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BackgroundOpen science and collaboration are necessary to facilitate the advancement of Parkinson’s disease (PD) research. Hackathons are collaborative events that bring together people with different skill sets and backgrounds to generate resources and creative solutions to problems. These events can be used as training and networking opportunities.ObjectiveTo coordinate a virtual hackathon to develop novel PD research tools.Methods49 early career scientists from 12 countries collaborated in a virtual 3-day hackathon event in May 2021, during which they built tools and pipelines with a focus on PD. Resources were created with the goal of helping scientists accelerate their own research by having access to the necessary code and tools.ResultsEach team was allocated one of nine different projects, each with a different goal. These included developing post-genome-wide association studies (GWAS) analysis pipelines, downstream analysis of genetic variation pipelines, and various visualization tools.ConclusionHackathons are a valuable approach to inspire creative thinking, supplement training in data science, and foster collaborative scientific relationships, which are foundational practices for early career researchers. The resources generated can be used to accelerate research on the genetics of PD.

Genetic and omics analyses frequently require independent observations, which is not guaranteed in real datasets. When relatedness cannot be accounted for, solutions involve removing related individuals (or observations) and, consequently, a reduction of available data. We developed a network-based relatedness-pruning method that minimizes dataset reduction while removing unwanted relationships in a dataset. It uses node degree centrality metric to identify highly connected nodes (or individuals) and implements heuristics that approximate the minimal reduction of a dataset to allow its application to large datasets. NAToRA outperformed two popular methodologies (implemented in software PLINK and KING) by showing the best combination of effective relatedness-pruning, removing all relatives while keeping the largest possible number of individuals in all datasets tested and also, with similar or lesser reduction in genetic diversity. NAToRA is freely available, both as a standalone tool that can be easily incorporated as part of a pipeline, and as a graphical web tool that allows visualization of the relatedness networks. NAToRA also accepts a variety of relationship metrics as input, which facilitates its use. We also present a genealogies simulator software used for different tests performed in the manuscript.

O Projeto EPIGEN-Brasil é uma das maiores iniciativas latino-americanas em epidemiologia genômica e genômica populacional e tem como objetivo principal entender a associação entre caracteres complexos e variantes genéticas nas populações brasileiras, que possuem um alto nível de miscigenação. Esta tese descreve dois projetos realizados no âmbito do Projeto EPIGEN-Brasil. O primeiro projeto se trata do desenvolvimento de um painel de imputação para populações miscigenadas latino-americanas. A imputação de genótipos é uma das principais etapas de estudos de associação em escala genômica (GWAS), no entanto, a eficácia da imputação depende da correspondência entre os dados genotipados e o painel de imputação utilizado. Como os painéis de imputação disponíveis não possuem dados de populações miscigenadas, os experimentos de imputação podem inserir erroneamente variantes devido à falta de correspondência entre os dados genotipados e os painéis de referência disponíveis. O painel de imputação desenvolvido consiste na fusão dos dados de 4.3 milhões de SNPs (Polimorfismo de Nucleotídeo Único) para 265 indivíduos com o painel de imputação do 1000 Genomes Project (1KGP). Após comparar a eficiência do nosso painel com a do 1KGP, verificamos que nosso painel insere 140.452 SNPs a mais no total e produz 788.873 SNPs imputados com alto valor de qualidade quando comparado ao uso do painel 1KGP, aumentando significativamente a eficácia da imputação. O segundo projeto aqui apresentado consiste no desenvolvimento do NAToRA (Network Algorithm To Relatedness Analysis), uma ferramenta concebida para minimizar o parentesco em amostras aparentadas. Essa ferramenta utiliza técnicas de grafos, redes complexas e estimativas de parentesco para realizar exclusões sucessivas de indivíduos baseada em métricas de centralidade visando diminuir o parentesco de amostras populacionais e, ao mesmo tempo, reduzindo a perda amostral. A partir de testes realizados em dados simulados e reais, observamos que a centralidade de grau de nó produziu melhores resultados. Além disso, averiguamos que a redução do parentesco pelo NAToRA gerou baixo impacto na diversidade genética das subamostras geradas, quando comparado com as amostras originais. Implementamos também uma funcionalidade ao método que permite a geração de conjuntos de indivíduos não aparentados que podem ser analisados sem a necessidade de excluir nenhum indivíduo da amostra original. The EPIGEN-Brazil Project is one of the biggest Latin American initiatives in genomic epidemiology and population genomics and its main objective is to understand the association between complex traits and genetic variants in Brazilian populations, which has a high level of admixture. This thesis describes two projects developed within the scope of the EPIGEN-Brazil Project. The first project describes the development of an imputation panel for Latin American admixed populations. Genotype imputation is one of the main steps of genome-wide association studies (GWAS), however, the imputation efficiency depends on the match between the genotyped data and the imputation panel used. As the imputation panels available do not have data of admixed populations, the imputation experiments can insert variants erroneously due to mismatches between the genotyped data and the available reference panels. Our developed imputation panel consists in fusion data from 4.3 million SNPs to 265 individuals with the imputation panel of the 1000 Genomes Project (1KGP). After comparing the efficiency of our panel with that of the 1KGP we found that our panel inserts 140,452 SNPs (Single Nucleotide Polimorphism) more in total and produces 788,873 SNPs imputed with high quality value when compared to results panel of 1KGP, increasing the efficiency of the imputation. The second project presented here consists in the development of NAToRA (Network Algorithm To Relatedness Analysis), a tool designed to minimize the relationship in related samples. This tool uses graph and complex networks theory and relationship measures to perform successive exclusions of individuals based on centrality metrics to reduce the relationship of population samples and, at the same time, avoiding large sample loss. From tests performed on simulated and real data, we observed that the node degree centrality produced better results. Furthermore, we found that the reduction of kinship by NAToRA produced low impact on the genetic diversity of the generated subsamples when compared to the original samples. We also implemented a method that allows the generation of sets of unrelated individuals that can be analyzed without the need to exclude any individual from the original sample.

