -- 6.5. TECHNOLOGIEËN VALIDEREN EN KWALITEITSCONTROLE HARMONISEREN 29 -- 6.6. GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING DOOR DE PATIËNT 29 -- 6.7. DE RESULTATEN BEWAREN EN HERGEBRUIKEN 30 -- AANBEVELINGEN 31

232 p., ill., LIST OF FIGURES 8 -- LIST OF TABLES 9 -- LIST OF ABBREVIATIONS 12 -- SCIENTIFIC REPORT 18 -- 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 PHARMACOGENETIC TESTING IN THE CONTEXT OF PERSONALISED MEDICINE 18 -- 1.1.1 Which genetic information is tested? 19 -- 1.1.2 Clinical actionability of gene variants – genotype phenotype 22 -- 1.1.3 What’s in a name? 22 -- 1.2 SCOPE AND METHODOLOGY 26 -- 1.2.1 Rationale 26 -- 1.2.2 Aim and Scope 26 -- 1.2.3 Research questions and methodology 26 -- 2 BELGIAN SITUATION 28 -- 2.1 WHAT IS KNOWN AND WHAT REMAINS A MYSTERY? 28 -- 2.1.1 Is there a legal framework? 28 -- 2.1.2 The rules of financial accessibility are more stringent 29 -- 2.1.3 Scale of PGx remains unclear 30 -- 2.2 UNRAVELLING THE BELGIAN SITUATION 31 -- 2.2.1 Methodology 31 -- 2.2.2 The PGx targets on the RIZIV-INAMI limitative list 32 -- 2.2.3 Volume analysis 35 -- 2.2.4 Current RIZIV expenditure 40 -- 2.2.5 Uptake of PGx in Belgium 42 -- 3 TECHNOLOGIES FOR PHARMACOGENETIC TESTS 45 -- 3.1 METHODOLOGY 45 -- 3.2 TESTING TECHNIQUES 45 -- 3.2.1 PCR based techniques 46 -- 3.2.2 Sequencing 47 -- 3.2.3 Microarray 48 -- 3.3 TESTING APPROACHES 49 -- 3.3.1 Single gene testing 49 -- 3.3.2 Gene panel testing = multiple gene testing 50 -- 3.3.3 Whole genome/exome testing (= sequencing) 52 -- 3.4 COMPARISON TABLE OF THE AVAILABLE TECHNOLOGIES/PLATFORMS 52 -- 3.5 POINTS OF ATTENTION 57 -- 3.6 ALTERNATIVE METHODS TO GENOTYPING 57 -- 3.6.1 Assessing the enzymatic metabolic activity 58 -- 3.6.2 Therapeutic drug monitoring 59 -- 3.7 METHODS IN BELGIAN LABORATORIES 59 -- 3.8 QUALITY MONITORING OF BELGIAN LABORATORIES 61 -- 3.8.1 Legislative requirements - Certification/recognition 61 -- 3.8.2 Accreditation 61 -- 3.8.3 External quality assurance 62 -- 3.8.4 Regulation of in vitro Diagnostic: impact on quality 62 -- 4 EVIDENCE ON PHARMACOGENETIC TESTING 64 -- 4.1 SOURCES OF EVIDENCE AND THEIR METHODOLOGY 64 -- 4.1.1 Methodology 64 -- 4.1.2 Drug labels 65 -- 4.1.3 Guidelines 66 -- 4.1.4 Pharmacogenomics Knowledgeba

55 p., ill., APPENDIX REPORT 1 -- APPENDIX 1. BURDEN OF DISEASE 5 -- APPENDIX 1.1. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF SYSTEMATIC REVIEWS 5 -- APPENDIX 1.2. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF PRIMARY STUDIES 5 -- APPENDIX 1.3. PROPORTION OF HZ PATIENTS RECEIVING A TREATMENT IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 7 -- APPENDIX 1.4. HOSPITALISATION RATE IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 9 -- APPENDIX 1.5. USE OF ANTIVIRALS IN THE PERMANENT SAMPLE 11 -- Appendix 1.5.1. Acyclovir 11 -- Appendix 1.5.2. Valacyclovir 13 -- APPENDIX 1.6. HOSPITALISATIONS WITH HZ AS PRIMARY AND SECONDARY DIAGNOSIS 15 -- APPENDIX 2. CLINICAL EFFICACY AND SAFETY 18 -- APPENDIX 2.1. SEARCH STRATEGIES FOR SYSTEMATIC REVIEW OF EFFICACY AND SAFETY EVIDENCE 18 -- Appendix 2.1.1. Medline 18 -- Appendix 2.1.2. Cochrane 20 -- Appendix 2.1.3. Embase 21 -- APPENDIX 2.2. EXCLUDED STUDIES 22 -- APPENDIX 2.3. QUALITY APPRAISAL OF INCLUDED STUDIES 27 -- APPENDIX 2.4. VACCINE EFFICACY AND SAFETY 40 -- BIBLIOGRAPHY 44

28 p., ill., Le zona est une maladie douloureuse provoquée par une réactivation du virus de la varicelle. Dans la plupart des cas, il guérit spontanément en 2 à 4 semaines. Il peut toutefois avoir des complications, comme la névralgie post-herpétique (10 à 20 % des cas de zona), ou d’autres complications plus rares mais aussi plus graves. Le zona touche plus souvent les personnes âgées et celles dont l’immunité est déficiente. Depuis 2021, un nouveau vaccin (Shingrix®) est arrivé sur le marché belge. Le Conseil supérieur de la Santé (CSS) a recommandé qu’il soit proposé à toute la population dès 60 ans, et à toutes les personnes immunodéprimées à partir de 16 ans…mais il ajoute qu’il faudra tenir compte des analyses économiques avant de prendre une décision de remboursement. En effet, ce vaccin est très cher : 170 € par dose, et il faut deux doses. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) rend à son tour son avis : ce prix est trop élevé par rapport aux bénéfices de santé que l’on peut attendre de ce vaccin. Si le remboursement était accordé, cette vaccination coûterait au budget des soins de santé environ 602 millions € la première année, et ensuite près de 23 millions € par an. La question est de savoir si des dépenses aussi importantes peuvent se justifier pour une maladie qui reste relativement bénigne pour la plupart des gens, surtout en cette période de restrictions budgétaires., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 3 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. LE ZONA 4 -- 1.2. LES TRAITEMENTS 5 -- 1.3. LES VACCINS 5 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 6 -- 2. LES CHIFFRES DU ZONA EN BELGIQUE 7 -- 2.1. INCIDENCE DU ZONA 7 -- 2.2. NÉVRALGIE POST-HERPÉTIQUE ET AUTRES COMPLICATIONS 7 -- 2.3. TAUX D’HOSPITALISATION 8 -- 2.4. IMPACT DU ZONA SUR LA QUALITÉ DE VIE 8 -- 2.5. FACTEURS DE RISQUE 9 -- 3. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DES VACCINS CONTRE LE ZONA 10 -- 3.1. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNOCOMPÉTENTS 10 -- 3.2. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNODÉPRIMÉS 11 -- 4. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 12 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU VACCIN SHINGRIX POUR LA BELGIQUE 12 -- 4.2. ELÉMENTS D’ANALYSE 13 -- 4.2.1. Population immunocompétente 13 -- 4.2.2. Population immunodéprimée 15 -- 5. SHINGRIX EN EUROPE 17 -- 6. CONCLUSIONS 18 -- RECOMMANDATIONS 20

173 p., ill., 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 HERPES ZOSTER .18 -- 1.2 TREATMENT .20 -- 1.3 VACCINE .21 -- 2 RESEARCH QUESTIONS .22 -- 3 BURDEN OF DISEASE OF HZ IN BELGIUM .22 -- 3.1 METHODS 22 -- 3.2 INCIDENCE OF HZ 22 -- 3.2.1 Belgian data 23 -- 3.2.2 International data .34 -- 3.2.3 Risk of recurrence 42 -- 3.2.4 Discussion 42 -- 3.3 INCIDENCE OF POSTHERPETIC NEURALGIA (PHN) .43 -- 3.3.1 Belgian data 43 -- 3.3.2 International data .44 -- 3.3.3 Discussion 50 -- 3.4 OTHER COMPLICATIONS 51 -- 3.4.1 Ocular complications 51 -- 3.4.2 Cerebrovascular and cardiac complications 51 -- 3.4.3 Other complications 55 -- 3.5 HOSPITALISATION 55 -- 3.5.1 Belgian data 55 -- 3.5.2 International data .66 -- 3.5.3 Discussion 66 -- 3.6 MORTALITY RATES .67 -- 3.6.1 Belgian data 67 -- 3.6.2 International data .69 -- 3.6.3 Discussion 70 -- 3.7 QUALITY OF LIFE 72 -- 3.7.1 Disease-specific instruments .72 -- 3.7.2 Generic Instruments 74 -- 3.8 VACCINE-TARGETABLE RISK FACTORS 76 -- 3.8.1 Age 76 -- 3.8.2 Immunosuppression 76 -- 3.8.3 Other risk factors 78 -- 4 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 79 -- 4.1 METHODS 79 -- 4.1.1 Information sources and literature search 80 -- 4.1.2 Screening process 80 -- 4.1.3 Data items and abstraction process 80 -- 4.1.4 Quality appraisal and risk of bias assessment 81 -- 4.1.5 Statistical approach .81 -- 4.2 RESULTS 81 -- 4.2.1 Literature search 81 -- 4.2.2 Quality appraisal/risk of bias 83 -- 4.3 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPETENT INDIVIDUALS (PIVOTAL ZOE-50 -- AND ZOE-70 TRIALS) .83 -- 4.3.1 Prevention of Herpes Zoster 87 -- 4.3.2 Prevention of Post Herpetic Neuralgia (PHN) 89 -- 4.3.3 Prevention of other complications and hospitalisations 91 -- 4.3.4 Adverse events .91 -- 4.3.5 Immunogenicity .93 -- 4.3.6 Discussion 94 -- 4.4 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS .95 -- 4.4.1 Haematopoietic Stem Cell Transplantation 98 -- 4.4.2 Haematological Malignancies 98 -- 4.4.3 Renal transplant 99 -- 4.4.4 Solid tumour 99 -- 4.4.5 HIV-infected patients 100 -- 4.4.

26 p., ill., Zona is een pijnlijke ziekte die veroorzaakt wordt door een reactivatie van het windpokkenvirus. In de meerderheid van de gevallen geneest zona spontaan binnen 2 à 4 weken. Maar er kunnen zich wel complicaties voordoen, zoals postherpetische neuralgie (10 à 20% van de gevallen van zona). Andere, mogelijk ernstigere, complicaties zijn zeldzamer. Zona komt meestal voor bij oudere mensen en bij mensen met een verzwakte immuniteit. Sinds 2021 is er een nieuw vaccin (Shingrix®) op de Belgische markt. De Hoge Gezondheidsraad (HGR) adviseert om dit aan te bieden aan de bevolking vanaf 60 jaar en aan mensen ouder dan 16 jaar met een verzwakte immuniteit … maar zij voegen toe dat men rekening dient te houden met de economische evaluatie alvorens een beslissing te nemen over terugbetaling. Dit vaccin is inderdaad erg duur: 170€ per dosis, en men heeft 2 dosissen nodig. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) stelt hierbij zijn resultaten voor: de prijs van dit vaccin is te hoog in vergelijking met het voordeel dat ervan verwacht kan worden. Deze vaccinatie zou bij terugbetaling ongeveer 602 miljoen euro kosten in het eerste jaar, gevolgd door 23 miljoen euro per jaar daarna. Het is de vraag of dergelijke zware uitgaven te verantwoorden zijn voor een ziekte die relatief mild blijft voor de meeste mensen, zeker in een tijd van budgettaire beperkingen., VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 3 -- INHOUDSTAFEL 3 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. ZONA 4 -- 1.2. BEHANDELINGEN 5 -- 1.3. VACCINATIE 5 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN 6 -- 2. DE ZONACIJFERS IN BELGIË 7 -- 2.1. INCIDENTIE VAN ZONA 7 -- 2.2. POSTHERPETISCHE NEURALGIE EN ANDERE COMPLICATIES 7 -- 2.3. CIJFERS VOOR ZIEKENHUISOPNAME 8 -- 2.4. DE IMPACT VAN ZONA OP DE LEVENSKWALITEIT 9 -- 2.5. RISICOFACTOREN 9 -- 3. DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID VAN DE ZONA-VACCINS 10 -- 3.1. BIJ IMMUNOCOMPETENTE PERSONEN 10 -- 3.2. BIJ IMMUUNGECOMPROMITTEERDE PERSONEN 11 -- 4. ECONOMISCHE BEOORDELING 12 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN HET SHINGRIX VACCIN VOOR BELGIË 12 -- 4.2. ANALYSE-ELEMENTEN 13 -- 4.2.1. Immunocompetente populatie 13 -- 4.2.2. Immuungecompromitteerde populatie 15 -- 5. SHINGRIX IN EUROPA 17 -- 6. CONCLUSIES 18 -- AANBEVELINGEN 20

36 p., ill., Environ 15 000 patients se voient implanter un dispositif cardiaque de type pacemaker ou défibrillateur chaque année en Belgique. Une partie d’entre eux bénéficient d’un suivi à distance de leur appareil mais ce service n’est actuellement pas remboursé. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’évaluer l’efficacité et le rapport coût-efficacité de ce monitoring à distance, et d’examiner dans quelle mesure il serait souhaitable de rembourser les prestations des professionnels concernés. Après analyse de tous les paramètres disponibles, le KCE arrive à la conclusion que le monitoring cardiaque à distance est aussi sûr et efficace – mais pas davantage – qu’un suivi classique par visites à l’hôpital, et que les prestations des professionnels de santé pour ce suivi à distance devraient donc faire l’objet d’un remboursement similaire. Il suggère de commencer par un remboursement temporaire, afin d’éclaircir d’abord les nombreuses incertitudes autour de l’utilisation effective de cette technologie de télémédecine., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 5 -- 1.1. CONTEXTE 5 -- 1.2. QUESTIONS DE RECHERCHE 5 -- 1.3. GLOSSAIRE 6 -- 2. BREF APERÇU DES TECHNOLOGIES ÉTUDIÉES 7 -- 2.1. LE RYTHME CARDIAQUE ET SES PERTURBATIONS – BREF RAPPEL 7 -- 2.2. LES DIFFÉRENTS TYPES DE DISPOSITIFS IMPLANTABLES 8 -- 2.2.1. Les stimulateurs cardiaques implantables (pacemakers – PM) 8 -- 2.2.2. Les défibrillateurs implantables (ICD) 8 -- 2.2.3. Les moniteurs cardiaques implantables (Implantable Loop Recorder – ILR) 9 -- 2.3. LE PRINCIPE DU MONITORING À DISTANCE 9 -- 2.3.1. La transmission des données 10 -- 2.3.2. Les interrogations programmées et les alertes techniques 10 -- 2.3.3. Les interrogations programmées et les alertes médicales 10 -- 2.3.4. Le suivi de routine 11 -- 3. UTILISATION DU MONITORING CARDIAQUE À DISTANCE EN BELGIQUE 11 -- 3.1. DISPOSITIFS DE MONITORING À DISTANCE DISPONIBLES EN BELGIQUE 11 -- 3.2. NOMBRE DE PATIENTS BÉNÉFICIANT D’UN SUIVI ET NOMBRE MOYEN DE VISITES À L’HÔPITAL 12 -- 3.2.1. Nombre de patients porteurs d’implants cardiaques 12 -- 3.2.2. Nombre total de patients bénéficiant d’un suivi 12 -- 3.2.3. Nombre de visites de contrôle à l’hôpital 12 -- 3.3. ENQUÊTE SUR LES PRATIQUES DE MONITORING À DISTANCE EN BELGIQUE 12 -- 3.3.1. Comment les patients sont-ils sélectionnés pour un suivi à distance et pour quel type d’implants ? 13 -- 3.3.2. Quelle est la proportion de patients implantés qui sont suivis à distance ? 13 -- 3.3.3. Quelle est l’influence du monitoring à distance sur le nombre de visites de suivi ? 14 -- 3.3.4. Quels sont les principaux obstacles à l’utilisation du monitoring à distance ? 15 -- 3.3.5. Quels sont les principaux avantages du monitoring à distance en pratique ? 15 -- 3.3.6. Quelles sont les ressources estimées nécessaires par les centres pour assurer le monitoring cardiaque à distance ? 15 -- 4. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DU MONITORING CARDIAQUE À DISTANCE : REVUE DE LA LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉTHODOLOGIE 16 -- 4.2. RÉSULTATS 16 -- 4.2.1. Défibril

114 p., ill., APPENDIX REPORT 1 -- APPENDIX 1. HEALTH PROBLEM AND TECHNOLOGY 5 -- APPENDIX 1.1. SYSTEM CHARACTERISTICS FROM PREVIOUS HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENTS 5 -- Appendix 1.1.1. Health Quality Ontario (2018) 5 -- Appendix 1.1.2. System characteristic from HAS (2017) 7 -- APPENDIX 2. CURRENT USE OF REMOTE MONITORING 8 -- APPENDIX 2.1. NIDHI (RIZV – INAMI) NOMENCLATURE CODES FOR THE FOLLOW-UP OF CIED IMPLANTS 8 -- APPENDIX 2.2. RESULTS OF THE DATA ANALYSIS FROM NIDHI DATA, EPS AND BEMEDTECH DATA 8 -- Appendix 2.2.1. Yearly number of CIED implants 8 -- Appendix 2.2.2. Yearly follow-up of patients with CIED implants 9 -- APPENDIX 2.3. SURVEY QUESTIONNAIRES 11 -- Appendix 2.3.1. Dutch language questionnaire 11 -- Appendix 2.3.2. French language questionnaire 15 -- APPENDIX 3. QUALITY APPRAISAL OF SYSTEMATIC REVIEWS ON CLINICAL OUTCOMES 20 -- APPENDIX 4. SEARCH STRINGS FOR RETRIEVAL OF CLINICAL STUDIES AND SYSTEMATIC REVIEWS 28 -- APPENDIX 4.1. MEDLINE 28 -- APPENDIX 4.2. EMBASE 31 -- APPENDIX 4.3. CINAHL 33 -- APPENDIX 4.4. COCHRANE LIBRARY 36 -- APPENDIX 5. COMPARISON OF SYSTEMATIC LITERATURE REVIEWS ON ICD OR CRT-D 39 -- APPENDIX 6. PRIMARY STUDIES EXCLUDED ON FULL TEXT 42 -- APPENDIX 7. RESULTS FROM PRIMARY STUDIES 43 -- APPENDIX 7.1. RCTS ON REMOTE MONITORING OF ICDS OR CRT-DS 43 -- Appendix 7.1.1. RESULT trial 43 -- Appendix 7.1.2. InContact trial 46 -- Appendix 7.1.3. INFRARED-ICD trial 48 -- Appendix 7.1.4. REMOTE-CIED trial 50 -- APPENDIX 7.2. RCTS ON REMOTE MONITORING OF PACEMAKERS 52 -- Appendix 7.2.1. NORDLAND trial 52 -- Appendix 7.2.2. Watanabe trial 55 -- APPENDIX 8. SEARCH STRATEGIES ECONOMIC EVALUATIONS 57 -- APPENDIX 8.1. SEARCH STRATEGIES DEFIBRILATORS AND PACEMAKERS 57 -- Appendix 8.1.1. Cochrane 57 -- Appendix 8.1.2. Embase 60 -- Appendix 8.1.3. Medline 63 -- Appendix 8.1.4. Cinahl 66 -- APPENDIX 8.2. SEARCH STRATEGIES IMPLANTABLE LOOP RECORDERS 70 -- Appendix 8.2.1. Cochrane 70 -- Appendix 8.2.2. Medline 72 -- APPENDIX 8.3. NHSHTA AND NHSEED (CRD) 73 -- APPE

38 p., ill., Elk jaar krijgen in België ongeveer 15 000 patiënten een hartimplantaat zoals een pacemaker of defibrillator. Een deel van hen worden op afstand gemonitord, maar deze dienst wordt momenteel niet terugbetaald. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) werd verzocht de doeltreffendheid en de kosteneffectiviteit van deze monitoring op afstand te evalueren en na te gaan in hoeverre het wenselijk zou zijn de diensten van de betrokken zorgverstrekkers te vergoeden. Na analyse van alle beschikbare informatie komt het KCE tot de conclusie dat hartmonitoring op afstand even veilig en doeltreffend is als de traditionele opvolging via consultatie in het ziekenhuis, maar niet doeltreffender, en dat de diensten van zorgverstrekkers voor deze monitoring op afstand dus bijgevolg aan een gelijkaardig tarief moeten worden vergoed. Het KCE stelt voor om te beginnen met een tijdelijke terugbetaling, om zo eerst de onzekerheden rond het gebruik van deze technologie te verduidelijken.