O Brasil é o maior e o mais populoso país da America-Latina. São mais de 200 milhões de habitantes que são produtos de miscigenação Pós-Colombiana entre ameríndios, europeus, sejam esses colonizadores ou imigrantes, e escravos africanos. Apesar disso, Latino-Americanos, que são um modelo clássico de efeitos de miscigenação em populações humanas, permanecem sub-representados em estudos de diversidade genômica. A presente dissertação é parte do o projeto EPIGEN-Brasil, a iniciativa Latino Americana mais abrangente para o estudo da diversidade genômica da América do Sul. Dois objetivos do projeto EPIGEN são: (i) identificar e quantificar pela primeira vez componentes de ancestralidade da população brasileira no nível sub-continental e (ii) inferir a dinâmica da miscigenação de populações brasileiras. Para atingir estes objetivos foram implementadas duas abordagens computacionais. O primeiro utiliza teoria de redes complexas para identificar conjuntos de indivíduos aparentados de uma amostra a partir da matriz de coeficientes de parentescos, e sugere uma metodologia heurística para diminuir o nível de parentesco em uma amostra minimizando o número de indivíduos a serem retirados das amostras. Este problema é relevante porque a presença de indivíduos aparentados gera artefatos nas análises de ancestralidade biogeográficas, pelo que indivíduos aparentados devem que ser identificados e retirados das amostras. A segunda abordagem desenvolve e implementa uma nova metodologia baseada em Computação Bayesiana Aproximada para inferir as distribuições a posteriori de parâmetros que caracterizam a dinâmica de um processo histórico de miscigenação, a que é aplicada à população brasileira, revelando a assinatura de fluxo gênico mais recente no Sudeste/Sul que no Nordeste. Brazil is the largest and the most populous Latin American country. It has more than 200 millions inhabitants, which are the product of post-Columbian admixture between Native American, European and Africans. Latin Americans are classical models for the studies of the effect of admixture on human populations, but they are underrepresented in modern studies on the human genomic diversity. This Master thesis is part of the EPIGEN-Brasil initiative, the largest Latin American initiative aimed to study the genomic diversity of this part of the world. Two goals of the EPIGEN project are: (i) to identify and quantify for the first time, biogeographic components of ancestry of the Brazilian population at a sub-continental level, (ii) to infer admixture dynamics of the Brazilian population. To achieve these goals, we implemented two computational approaches. The first approach uses complex network theory to identify sets of relatives departing from a matrix of kinship coefficients, and suggest a heuristic methodology to reduce the level of kinship in a populational sample, minimizing the number of individuals to be excluded from the sample. This is a relevant problem because the presence of related individuals generate artifacts in the analysis of biogeographic ancestry, and related individuals have to be retired from the analysis. The second approach develops and implements a new methodology based on Approximate Bayesian Calculation to infer the a posteriori distribution of parameter that characterize the dynamics of the historical process of admixture. This method is applied to the Brazilian population, revealing the signature of more recent European gene flow in Southeast/South Brazil than in Northeast.