138 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 12 -- 1 INTRODUCTION .12 -- 1.1 RATIONALE 12 -- 1.2 SCOPE .13 -- 1.3 STUDY OBJECTIVES 13 -- 1.4 TERMINOLOGY 14 -- 2 HEALTH PROBLEM AND TECHNOLOGY .15 -- 2.1 INTRODUCTION .15 -- 2.2 METHODS 15 -- 2.3 HEALTH PROBLEM AND POSSIBLE CIED SOLUTIONS 16 -- 2.3.1 Normal heart function .16 -- 2.3.2 Potential health problems and solutions manageable by the use of CIEDs 17 -- 2.3.3 Implantable cardioverter defibrillators (ICDs) including cardiac resynchronisation therapy -- devices with defibrillation function (CRT-Ds) .17 -- 2.3.4 Implantable pacemakers (PMs) including cardiac resynchronisation therapy devices without defibrillation function (CRT-Ps) .18 -- 2.3.5 Implantable loop recorders (ILR) .19 -- 2.3.6 Battery longevity 19 -- 2.4 IN-CLINIC MONITORING OF CIEDS VERSUS REMOTE MONITORING (RM) 19 -- 2.5 TECHNICAL CHARACTERISTICS OF RM SYSTEMS 20 -- 2.5.1 Trans Telephonic Monitoring: an early precursor of current remote monitoring 20 -- 2.5.2 Common features of the available remote monitoring systems 20 -- 2.5.3 Functions of a RM system and concerned actors 22 -- 2.5.4 Manufacturers active in Belgium 24 -- 2.6 DISCUSSION AND LIMITATIONS .26 -- 3 CURRENT USE OF REMOTE MONITORING 26 -- 3.1 INTRODUCTION .26 -- 3.2 METHODS 26 -- 3.3 YEARLY NUMBER OF CIED IMPLANTATIONS 27 -- 3.4 YEARLY NUMBER OF PATIENTS FOLLOWED-UP AND MEAN NUMBER OF IN-CLINIC FOLLOW-UP VISITS PER YEAR 27 -- 3.4.1 Overall numbers from NIHDI 27 -- 3.4.2 EPS data 28 -- 3.5 NUMBER OF PATIENTS FOLLOWED-UP THROUGH RM .28 -- 3.6 RESULTS OF THE SURVEY IN A SELECTION OF BELGIAN ICD IMPLANTING AND MONITORING CENTRES 28 -- 3.6.1 Proportion of patients with a remote monitoring 29 -- 3.6.2 Effect of RM on the number of in-clinic visits .29 -- 3.6.3 Number of alerts through RM leading to an in-clinic consultation 30 -- 3.6.4 Do you consider RM unsuited for some patients? 30 -- 3.6.5 Hurdles for the implementation of RM 30 -- 3.6.6 Advantages of RM in practice 31 -- 3.6.7 Providers of RM included .32 -- 3.6.8 S

45 p., ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. INTRODUCTION 6 -- 1.1. CANCER MEDICINE IS BECOMING MORE AND MORE EXPENSIVE 6 -- 1.2. ARE THE BENEFITS FOR THE PATIENT SUFFICIENTLY PROVEN? 6 -- 1.3. THE CONFIDENTIALITY OBLIGATION MAKES THE SYSTEM EVEN LESS TRANSPARENT 7 -- 2. RESEARCH QUESTIONS AND METHODS 8 -- 2.1. RESEARCH QUESTIONS 8 -- 2.2. HOW DID WE PROCEED? 9 -- 2.2.1. Observational data 9 -- 2.2.2. Literature study 10 -- 3. EVOLUTION OF THE OVERALL SURVIVAL AND BUDGETARY IMPACT OF THE INNOVATIVE -- MEDICINES 11 -- 3.1. PRELIMINARY REMARKS 11 -- 3.2. SUMMARY OF RESULTS 12 -- 4. RESTRICTIONS OF OBSERVATIONAL DATA 19 -- 5. COST EFFECTIVENESS 20 -- 6. WAYS TO BETTER ASSESS THE ADDED VALUE OF INNOVATIVE MEDICINES IN THE FUTURE 21 -- 6.1. UNCERTAINTIES IN CLINICAL STUDIES 22 -- 6.1.1. Randomised controlled studies remain the ‘golden standard’ 22 -- 6.1.2. Survival is not always the primary outcome measure 22 -- 6.1.3. New medicines are not always compared with the right treatment 23 -- 6.1.4. The outcome is measured by surrogate endpoints 24 -- 6.1.5. Quality of life is one thing that is often overlooked in clinical studies. 25 -- 6.2. UNCERTAINTIES WITH REGARD TO MEAS 28 -- 6.2.1. Refund mechanisms of the MEAs and taxes paid by the pharmaceutical industry 29 -- 6.2.2. The industry is not encouraged to provide the missing evidence 30 -- 6.2.3. Confidential pricing creates a lack of transparency with negative consequences 32 -- 7. ADDITIONAL STATEMENTS THAT DESERVE THE NECESSARY NUANCE 34 -- 8. CONCLUSION 37 -- RECOMMENDATIONS 38 -- REFERENCES 43

47 p., ill., Medische ontwikkelingen hebben tot veel vooruitgang geleid en het feit dat er regelmatig nieuwe, innovatieve geneesmiddelen tegen kanker op de markt komen is een reden tot vreugde. Helaas wordt een groot deel van deze kankermedicijnen reeds terugbetaald door de Belgische ziekteverzekering zonder dat de echte voordelen voor de patiënten voldoende bewezen zijn. Het KCE dringt erop aan om tot een meer transparant systeem te komen dat de nadruk legt op de werkelijke meerwaarde van elk nieuw kankergeneesmiddel voor de patiënt. Op die manier kunnen de beperkte middelen van de ziekteverzekering op een meer verantwoorde en efficiënte manier worden gebruikt., VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SAMENVATTING 5 -- 1. INLEIDING 7 -- 1.1. GENEESMIDDELEN TEGEN KANKER WORDEN STEEDS DUURDER 7 -- 1.2. ZIJN DE VOORDELEN ERVAN VOOR DE PATIËNT VOLDOENDE BEWEZEN? 7 -- 1.3. DE VERPLICHTING TOT VERTROUWELIJKHEID MAAKT HET SYSTEEM STEEDS -- ONDOORZICHTIGER 8 -- 2. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODEN 9 -- 2.1. ONDERZOEKSVRAGEN 9 -- 2.2. HOE ZIJN WE TE WERK GEGAAN? 11 -- 2.2.1. Observationele gegevens 11 -- 2.2.2. Literatuuroverzicht 12 -- 3. EVOLUTIE VAN DE TOTALE OVERLEVING EN BUDGETTAIRE IMPACT VAN DE INNOVATIEVE -- GENEESMIDDELEN 13 -- 3.1. VOORAFGAANDE OPMERKINGEN 13 -- 3.2. SAMENVATTING VAN DE RESULTATEN 14 -- 4. BEPERKINGEN VAN OBSERVATIONELE DATA 20 -- 5. KOSTENEFFECTIVITEIT 21 -- 6. PISTES OM DE MEERWAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN IN DE TOEKOMST -- BETER TE BEOORDELEN 23 -- 6.1. ONZEKERHEDEN IN DE KLINISCHE STUDIES 23 -- 6.1.1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies blijven de ‘gouden standaard’ 23 -- 6.1.2. Overleving is niet altijd de primaire uitkomstmaat 24 -- 6.1.3. Nieuwe geneesmiddelen worden niet altijd met de juiste behandeling vergeleken 25 -- 6.1.4. De uitkomsten worden gemeten door surrogaateindpunten 26 -- 6.1.5. Wat in het bijzonder over het hoofd wordt gezien in klinische studies is de levenskwaliteit 27 -- 6.2. ONZEKERHEDEN IN VERBAND MET MEA'S 30 -- 6.2.1. Compensatiemechanismen van de MEA’s en door de farmaceutische industrie betaalde heffingen 31 -- 6.2.2. De industrie wordt niet aangemoedigd om de ontbrekende bewijskrachtige gegevens te -- verstrekken 32 -- 6.2.3. Vertrouwelijke prijzen zorgen voor een gebrek aan transparantie met negatieve gevolgen 35 -- 7. BIJKOMENDE STATEMENTS DIE DE NODIGE NUANCE VERDIENEN 36 -- 8. CONCLUSIE 39 -- AANBEVELINGEN 40 -- REFERENTIES 45

346 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 22 -- 1 INTRODUCTION 22 -- 1.1 SETTING THE SCENE 22 -- 1.1.1 Increasing expenditures for oncology drugs 22 -- 1.1.2 The increasing cancer drug prices 23 -- 1.1.3 Patient benefit, no longer a hard requirement for marketing authorisation 24 -- 1.2 ARE THE EXTRA EXPENDITURES ASSOCIATED WITH PATIENT BENEFITS? 26 -- 1.2.1 Cancer drugs as one of many contributors to cancer survival 26 -- 1.2.2 Small and uncertain patient benefit of new cancer medicines 27 -- 2 OBJECTIVES 28 -- 2.1 OPPORTUNITY COST OR DISPLACEMENT EFFECT 28 -- 2.2 RESEARCH QUESTIONS 28 -- 3 METHODOLOGY 29 -- 3.1 PART 1: DATABASES, STATISTICAL ANALYSES, AND PRESENTATION OF RESULTS 29 -- 3.1.1 Belgian Cancer Registry (BCR) data selection and linkage with Intermutualistic Agency (IMA) data and vital status 29 -- 3.1.1.1 Selection of the study population in the Belgian Cancer Registry database 29 -- 3.1.1.2 Linkage with health insurance data 32 -- 3.1.1.3 Vital status 32 -- 3.1.2 Statistical analyses 33 -- 3.1.2.1 Descriptive analyses 33 -- 3.1.2.2 Survival analysis 33 -- 3.1.2.3 Statistical software 34 -- 3.1.3 Graphics and Tables 34 -- 3.2 PART 2: SELECTION OF DRUGS 35 -- 3.2.1 Selection criteria and process 35 -- 3.2.2 Selected cancer types and drugs 37 -- 3.3 PART 3: LITERATURE SEARCHES 37 -- 3.3.1 Search medical literature 37 -- 3.3.2 Search economic literature 38 -- 3.4 PART 4: RIZIV REIMBURSEMENT CRITERIA 39 -- 4 RESULTS PER CANCER TYPE 40 -- 4.1 BREAST CANCER 40 -- 4.1.1 Introduction 40 -- 4.1.2 Observational data 42 -- 4.1.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 42 -- 4.1.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 47 -- 4.1.3 Medical literature: efficacy 48 -- 4.1.3.1 HER2(+) Breast cancer: neo-adjuvant and adjuvant setting (pertuzumab) 48 -- 4.1.3.2 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – first line (pertuzumab) 49 -- 4.1.3.3 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – s

1116 p., ill., APPENDIX 1. BREAST CANCER 56 -- APPENDIX 1.1. BCR DATA 56 -- Appendix 1.1.1. Descriptive statistics 56 -- Appendix 1.1.2. Uptake of selected drugs 92 -- APPENDIX 1.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 94 -- APPENDIX 1.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 100 -- Appendix 1.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 100 -- Appendix 1.3.2. Critical appraisal systematic reviews 104 -- Appendix 1.3.3. Search strategy 107 -- APPENDIX 1.4. ECONOMIC LITERATURE 118 -- Appendix 1.4.1. Search economic literature (HTA reports) 118 -- Appendix 1.4.2. Results economic literature (HTA reports) 121 -- APPENDIX 2. CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA 147 -- APPENDIX 2.1. BCR DATA 147 -- Appendix 2.1.1. Descriptive statistics 147 -- Appendix 2.1.2. Uptake of selected drugs 166 -- APPENDIX 2.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 167 -- APPENDIX 2.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 173 -- Appendix 2.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 173 -- Appendix 2.3.2. Critical appraisal systematic reviews 177 -- Appendix 2.3.3. Search strategy 180 -- APPENDIX 2.4. ECONOMIC LITERATURE 189 -- Appendix 2.4.1. Search economic literature (HTA reports) 189 -- Appendix 2.4.2. Results economic literature (HTA reports) 192 -- APPENDIX 3. COLORECTAL CANCER 207 -- APPENDIX 3.1. BCR DATA 207 -- Appendix 3.1.1. Descriptive statistics 207 -- Appendix 3.1.2. Uptake of selected drugs 244 -- APPENDIX 3.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 246 -- APPENDIX 3.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 249 -- Appendix 3.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 249 -- Appendix 3.3.2. Critical appraisal systematic reviews 256 -- Appendix 3.3.3. Search strategy 258 -- APPENDIX 3.4. ECONOMIC LITERATURE 274 -- Appendix 3.4.1. Search economic literature (HTA reports) 274 -- Appendix 3.4.2. Results economic literature (HTA reports) 276 -- APPENDIX 4. HEAD & NECK CANCER 290 -- APPENDIX 4.1. BCR DATA 290 -- Appendix 4.1.1. Descriptive statistics 290 -- Appendix 4.1

47 p., ill., Les progrès de la médecine ont permis de nombreuses avancées ; l'arrivée régulière sur le marché de nouveaux médicaments innovants contre le cancer est une bonne chose en soi. Hélas une grande partie de ces médicaments sont remboursés par l’assurance maladie belge sans preuves suffisantes d’un réel bénéfice pour les patients. Le KCE plaide pour un système plus transparent qui mette davantage l’accent sur la véritable valeur ajoutée pour le patient de chaque nouveau médicament. De cette manière, les moyens limités de l'assurance maladie pourront être utilisés de manière plus responsable et plus efficace., 1. INTRODUCTION 7 -- 1.1. LES MÉDICAMENTS CONTRE LE CANCER COÛTENT DE PLUS EN PLUS CHER 7 -- 1.2. LES BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS SONT-ILS SUFFISAMMENT PROUVÉS ? 7 -- 1.3. L’OBLIGATION DE CONFIDENTIALITÉ REND LE SYSTÈME DE PLUS EN PLUS OPAQUE 8 -- 2. QUESTIONS ET MÉTHODES DE RECHERCHE 9 -- 2.1. QUESTIONS DE RECHERCHE 9 -- 2.2. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ? 11 -- 2.2.1. Données observationnelles 11 -- 2.2.2. Analyse de la littérature 12 -- 3. ÉVOLUTION DE LA SURVIE GLOBALE ET DE L’IMPACT BUDGÉTAIRE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS 13 -- 3.1. REMARQUES PRÉLIMINAIRES 13 -- 3.2. RÉSUMÉ DES RÉSULTATS 14 -- 4. LIMITATIONS DES DONNÉES OBSERVATIONNELLES 20 -- 5. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 21 -- 6. PISTES POUR MIEUX ÉVALUER LA VALEUR AJOUTÉE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS À L’AVENIR 23 -- 6.1. INCERTITUDES ISSUES DES ESSAIS CLINIQUES 23 -- 6.1.1. Les essais contrôlés randomisées restent le ‘gold standard’ 23 -- 6.1.2. La survie n’est pas le principal outcome 24 -- 6.1.3. Les comparateurs ne sont pas toujours adéquats 25 -- 6.1.4. Les résultats se mesurent par substitution 26 -- 6.1.5. La qualité de vie est la grande oubliée des essais cliniques 27 -- 6.2. INCERTITUDES LIÉES AUX MEA 30 -- 6.2.1. Les mécanismes de compensation des MEA et taxes payées par l’industrie pharmaceutique . 31 -- 6.2.2. L’industrie n’est pas encouragée à fournir les données probantes manquantes 32 -- 6.2.3. Les prix confidentiels génèrent un manque de transparence aux conséquences négatives 35 -- 7. QUELQUES AFFIRMATIONS SUPPLÉMENTAIRES QUI MÉRITENT D'ÊTRE NUANCÉES 36 -- 8. CONCLUSION 39

140 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 12 -- 1 INTRODUCTION 12 -- 1.1 RATIONALE 12 -- 1.2 SCOPE 13 -- 1.3 METHODS 13 -- 2 OVERVIEW OF EVIDENCE ON OSAS 15 -- 2.1 DEFINITION OF OSAS 15 -- 2.2 EPIDEMIOLOGY 17 -- 2.2.1 Prevalence 17 -- 2.2.2 Association between AHI and clinical outcomes 18 -- 2.3 DIAGNOSIS OF OSAS 20 -- 2.3.1 Screening for OSAS 20 -- 2.3.2 Polysomnography-based diagnosis 20 -- 2.3.3 HSAT-based diagnosis 21 -- 2.4 TREATMENT OF OSAS 30 -- 2.4.1 Positive Airway Pressure 30 -- 2.4.2 Home-based APAP versus in-laboratory PAP titration for initiation of PAP 33 -- 2.4.3 PAP versus other treatments for OSAS 34 -- 2.4.4 Telemonitoring of PAP 37 -- 2.4.5 Management of OSA in primary care vs sleep unit setting 37 -- 2.4.6 Discussion 38 -- 2.5 COST-EFFECTIVENESS OF TREATMENT WITH PAP OR MAD 40 -- 2.6 COST-EFFECTIVENESS OF HOME-BASED VERSUS HOSPITAL-BASED STRATEGIES 42 -- 3 INTERNATIONAL COMPARISON 50 -- 3.1.1 Screening by questionnaires 50 -- 3.1.2 Home-based diagnosis 51 -- 3.2.1 Lifestyle recommendations 54 -- 3.2.2 PAP versus other treatment 55 -- 3.2.3 Titration of PAP 55 -- 3.2.4 Follow-up of treatment 55 -- 3.3.1 Belgium 61 -- 3.3.2 France 62 -- 3.3.3 Finland 64 -- 3.3.4 Germany 65 -- 3.3.5 The Netherlands 66 -- 3.3.6 England 68 -- 3.4 INVOLVEMENT OF SERVICE PROVIDERS 69 -- 3.5 ACCREDITATION OF SPECIALISTS IN SLEEP MEDICINE AND OF SLEEP LABS 70 -- 4 ANALYSIS OF THE EPS DATABASE 75 -- 4.1 METHOD 75 -- 4.2 ANALYSIS 75 -- 4.2.1 Number of patients 75 -- 4.2.2 Diagnostic procedure 79 -- 4.2.3 During the convention 83 -- 4.2.4 Titration procedure 84 -- 4.2.5 Follow-up period 84 -- 5 FINANCING RULES FOR THE MANAGEMENT OF OSAS PATIENTS 86 -- 5.1 DIAGNOSIS 86 -- 5.2 TITRATION AND TREATMENT 89 -- 5.2.1 PAP 89 -- 5.2.2 MAD 93 -- 5.3 BUDGET ALLOCATED TO THE OSAS CONVENTION 97 -- 6 SCENARIOS 100 -- 6.1 HOME SLEEP APNOEA TESTING (HSAT) 100 -- 6.1.1 Rationale 100 -- 6.1.2 Supportive evidence 100 -- 6.1.3 Points of attention 101 -- 6.2 HOME-BASED TITRATION (HBT) OF PAP 101 -- 6.2.1 Rationale 101

32 p., ill., Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un trouble du sommeil assez courant ; près de 140 000 personnes sont aujourd’hui traitées en Belgique pour ce problème de santé. Le traitement fait le plus souvent appel à un appareil appelé CPAP, qui insuffle de l’air dans les voies respiratoires pendant le sommeil. Pour être remboursé en Belgique, ce traitement requiert systématiquement une nuit d’examens au laboratoire de sommeil, dans un hôpital, pour confirmer le diagnostic. Une autre nuit à l’hôpital est le plus souvent considérée nécessaire pour ajuster le traitement. Or les appareils d’aujourd’hui permettent d’effectuer les mesures nécessaires au domicile du patient, ce qui est beaucoup plus confortable et plus proche des conditions normales de sommeil. Cela représenterait aussi une économie considérable pour les soins de santé. Le KCE propose donc quelques pistes pour réorganiser la prise en charge du SAOS et son financement., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 5 -- 1.1. CONTEXTE 5 -- 1.2. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE 6 -- 1.3. MÉTHODES 6 -- 2. LE SYNDROME DES APNÉES DU SOMMEIL 7 -- 2.1. DÉFINITIONS ET CRITÈRES 7 -- 2.2. RISQUES ASSOCIÉS AU SAOS 7 -- 2.3. PRÉVALENCE 8 -- 2.4. EXAMENS DE DIAGNOSTIC 8 -- Dépistage des personnes à risque 8 -- Polysomnographie en laboratoire de sommeil (PSG) 8 -- Tests d’apnée du sommeil à domicile 9 -- Polysomnographie à l’hôpital versus test à domicile 10 -- 2.5. TRAITEMENT ET SUIVI 11 -- Ventilation en pression positive continue (CPAP) 11 -- Orthèses d'avancée mandibulaire 12 -- Autres traitements 12 -- 3. ORGANISATION DE LA PRISE EN CHARGE DU SAOS EN BELGIQUE ET À L’ÉTRANGER 12 -- 3.1.DIAGNOSTIC EN LABORATOIRE DE SOMMEIL OU À DOMICILE 12 -- En Belgique 12 -- Comparaison internationale 13 -- 3.2.TRAITEMENT PAR VENTILATION EN PRESSION POSITIVE CONTINUE (CPAP) 13 -- Titrage 13 -- Suivi à long terme 14 -- Télésurveillance 14 -- 3.3.TRAITEMENT PAR DISPOSITIF D’AVANCEMENT MANDIBULAIRE 14 -- 3.4.MODIFICATIONS DES HABITUDES DE VIE 15 -- 3.5.COMPARAISON INTERNATIONALE DES MÉCANISMES DE FINANCEMENT 15 -- Diagnostic 15 -- Traitement 15 -- 3.6.IMPLICATION DES SOCIÉTÉS DE SERVICES PRIVÉES 17 -- 3.7.QUALIFICATION DES MÉDECINS SPÉCIALISTES DU SOMMEIL 18 -- 4.PROPOSITIONS D’AMÉLIORATION ET RECOMMANDATIONS 19 -- 4.1.PRIVILÉGIER LE DIAGNOSTIC À DOMICILE 19 -- Situation actuelle 19 -- Arguments 19 -- Points d’attention 19 -- Recommandations 20 -- 4.2.PRIVILÉGIER LE TITRAGE À DOMICILE ET L’UTILISATION DE L’AUTO-CPAP 21 -- Situation actuelle 21 -- Arguments 21 -- Points d’attention 21 -- Recommandations 22 -- 4.3.DÉVELOPPER ET METTRE EN OEUVRE UNE APPROCHE INTÉGRÉE 22 -- Situation actuelle 22 -- Arguments 23 -- Points d’attention 23 -- Recommandations 24 -- 4.4.ADAPTER LE FINANCEMENT DE LA PRISE EN CHARGE DU SAOS 24 -- Situation actuelle 24 -- Arguments 25 -- Points d’attention 25 -- Recommandations 25 -- 4.5.FAIRE APPEL À LA TÉLÉSURVEILLANCE DE LA CPAP 26 -- Situation actuel

33 p., ill., Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is een slaapstoornis die vrij veel voorkomt: momenteel volgen er in België bijna 140.000 mensen hiervoor een behandeling. Deze gebeurt meestal met een zogenaamd CPAP-apparaat, dat tijdens de slaap lucht in de luchtwegen blaast. Voor de terugbetaling van deze behandeling moet de patiënt gedurende één nacht worden onderzocht in een slaaplaboratorium van een ziekenhuis om de diagnose te bevestigen. Een tweede nacht in het ziekenhuis is meestal nodig om de behandeling vervolgens aan te passen. Met de apparaten van vandaag kunnen de nodige metingen ook echter bij de patiënt thuis gebeuren. Dit is meer comfortabel, en het leunt veel dichter aan bij de normale slaapomstandigheden. Bovendien zou het voor de gezondheidszorg een aanzienlijke besparing betekenen. Het KCE stelt daarom een aantal mogelijkheden voor om de aanpak van OSAS, en de financiering ervan, te reorganiseren., 1.INLEIDING 5 -- 1.1.CONTEXT 5 -- 1.2.DOELSTELLING VAN DE STUDIE 6 -- 1.3.METHODES 6 -- 2.HET SLAAP APNEU SYNDROOM 7 -- 2.1.DEFINITIES EN CRITERIA 7 -- 2.2.RISICO’S DIE GEPAARD GAAN MET OSAS 7 -- 2.3.PREVALENTIE 8 -- 2.4.DIAGNOSTISCH ONDERZOEK 8 -- 2.4.1.Screening van risicopersonen 8 -- 2.4.2.Polysomnografie in het slaaplaboratorium (PSG) 8 -- 2.4.3.Slaap apneu testen thuis 9 -- 2.4.4.Polysomnografie in het ziekenhuis versus slaaptest thuis 10 -- 2.5.BEHANDELING EN OPVOLGING 11 -- 2.5.1.Continue positieve druk beademing (CPAP, Continuous Positive Airway Pressure) 11 -- 2.5.2.Mandibulaire repositie-apparaten 12 -- 2.5.3.Andere behandelingen 12 -- 3.ORGANISATIE VAN DE AANPAK VAN OSAS IN BELGIË EN IN HET BUITENLAND 12 -- 3.1.DIAGNOSE IN SLAAPLABORATORIUM OF THUIS 12 -- 3.1.1.In België 12 -- 3.1.2.Internationale vergelijking 13 -- 3.2.BEHANDELING DOOR CONTINUE POSITIEVE DRUKBEADEMING (CPAP) 13 -- 3.2.1.Titratie 13 -- 3.2.2.Opvolging op de lange termijn 14 -- 3.2.3.Bewaking op afstand 14 -- 3.3.BEHANDELING MET MANDIBULAIR REPOSITIE-APPARAAT 15 -- 3.4.WIJZIGINGEN VAN LEEFGEWOONTES 15 -- 3.5.INTERNATIONALE VERGELIJKING VAN DE FINANCIERINGSMECHANISMES 15 -- 3.5.1.Diagnostiek 15 -- 3.5.2.Behandeling 15 -- 3.6.BETROKKENHEID VAN PRIVÉDIENSTENBEDRIJVEN 18 -- 3.6.1.Kwalificatie van de slaapspecialisten 18 -- 4.VOORSTELLEN VOOR VERBETERING EN AANBEVELINGEN 19 -- 4.1.VOORKEUR GEVEN AAN DIAGNOSTIEK THUIS 19 -- 4.1.1.Huidige situatie 19 -- 4.1.2.Argumenten 19 -- 4.1.3.Aandachtspunten 20 -- 4.1.4.Aanbevelingen 21 -- 4.2.VOORKEUR VOOR TITRATIE THUIS EN GEBRUIK VAN AUTO-CPAP 21 -- 4.2.1.Huidige situatie 21 -- 4.2.2.Argumenten 21 -- 4.2.3.Aandachtspunten 22 -- 4.2.4.Aanbevelingen 22 -- 4.3.ONTWIKKELEN EN IMPLEMENTEREN VAN EEN GEÏNTEGREERDE AANPAK 23 -- 4.3.1.Huidige situatie 23 -- 4.3.2.Argumenten 23 -- 4.3.3.Aandachtspunten 24 -- 4.3.4.Aanbevelingen 24 -- 4.4.DE FINANCIERING AANPASSEN AAN EEN GEÏNTEGREERDE ZORG VOOR OSAS 25 -- 4.4.1.Huidige situatie 25 -- 4.4.2.Argumenten 25 -- 4.4.3.

107 p., ill., LIST OF FIGURES 4 -- LIST OF TABLES .5 -- LIST OF ABBREVIATIONS 7 -- SCIENTIFIC REPORT .9 -- 1 BACKGROUND .9 -- 1.1 HPV INFECTION AND DISEASE .9 -- 1.2 THE HPV VACCINES 10 -- 1.2.1 Cervarix .11 -- 1.2.2 Gardasil .11 -- 1.2.3 Gardasil 9 .12 -- 2 HPV VACCINATION IN BELGIUM 12 -- 2.1 RECOMMENDATIONS OF HPV VACCINATION 12 -- 2.2 ORGANISATION AND FUNDING 13 -- 2.2.1 NIHDI reimbursement 13 -- 2.2.2 Vaccination programmes .14 -- 2.3 VACCINE UPTAKE 14 -- 3 RESEARCH QUESTIONS .15 -- 4 BURDEN OF HPV DISEASES IN BELGIUM 17 -- 4.1 METHODS 17 -- 4.2 HPV PREVALENCE IN BELGIUM OR IN SIMILAR SETTINGS 17 -- 4.3 BURDEN OF HPV-RELATED CANCERS .18 -- 4.3.1 Cervical cancer .22 -- 4.3.2 Anal cancers 22 -- 4.3.3 Vulvar cancer .22 -- 4.3.4 Vaginal cancer 23 -- 4.3.5 Penile cancer .23 -- 4.3.6 Oropharyngeal cancers .24 -- 4.4 BURDEN OF ANOGENITAL WARTS 25 -- 4.5 OTHER COMPLICATIONS OF HPV INFECTION .26 -- 4.6 GENDER DIFFERENCES IN HPV-RELATED DISEASES 26 -- 5 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 27 -- 5.1 METHODS 27 -- 5.2 VACCINE EFFICACY 27 -- 5.2.1 Cervical cancers 29 -- 5.2.2 Anal cancer .31 -- 5.2.3 Vulvar and vaginal cancers .32 -- 5.2.4 Penile cancer .33 -- 5.2.5 Oropharyngeal cancer 34 -- 5.2.6 Anogenital warts 35 -- 5.2.7 Additional results for HPV9 .36 -- 5.3 BRIDGING STUDIES 36 -- 5.4 CROSS-PROTECTION 36 -- 5.5 DURATION OF PROTECTION 37 -- 5.6 EFFICACY OF SHORTER SCHEDULE .37 -- 5.7 COMPARISON ACROSS VACCINES .38 -- 5.8 VACCINE SAFETY .38 -- 6 HERD EFFECTS OF HPV VACCINATION 39 -- 6.1 METHODS 39 -- 6.2 SYSTEMATIC REVIEWS 39 -- 6.3 AUSTRALIA 40 -- 7 HPV VACCINATION OF MALES IN OTHER INDUSTRIALISED COUNTRIES 41 -- 7.1 BOYS .41 -- 7.2 MEN HAVING SEX WITH MEN 44 -- 8.1 METHODS 45 -- 8.2. Technical characteristics, vaccine costs and diseases modelled 46 -- 8.2.2 Vaccine efficacy and duration of protection 48 -- 8.2.3 Outcomes considered 50 -- 8.2.4 Disease burden and HPV attribution fraction .50 -- 8.3.1 Criteria 55 -- 8.3.2 Results 55 -- 8.4.1 What is the cost-effectiveness universal (girls a

21 p., ill., Le vaccin contre le papillomavirus humain (HPV) responsable du cancer du col de l’utérus est introduit depuis une petite dizaine d’années dans notre pays, mais seules les filles en bénéficient. Or il est désormais établi que ce même virus est également impliqué dans d’autres cancers, dont celui de la gorge. Les recommandations ont donc été revues et, dans la plupart des pays occidentaux comme chez nous, il est désormais conseillé de vacciner les garçons aussi. La question de l’impact clinique et économique d’une telle extension des programmes de vaccination a donc été posée au Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE), qui publie aujourd’hui une étude favorable., PRÉFACE. 1 -- SYNTHÈSE . 2 -- TABLE DES MATIÈRES. 2 -- 1. CONTEXTE. 4 -- 1.1. LE VIRUS HPV ET LE RISQUE DE CANCER 4 -- 1.2. LES VACCINS ANTI-HPV 4 -- 1.3. LA VACCINATION ANTI-HPV EN BELGIQUE . 6 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 7 -- 2. MORBIDITÉ ET MORTALITÉ DU HPV EN BELGIQUE. 8 -- 2.1. CANCERS LIÉS AU HPV. 8 -- 2.2. DESCRIPTION PAR TYPE DE CANCER. 10 -- 2.2.1. Cancers du col utérin 10 -- 2.2.2. Cancers de l’anus 10 -- 2.2.3. Cancers de la vulve 10 -- 2.2.4. Cancers du vagin 10 -- 2.2.5. Cancers du pénis 11 -- 2.2.6. Cancers de l’oro-pharynx 11 -- 2.3. VERRUES ANO-GÉNITALES. 11 -- 2.4. AUTRES COMPLICATIONS DE L’INFECTION PAR HPV 11 -- 2.5. DIFFÉRENCES HOMMES-FEMMES DANS LES AFFECTIONS LIÉES AU HPV 12 -- 3. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DES VACCINS. 12 -- 3.1. EFFICACITÉ. 12 -- 3.2. PROTECTION CROISÉE 13 -- 3.3. DURÉE DE LA PROTECTION13 -- 3.4. SÉCURITÉ. 13 -- 3.5. EFFET INDIRECT . 14 -- 4. VACCINATION DES GARÇONS DANS D’AUTRES PAYS INDUSTRIALISÉS.14 -- 5. ANALYSE ÉCONOMIQUE 16 -- 5.1. QUEL SERAIT LE RAPPORT COUT-EFFICACITE D’UNE VACCINATION UNIVERSELLE (FILLES ET GARÇONS) PAR RAPPORT A LA VACCINATION DES FILLES SEULES, DANS LES « INDICATIONS EMA » ? 17 -- 5.1.1. Pour une couverture des filles similaire à celle de la Communauté flamande 17 -- 5.1.2. Pour une couverture des filles similaire à celle de la Fédération Wallonie-Bruxelles 17 -- 5.2. QUEL SERAIT LE RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ D’UNE VACCINATION UNIVERSELLE PAR RAPPORT À LA VACCINATION DES FILLES SEULES, POUR PROTÉGER CONTRE TOUTES LES AFFECTIONS LIÉES AU HPV ? . 18 -- 5.2.1. Pour une couverture des filles similaire à celle de la Communauté flamande 18 -- 5.2.2. Pour une couverture des filles similaire à celle de la Fédération Wallonie-Bruxelles 18 -- 5.3. EST-CE QU’UNE AUGMENTATION DE LA COUVERTURE VACCINALE CHEZ LES FILLES -- SEULES SERAIT PLUS COÛT-EFFICACE QUE L'EXTENSION DU VACCIN AUX GARÇONS? 18 -- 5.4. SI LA VACCINATION UNIVERSELLE EST CHOISIE, QUEL SERAIT LE VACCIN LE PLUS COÛTEFFICACE ?. 19 -- 5.5. QUEL SERAIT L

21 p., ill., Het vaccin tegen het humaan papillomavirus (HPV) dat baarmoederhalskanker veroorzaakt, werd ongeveer 10 jaar geleden in ons land geïntroduceerd, maar tot nu toe alleen voor de meisjes. Intussen is echter vastgesteld dat ditzelfde virus ook verantwoordelijk is voor andere kankers, waaronder keelkanker. Hierdoor werden de aanbevelingen in de meeste westerse landen herzien, en is ook in ons land een vaccinatie van de jongens aan de orde. Een dergelijke uitbreiding van een vaccinatieprogramma heeft uiteraard een medische en economische impact. Aan het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) werd gevraagd om deze in kaart te brengen. Het publiceert hierover vandaag een positieve studie., VOORWOORD 1 -- INHOUDSTAFEL . 2 -- 1. CONTEXT . 4 -- 1.1. HET HPV-VIRUS EN HET RISICO OP KANKER 4 -- 1.2. DE HPV-VACCINS 4 -- 1.3. HPV-VACCINATIE IN BELGIË 6 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN . 7 -- 2. MORBIDITEIT EN MORTALITEIT VAN HPV IN BELGIË 8 -- 2.1. HPV-GERELATEERDE KANKERS 8 -- 2.2. BESCHRIJVING PER KANKERTYPE 10 -- 2.2.1. Baarmoederhalskanker 10 -- 2.2.2. Anale kanker . 10 -- 2.2.3. Vulvakanker 10 -- 2.2.4. Vaginale kanker 10 -- 2.2.5. Peniskanker 11 -- 2.2.6. Orofaryngeale kanker 11 -- 2.3. ANOGENITALE WRATTEN . 11 -- 2.4. ANDERE COMPLICATIES VAN EEN INFECTIE MET HPV 11 -- 2.5. VERSCHIL TUSSEN MANNEN EN VROUWEN VOOR AANDOENINGEN VEROORZAAKT DOOR HPV 12 -- 3. DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID VAN DE VACCINS 12 -- 3.1. DOELTREFFENDHEID 12 -- 3.2. KRUISBESCHERMING 13 -- 3.3. DUUR VAN DE BESCHERMING 13 -- 3.4. VEILIGHEID . 13 -- 3.5. ONRECHTSTREEKS EFFECT 14 -- 4. VACCINATIE VAN JONGENS IN ANDERE GEÏNDUSTRIALISEERDE LANDEN 14 -- 5. ECONOMISCHE ANALYSE 16 -- 5.1. HOE KOSTENEFFECTIEF IS EEN ALGEMENE VACCINATIE (MEISJES EN JONGENS) IN VERGELIJKING MET EEN VACCINATIE VAN ENKEL MEISJES, VOOR DE ‘EMA INDICATIES’? 17 -- 5.1.1. Voor een dekking bij meisjes gelijkaardig aan die in de Vlaamse Gemeenschap .17 -- 5.1.2. Voor een dekking bij meisjes gelijkaardig aan die van de Fédération Wallonie-Bruxelles 17 -- 5.2. HOE KOSTENEFFECTIEF IS EEN ALGEMENE VACCINATIE TEGENOVER EEN VACCINATIE VAN ENKEL MEISJES, OM TE BESCHERMEN TEGEN ALLE HPV-GERELATEERDE AANDOENINGEN? 18 -- 5.2.1. Voor een dekking bij meisjes gelijkaardig aan die van de Vlaamse Gemeenschap .18 -- 5.2.2. Voor een dekking bij meisjes gelijkaardig aan die van de Fédération Wallonie-Bruxelles 18 -- 5.3. ZOU EEN STIJGING VAN DE VACCINALE DEKKING ENKEL BIJ MEISJES KOSTENEFFECTIEVER ZIJN DAN DE UITBREIDING VAN DE VACCINATIE NAAR JONGENS? 18 -- 5.4. WAT IS HET MEEST KOSTENEFFECTIEVE VACCIN, ALS WORDT GEKOZEN VOOR EEN ALGEMENE VACCINATIE? . 19 -- 5.5. HOE KOSTENEFFECTIEF IS EEN ALGEMENE VACCINATIE TEGENOVER EEN VACCINATIE -- VAN E

40 p., ill., L'impression 3D suscite un intérêt croissant dans le secteur médical. Il n’y a cependant, d’après le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE), aucune preuve convaincante que les implants imprimés en 3D soient aussi efficaces ou aussi sûrs que des produits « classiques ». Par ailleurs, certains implants, qui ne sont pas remboursés par l'assurance maladie (INAMI) parce que jugés trop chers, ou parce que leur fabricant n'a pas encore apporté de preuve de leur efficacité, peuvent pourtant être utilisés sans restriction par les médecins, et facturés au patient ou à l'hôpital, ce dont le patient n’est pas nécessairement au courant. Le KCE estime que le placement de nouveaux implants à haut risque imprimés en 3D devrait être limité à certains centres spécialisés jusqu'au moment où leur sécurité et leur valeur ajoutée sera établie. Enfin, pour les dispositifs imprimés en 3D dont la sécurité est avérée, l’INAMI pourrait prévoir un remboursement même si leur valeur ajoutée n'a pas (encore) été démontrée, mais alors au même niveau que celle de l'alternative « classique » déjà existante., 1. LE SECTEUR MÉDICAL ET L’IMPRESSION 3D 6 -- 1.1. LES DIVERSES APPLICATIONS MÉDICALES DE L’IMPRESSION 3D 6 -- 1.2. OBJET DE L’ÉTUDE 8 -- 2. L’UTILISATION DE DISPOSITIFS MÉDICAUX IMPRIMÉS EN 3D EST-ELLE SÛRE ET EFFICACE ? 9 -- 2.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 9 -- 2.2. PEU D’AVANTAGES DÉMONTRÉS POUR LE PATIENT ET DES RÉSULTATS CONTRADICTOIRES QUANT À LA RÉDUCTION DE LA DURÉE OPÉRATOIRE 9 -- 3. L’UTILISATION DE DISPOSITIFS MÉDICAUX IMPRIMÉS EN 3D PRÉSENTE-T-ELLE UN RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ FAVORABLE ? 10 -- 3.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 10 -- 3.2. DES ÉTUDES DE QUALITÉ VARIABLE 10 -- 3.3. RÉSULTATS 10 -- 4. ASPECTS LÉGAUX DE L’IMPRESSION 3D DE DISPOSITIFS MÉDICAUX 11 -- 4.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 11 -- 4.2. CONDITIONS D’ACCÈS AU MARCHÉ 12 -- 4.2.1. Réglementation actuelle : pas de label CE pour les dispositifs médicaux sur mesure ou personnalisables fabriqués par impression 3D 12 -- 4.2.2. La réglementation future : des exigences plus strictes pour les dispositifs médicaux 3D personnalisables, mais produits en grandes quantités 14 -- 4.3. RESPONSABILITÉ 15 -- 4.3.1. La directive européenne sur la responsabilité du fait des produits défectueux 15 -- 4.3.2. La législation belge 16 -- 4.4. PROTECTION DES DONNÉES À CARACTÈRE PERSONNEL 17 -- 4.5. DROIT DU PATIENT À L’INFORMATION 17 -- 4.6. DROITS DE PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE 18 -- 5. TRAÇABILITÉ DES DISPOSITIFS MÉDICAUX (3D) 18 -- 5.1. EXIGENCES ACTUELLES AU NIVEAU DE L’UE 18 -- 5.2. LES FUTURES RÈGLES SUPPLÉMENTAIRES AU NIVEAU DE L’UE : DAVANTAGE DE COLLABORATION, UN CODE UNIQUE ET UNE CARTE D’IMPLANT 19 -- 5.2.1. Exigence générale : une collaboration entre tous les acteurs concernés 19 -- 5.2.2. Mesures supplémentaires spécifiques : un code unique et une carte d’implant 19 -- 5.3. LA LEGISLATION BELGE ACTUELLE : ENREGISTREMENT AUPRES DE L’AFMPS 20 -- 6. REMBOURSEMENT DES DISPOSITIFS IMPRIMES EN 3D 23 -- 6.1. LES ÉTATS-MEMBRES DE L’UE DECIDENT EUX-MEMES DU REMBOURSEMENT 23 -- 6.2. LA LEGISLATION GENERALE SUR LE

158 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 9 -- 1 BACKGROUND 9 -- 1.1 SCOPE AND RESEARCH QUESTIONS 11 -- 2 SOME TECHNICAL ASPECTS 12 -- 2.1 TECHNIQUES OF 3D PRINTING 12 -- 2.2 COMPONENT ELEMENTS 12 -- 2.3 PROCESS OF 3D PRINTING (MEDICAL) DEVICES 13 -- 3 SYSTEMATIC REVIEW OF THE MEDICAL LITERATURE 16 -- 3.1 RESEARCH QUESTION 16 -- 3.2 METHODOLOGY 16 -- 3.2.1 Literature search and study selection 16 -- 3.2.2 Quality appraisal and data extraction 17 -- 3.2.3 Statistical analysis 17 -- 3.2.4 GRADE 17 -- 3.3 RESULTS 18 -- 3.3.1 Overall yield of the search 18 -- 3.3.2 Custom-made implants 21 -- 3.3.3 Surgical guides 21 -- 3.3.4 Model for surgery planning 26 -- 3.3.5 Model for implant shaping 26 -- 4 SYSTEMATIC REVIEW OF THE ECONOMIC LITERATURE 27 -- 4.1 METHODS 27 -- 4.1.1 Inclusion and exclusion criteria 27 -- 4.1.2 Search strategy 27 -- 4.1.3 Selection procedure 28 -- 4.1.4 Data extraction 28 -- 4.2 OVERVIEW OF THE ECONOMIC LITERATURE 29 -- 4.2.1 Technical characteristics of the economic evaluations 29 -- 4.2.2 Medical and clinical characteristics of the economic evaluations 30 -- 4.2.3 Cost items 32 -- 4.2.4 Outcome measures 32 -- 4.2.5 Results of the economic evaluations 33 -- 4.3 DISCUSSION 36 -- 5 LEGAL PART 38 -- 5.1 RESEARCH QUESTIONS 38 -- 5.2 METHODOLOGY 39 -- 5.3 MAIN LEGAL TEXTS AND DEFINITIONS 40 -- 5.4 LEGAL QUALIFICATION (AND CLASSIFICATION) AND REQUIREMENTS FOR THE PLACING ON THE MARKET OF 3D PRINTING OF / 3D PRINTED MEDICAL DEVICES UNDER EU RULES 43 -- 5.4.1 Current regime: Medical Devices Directive & IVD Directive 45 -- 5.4.2 Future regime: Medical Devices Regulation & IVD Regulation 57 -- 5.5 LEGAL QUALIFICATION OF 3D PRINTING/3D PRINTED MEDICAL DEVICES IN BELGIUM 64 -- 5.5.1 Legal qualification 64 -- 5.5.2 Applicable requirements for the placing on the market 65 -- 5.5.3 Conclusion 68 -- 5.6 LIABILITY AND INSURANCE ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 69 -- 5.6.1 Liability and insurance issues associated with 3D printed medical devices in the EU 70 -- 5.6.2 Liabil

6 p., ill., 1 Search strategies 2 -- 2 Selestion procedure 5

40 p., ill., In de medische sector kent 3D printen de laatste jaren een toenemende belangstelling en groei. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) stelde echter vast dat er geen overtuigend bewijs is dat 3D geprinte implantaten (bv. heup- of knieprothesen) minstens even veilig en doeltreffend zijn als de ‘klassieke’ producten. Sommige implantaten, die te duur worden bevonden, of waarvan de fabrikant de werkzaamheid nog niet heeft aangetoond, worden niet terugbetaald door de ziekteverzekering (RIZIV). Toch kunnen ze onbeperkt door artsen worden gebruikt en doorgerekend aan de patiënt of het ziekenhuis, en daarvan is de patiënt niet altijd goed op de hoogte. Nieuwe 3D hoogrisico-implantaten zouden volgens het KCE in eerste instantie enkel in bepaalde gespecialiseerde centra mogen worden gebruikt, totdat er meer geweten is over hun veiligheid en toegevoegde waarde. Verder zou het RIZIV de veilige 3D hulpmiddelen waarvoor de toegevoegde waarde (nog) niet is aangetoond, toch kunnen terugbetalen, maar aan hetzelfde bedrag als dat van het reeds bestaande ‘klassieke’ alternatief., 1. DE MEDISCHE SECTOR EN 3D PRINTEN 6 -- 1.1. VERSCHILLENDE MEDISCHE TOEPASSINGEN VAN 3D PRINTEN 6 -- 1.2. ONDERWERP VAN DE STUDIE 8 -- 2. IS HET GEBRUIK VAN 3D GEPRINTE MEDISCHE HULPMIDDELEN VEILIG EN DOELTREFFEND? 9 -- 2.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 9 -- 2.2. WEINIG AANGETOONDE VOORDELEN VOOR DE PATIËNT EN TEGENSTRIJDIGE RESULTATEN M.B.T. VERMINDERING OPERATIEDUUR 9 -- 3. IS HET GEBRUIK VAN 3D GEPRINTE MEDISCHE HULPMIDDELEN KOSTENEFFECTIEF? 10 -- 3.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 10 -- 3.2. UITEENLOPENDE KWALITEIT VAN DE STUDIES 10 -- 3.3. RESULTATEN 10 -- 4. LEGALE ASPECTEN VAN 3D PRINTEN VAN MEDISCHE HULPMIDDELEN 11 -- 4.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 11 -- 4.2. VEREISTEN VOOR MARKTTOEGANG 12 -- 4.2.1. Huidige regelgeving: geen CE label voor naar maat gemaakte en op maat gemaakte 3D geprinte medische hulpmiddelen 12 -- 4.2.2. Nieuwe regelgeving: striktere vereisten voor aan het individu aanpasbare 3D medische hulpmiddelen gemaakt in grotere hoeveelheden 14 -- 4.3. AANSPRAKELIJKHEID 15 -- 4.3.1. De Europese richtlijn m.b.t. productaansprakelijkheid 15 -- 4.3.2. De Belgische wetgeving 16 -- 4.4. BESCHERMING VAN DE PERSOONSGEGEVENS 17 -- 4.5. RECHT VAN PATIËNT OP INFORMATIE 17 -- 4.6. INTELLECTUELE EIGENDOMSRECHTEN 18 -- 5. TRACEERBAARHEID VAN (3D) MEDISCHE HULPMIDDELEN 18 -- 5.1. HUIDIGE EU-VEREISTEN 18 -- 5.2. TOEKOMSTIGE BIJKOMENDE EU-REGELGEVING: MEER SAMENWERKING, UNIEKE CODE EN IMPLANTAATKAART 19 -- 5.2.1. Algemene vereiste: samenwerking tussen de betrokkenen 19 -- 5.2.2. Specifieke bijkomende maatregelen: unieke code en implantaatkaart 19 -- 5.3. HUIDIGE BELGISCHE WETGEVING: REGISTRATIE BIJ HET FAGG 20 -- 6. TERUGBETALING VAN 3D GEPRINTE HULPMIDDELEN 23 -- 6.1. LIDSTATEN VAN DE EU BESLISSEN ZELF OVER TERUGBETALING 23 -- 6.2. ALGEMENE WETGEVING VOOR MEDISCHE HULPMIDDELEN VAN TOEPASSING 23 -- 6.2.1. Vergoeding van invasieve medische (3D)hulpmiddelen en implantaten 23 -- 6.2.2. Terugbetaling van niet-invasieve medische (3D geprinte) hulpmiddelen 27 -- 6.3. MOGELIJKE PROBLEME

38 p., ill., Les analyses génétiques « classiques » ne portent que sur certains gènes bien ciblés, mais comme les technologies avancent et que les prix baissent, il deviendra bientôt plus intéressant de déchiffrer l’entièreté du génome d’un individu. Quitte à devoir gérer des informations très sensibles… que l’on n’avait pas demandé à connaître. Ou que l’on n’est pas encore capable d’interpréter correctement. Cette (r)évolution annoncée soulève de nombreuses questions. Pas seulement sur le plan éthique, mais aussi financier et organisationnel. Comment intégrer cette avancée technologique dans les soins de santé belges ? Qui pourra demander ces analyses, les réaliser, en interpréter les résultats et les communiquer au patient ? Comment les financera-t-on ? Comment organisera-t-on la gestion et la sécurité des gigabytes de résultats qui en résulteront ? Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’examiner ces différentes questions., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. CONTEXTE DE CETTE ÉTUDE 4 -- 1.1. LES PROGRÈS DANS L’ANALYSE DE L’ADN 5 -- 1.2. PLACE DU WGS DANS LA PRATIQUE MÉDICALE 6 -- 1.3. PORTÉE ET MÉTHODES DE CETTE ÉTUDE 7 -- 2. LES CENTRES DE GÉNÉTIQUE EN BELGIQUE 8 -- 2.1. HUIT CENTRES DE GÉNÉTIQUE HUMAINE 8 -- 2.2. MISSIONS 8 -- 2.2.1. Tests et diagnostic 8 -- 2.2.2. Conseil génétique 9 -- 2.3. FINANCEMENT ET BUDGET DES CGH 9 -- 3. DÉFIS POSÉS PAR L’INTRODUCTION DU WGS EN BELGIQUE 11 -- 3.1. CONSIDÉRER LES QUESTIONS CLINIQUES 11 -- 3.1.1. Prescription et indications du WGS 11 -- 3.1.2. Interprétation des résultats 12 -- 3.1.3. Consentement éclairé et communication des résultats 14 -- 3.2. GÉRER LES GRANDES QUANTITÉS DE DONNÉES GÉNÉRÉES 15 -- 3.2.1. Bio-informatique 15 -- 3.2.2. Gestion, stockage, protection et partage des données 15 -- 3.3. ÉVALUER LES COÛTS GLOBAUX DU WGS 16 -- 3.4. RÉSOUDRE LES QUESTIONS ORGANISATIONNELLES 17 -- 3.4.1. Les exemples étrangers 17 -- 3.4.2. Faut-il centraliser le séquençage WGS en Belgique ? 19 -- 3.4.3. Faut-il sous-traiter le séquençage WGS ? 19 -- 3.4.4. Faut-il limiter le WGS aux centres de génétique ? 20 -- 3.5. ADAPTER LES RESSOURCES HUMAINES 22 -- 3.5.1. Bio-informaticien 22 -- 3.5.2. Médecin spécialiste en génétique clinique 23 -- 3.5.3. Clinical Laboratory Geneticist (CLG) 23 -- 3.5.4. Le conseil génétique 24 -- 3.6. AMÉLIORER L’ORGANISATION DE LA GÉNÉTIQUE MÉDICALE EN BELGIQUE 25 -- 4. INTRODUIRE LE WGS EN BELGIQUE SOUS FORME DE PROJET PILOTE 26 -- 4.1. FINANCEMENT DU PROJET PILOTE 27 -- 4.2. FINANCEMENT À PLUS LONG TERME 27 -- RECOMMANDATIONS 30

81 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 9 -- 1 BACKGROUND AND SCOPE 9 -- 1.1 GENETIC DISEASES 9 -- 1.2 PROGRESSES IN DNA SEQUENCING 9 -- 1.3 RESEARCH QUESTIONS AND METHODOLOGY 10 -- 2 BACKGROUND ON WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.1 ADVANTAGES OF WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.2 DISADVANTAGES OF WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.3 POTENTIAL USE OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN CLINICAL PRACTICE 13 -- 2.4 ECONOMIC ASPECTS OF WHOLE GENOME SEQUENCING 14 -- 2.4.1 Costs of Whole Genome Sequencing 14 -- 2.4.2 Pharmaco-economic evaluations of WGS 17 -- 3 PLACE OF WGS IN CLINICAL PRACTICE 18 -- 3.1 IN COUNTRIES IMPLEMENTING WGS (OR WES) IN CLINICAL CARE 18 -- 3.1.1 The Dutch experience 18 -- 3.1.2 The English experience 19 -- 3.2 POTENTIAL USE OF WGS IN BELGIUM 20 -- 3.2.1 Possible indications for WGS in Belgium 20 -- 4 ORGANISATION OF GENETIC TESTING IN BELGIUM 21 -- 4.1 CENTRES FOR HUMAN GENETICS 21 -- 4.2 GENETIC TESTING AND ANALYSIS 22 -- 4.3 GENETIC COUNSELLING 23 -- 4.4 FINANCING AND REIMBURSEMENT 23 -- 4.4.1 Article 33 of the nomenclature and convention article 22 23 -- 4.4.2 Article 33bis and article 33ter of the nomenclature 25 -- 4.4.3 Regions and Communities 25 -- 4.5 GENETIC PROFESSIONS 26 -- 4.5.1 Medical or Clinical Geneticist 26 -- 4.5.2 Clinical Laboratory Geneticist 26 -- 4.5.3 Medical Laboratory Technician 27 -- 4.5.4 Bio-informatician in genetics 27 -- 4.5.5 Genetic counsellors 27 -- 4.6 PROFESSIONAL ORGANISATIONS AND INTERACTIONS WITH OTHER GROUPS 28 -- 5 MAIN CHALLENGES AND LESSONS LEARNED IN WGS IMPLEMENTION 29 -- 5.1 INFRASTRUCTURE MODELS FOR SEQUENCING 29 -- 5.1.1 Centralised or decentralised sequencing? 29 -- 5.1.2 Sequencing outsourced? 30 -- 5.1.3 Should WGS be restricted to genetic centres? 30 -- 5.2 DECISIONS ON MEDICAL INDICATIONS FOR WGS 30 -- 5.3 DATA ANALYSIS AND INTERPRETATION OF WGS RESULTS 31 -- 5.3.1 Genetic bioinformatics 31 -- 5.3.2 Medical interpretation and reporting 32 -- 5.3.3 Variant of uncertain significance 32 -- 5.3.4 Data storage, protection and sharing

69 p., ill., LIST OF FIGURES 3 -- LIST OF TABLES .3 -- LIST OF ABBREVIATIONS 4 -- SCIENTIFIC REPORT .6 -- 1 INTRODUCTION 6 -- 1.1 BACKGROUND 6 -- 1.2 STUDY OBJECTIVES AND RESEARCH QUESTIONS 7 -- 1.3 A DIFFICULT PROCESS DUE TO DATA CONFIDENTIALITY AND THREAT OF LEGAL PROCEEDINGS .7 -- 1.4 A RAPID LOOK AT THE EXISTING TAXONOMY 8 -- 2 A REVIEW OF THE LITERATURE ON MANAGED ENTRY AGREEMENTS: WHAT CAN BE LEARNED FROM THE CURRENT EUROPEAN EXPERIENCE? 11 -- 2.1 INTRODUCTION .11 -- 2.2 METHODS 11 -- 2.3 RESULTS 16 -- 2.3.1 Strengths of MEAs 16 -- 2.3.2 Weaknesses/Challenges of MEAs 18 -- 2.3.3 What products should be the target of MEAs 24 -- 2.3.4 Evaluation process for MEAs .24 -- 2.3.5 Checklists for evaluating the need for a MEA or the impact of an already established MEA 30 -- 2.4 LIMITATIONS 33 -- 3 DESCRIPTION OF THE LEGISLATION 34 -- 3.1 INTRODUCTION .34 -- 3.2 METHOD .34 -- 3.3 MARKET AUTHORIZATION, PRICING AND REIMBURSEMENT IN BELGIUM (FOR BOTH OUTPATIENTS AND INPATIENTS PHARMACEUTICALS) 34 -- 3.3.1 Market authorization 34 -- 3.3.2 Price setting 34 -- 3.3.3 The reimbursement procedure 35 -- 3.3.4 Specificities of orphan drugs 39 -- 3.4 EVOLUTION OF THE LEGISLATION ON MEA IN BELGIUM .40 -- 3.4.1 Situation from January 2010 until July 2014 41 -- 3.4.2 Situation from July 2014 41 -- 3.4.3 The negotiation process 42 -- 3.4.4 The convention 43 -- 3.4.5 Process at the end of the convention .43 -- 3.5 NO REGULATION OF MEAS IN A EUROPEAN CONTEXT 44 -- 4 ANALYSIS OF THE BELGIAN PROCESS FOR MEA: WHAT LESSONS CAN BE LEARNED FROM THE BELGIAN EXPERIENCE? 45 -- 4.1 INTRODUCTION .45 -- 4.2 METHOD .45 -- 4.3 RESULTS 47 -- 4.3.1 Description of the convention procedure .47 -- 4.3.2 The evaluation by the CTG-CRM .51 -- 4.3.3 Analysis of approved conventions 53 -- 4.3.4 Analysis of expired conventions 58 -- 4.3.5 Impact on the health care budget for pharmaceuticals .60 -- 5 STAKEHOLDER CONSULTATION .61 -- APPENDIX .62 -- REFERENCES .64

33 p., ill., SHORT REPORT 1 -- 1. INTRODUCTION 2 -- 1.1. BACKGROUND 2 -- 1.2. A RAPID LOOK AT THE EXISTING TAXONOMY 3 -- 2. (SUGGESTIONS TO IMPROVE) THE DIFFERENT STAGES OF THE PROCESS 6 -- 2.1. HORIZON SCANNING 6 -- 2.2. THE CTG-CRM PROCEDURE 6 -- 2.2.1. CTG-CRM submission files .6 -- 2.2.2. The evaluation reports of the CTG-CRM 7 -- 2.3. THE CONVENTION PROCESS 11 -- 2.3.1. Composition of the working group 11 -- 2.3.2. Criteria to qualify for a convention procedure 12 -- 2.3.3. Identification of products under convention 13 -- 2.4. THE CONVENTIONS CHARACTERISTICS 14 -- 2.4.1. The type of convention 14 -- 2.4.2. A link with the uncertainty / problem identified by the CTG-CRM 16 -- 2.4.3. The convention duration and the new evaluation process 28 -- 2.4.4. Impact on the health care budget for pharmaceuticals 29 -- 3. CONCLUSION 30 -- REFERENCES 32

25 p., ill., Le système de « convention article 81 » est une procédure d’accès au remboursement de médicaments qui est parallèle à la procédure classique. On la met en œuvre quand certaines incertitudes autour (notamment) de l’efficacité du médicament persistent encore, mais que l’on souhaite quand même mettre ce médicament à la disposition des patients. Ce système existe depuis 2010 dans notre pays et le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’évaluer son fonctionnement. Il en ressort qu’il est de plus en plus souvent fait appel à cette procédure, mais que ses bénéfices à long terme pour la société peuvent être mis en doute. En effet, de tels accords s’accompagnent généralement de ristournes confidentielles sur le prix du produit en question, ce qui est un avantage évident pour l’assurance maladie. Mais si l’on y recourt de façon excessive, cela mène à une perte de transparence de tout le système. Cela place aussi la barre moins haut pour les firmes pharmaceutiques en ce qui concerne la mise en route de recherches supplémentaires pour prouver l’efficacité de leurs produits., PRÉFACE 1 -- MESSAGES CLÉS 2 -- SYNTHÈSE 3 -- 1. CONTEXTE 4 -- 2. LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DU REMBOURSEMENT D’UN MÉDICAMENT EN BELGIQUE 5 -- 3. COMMENT AMÉLIORER LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DU PROCESSUS ? 8 -- 3.1. METTRE EN PLACE UN SYSTÈME D’HORIZON SCANNING EUROPÉEN 8 -- 3.2. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DE LA COMMISSION DE REMBOURSEMENT DES -- MÉDICAMENTS 8 -- 3.2.1. Structurer et standardiser les données probantes fournies dans le dossier initial de demande de remboursement 8 -- 3.2.2. Rendre le rapport d’évaluation de la CRM plus explicite 8 -- 3.3. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DES PROCÉDURES DE CONVENTION ART. 81 11 -- 3.3.1. Limiter les critères d’éligibilité pour une procédure de convention 11 -- 3.3.2. Mieux identifier les produits sous convention 12 -- 3.4. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DES TYPES DE CONVENTIONS ET MÉCANISMES DE COMPENSATION 13 -- 3.4.1. Lier le type de convention aux incertitudes/problèmes identifiés par la CRM 13 -- 3.4.2. Réserver les conventions liées à la génération de données probantes à certains cas particuliers 19 -- 3.4.3. Négocier les prix sur des bases justifiées 21 -- 3.4.4. Évaluer les conventions en cours et limiter les renouvellements 22 -- 4. CONCLUSION 23