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Topical Administration of Anticancer Drugs for Skin Cancer Treatment

Introdução: O timol (Thy) é um monoterpeno com atividade biocida contra fungos, bactérias, algumas pragas agrícolas e larvas de mosquitos, dentre outras aplicações. O Thy é usado em altas concentrações e de forma repetida, devido a sua baixa estabilidade com relação à temperatura e luminosidade e também pela rápida degradação no meio ambiente, podendo reduzir o seu contato com organismos não-alvo. A aplicação da nanotecnologia, através da alteração das características físico-químicas do Thy e de um sistema de liberação controlada poderiam reduzir os efeitos toxicos do biocida. Objetivo: Assim, esse trabalho teve como objetivo investigar e comparar a toxicidade aguda e genotoxicidade do timol não-encapsulado e associado em nanopartícula biogênica de sílica (BSiO2) sobre organismos aquáticos. Métodos: Para tanto foram realizados o teste de toxicidade aguda com Artemia salina (Meyer et al., 1982 e OECD 202, 2004), o teste de toxicidade aguda com embriões e larvas de zebrafish (Danio rerio) (OECD 236, 2013) seguido pelo ensaio do cometa (Kosmehl et al., 2006; Tice 2000). Resultados: Para A. salina, a toxicidade aguda do Thy encapsulado em nanopartícula biogênica de sílica (BSiO2#Thy - CL50-48h = 1,06 ± 0,56 mg/L) permaneceu praticamente inalterada em relação ao Thy não-encapsulado (CL50-48h = 1,03 ± 0,23 mg/L). A nanopartícula de BSiO2 não-carregada também induziu mortalidade significativa, mas com menor potencial tóxico (CE50-48h = 61,83 ± 0,43 mg/L). Para embriões e larvas de zebrafish, a BSiO2 não induziu efeitos letais, subletais ou genotóxicos significativos, mesmo em altas concentrações. Já o Thy nanoencapsulado (BSiO2#Thy) foi mais tóxico para o estágio embrio-larval de zebrafish (CL50-96h = 13,13 mg/L) quando comparado ao Thy não-encapsulado (CL50-96h = 25,60 mg/L). Além disso, o BSiO2#Thy induziu os mesmos efeitos subletais significativos do Thy não-carregado, como má absorção do saco vitelino, edema pericárdico e atraso na eclosão em 96h de exposição. Ambas as formulações (BSiO2#Thy e Thy) foram significativamente genotóxico a partir de 6,25 mg/L. Conclusões: Portanto, pode-se concluir que, a encapsulação do Thy em nanopartícula biogênica de sílica aumenta a toxicidade aguda para o estágio embrio-larval de zebrafish, e não remove o potencial tóxico para os náuplios de A. salina e genotóxico para as larvas de zebrafish, já que ambos efeitos permaneceram inalterados. Introduction: Thymol (Thy) is a monoterpene with biocidal activity against fungi, bacteria, some agricultural pests and mosquito larvae, and other applications. It is repeatedly used in high concentrations, due to its low stability with respect to temperature and light and by its rapid degradation in the environment. These facts can reduce exposure for non-target organisms. The application of nanotechnology by changing the physical-chemical characteristics of Thy and a controlled release system could reduce toxicity as a biocide. Objective: This study aimed to investigate and compare the acute toxicity and genotoxicity of the non-encapsulated Thy and its association in biogenic silica nanoparticles (BSiO2#Thy) on aquatic organisms. Methods: The acute toxicity test was performed with Artemia salina (Meyer et al., 1982 and OECD 202, 2004) and zebrafish (Danio rerio) early-life stage (OECD 236, 2013). The genotoxic effects were investigated in the comet assays with cells from zebrafish larvae (Kosmehl et al., 2006; Tice, 2000). Results: For A. salina test, the acute toxicity of Thy associated in a silica nanoparticle (BSiO2#Thy - LC50-48h = 1.06 ± 0.56 mg/L) remained practically unchanged in comparison to the non-encapsulated Thy (LC50- 48h = 1.03 ± 0.23 mg/L). The unloaded BSiO2 nanoparticle also induced significant mortality, but with less toxic potential (LC50-48h = 61.83 ± 0.43 mg/L). For zebrafish assay, the BSiO2 did not cause significant lethal, sublethal or genotoxic effects, even in high concentrations; however, the BSiO2#Thy was more toxic for the embryo-larval stage of zebrafish (LC50-96h = 13.13 mg/L) when compared to the non-encapsulated Thy (LC50-96h = 25.60 mg/L). In addition, BSiO2#Thy induced the same significant sublethal effects as the non-encapsulated Thy, such as defect in absorption of the yolk sac, pericardial edema and delayed hatching at 96h of exposure. Both formulations (BSiO2#Thy and Thy) were significantly genotoxic from 6.25 mg/L. Conclusion: Therefore, it can be concluded that the encapsulation of the Thy using silica nanoparticles increased acute toxicity for the zebrafish early-life stage and did not remove the toxic potential for A. salina nauplii and genotoxic for zebrafish larvae, since both effects remain unchanged. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Introdução: O Lopinavir (LPV) é um dos antirretrovirais utilizados para combate ao vírus da imunodeficiência humana (VIH). Possui baixa biodisponibilidade oral, complexo regime terapêutico e efeitos adversos, que afetam a eficiência da terapia. A administração transdérmica pode contornar ou reduzir esses problemas, porém, requer estratégias que facilitem a permeação do fármaco. Acredita-se que carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) combinados a iontoforese podem aumentar a permeação do LPV para as camadas mais profundas da pele para ser absorvido sistemicamente. Objetivo: Desenvolver CLN contendo LPV e avaliar a permeação do fármaco com e sem auxílio da iontoforese. Metodologia: O método analítico foi adaptado e validado. A solubilidade do fármaco nos tensoativos foi avaliada, para selecionar aqueles que mais solubilizam o LPV. CLN com diferentes concentrações de LPV (0,5 – 1,5 mg/mL) foram produzidos e caracterizados (diâmetro médio, índice de polidispersividade (PdI), potencial zeta, eficiência de encapsulação (EE), recuperação (REC), carga de fármaco (CF) e morfologia). Estudos de estabilidade frente a corrente elétrica foram realizados, assim como, estudos de ressonância paramagnética eletrônica (RPE), liberação e permeação in vitro, com e sem a corrente elétrica. Resultados e discussão: O método foi linear, preciso e exato. Os CLN apresentaram-se esféricos (145,83 ± 5,229 a 179 ± 2,551 nm). Os PdI e potencial zeta indicaram boa homogeneidade e estabilidade dos CLN. A EE ficou em torno de 80% e, portanto, as partículas com 1,5 mg/mL de LPV foram selecionadas para os estudos subsequentes. Os estudos de estabilidade dos CLN-LPV frente a corrente elétrica demonstraram que a aplicação da iontoforese reduziu significativamente a EE. Os espectros de RPE evidenciaram aumento significativo na rigidez das nanopartículas quando corrente elétrica foi aplicada. A corrente elétrica também aumentou significativamente a liberação do fármaco em 6 h de estudo in vitro em comparação com os estudos sem corrente. Estes dados demonstram que a corrente elétrica pode ser um gatilho na liberação do fármaco, por aumentar a rigidez da matriz lipídica. A iontoforese também aumentou significativamente a permeação do LPV. Com a corrente elétrica, a quantificação do LPV foi de 14,49 ± 3,98 e 21,85 ± 2,28 μg após iontoforese catódica e anódica. Estes dados de permeação são significativamente maiores do que os valores de EC50 do fármaco para várias cepas do vírus, relatados na literatura. Conclusão: A combinação de iontoforese com CLN possibilitou maior permeação do LPV e mostrou-se uma estratégia promissora para administração transdérmica do fármaco. Porém, estudos in vivo e farmacocinéticos são necessários para avaliar a eficácia da estratégia utilizada nesse estudo. Introduction: Lopinavir (LPV) is one of the antiretrovirals used to combat the human immunodeficiency virus (HIV). It has low oral bioavailability, a complex therapeutic regimen, and adverse effects, which affect the efficiency of the therapy. Transdermal administration can circumvent or reduce these problems. However, it requires strategies that facilitate the permeation of the drug. It is believed that nanostructured lipid carriers (NLC) combined with iontophoresis can increase the permeation of LPV to the deeper layers of the skin to be absorbed systemically. Objective: Develop NLC containing LPV and evaluate the permeation of the drug with and without iontophoresis. Methodology: The analytical method was adapted and validated. The solubility of the drug in surfactants was evaluated to select those that most solubilize LPV. NLC with different concentrations of LPV (0.5 - 1.5 mg/mL) were produced. Full characterization was performed (mean diameter, polydispersity index (PdI), zeta potential, encapsulation efficiency (EE), recovery (REC), drug loading (DL), and morphology). Electrical stability studies of the drug and NLC were carried out, as well as studies of electronic paramagnetic resonance (EPR), release and permeation in vitro, with and without electric current. Results and discussion: The method was linear, precise, and accurate. The NLC was spherical (145.83 ± 5.229 to 179 ± 2.551 nm). The PdI and zeta potential indicated good homogeneity and stability of the NLC. EE was around 80%, and, therefore, particles with 1.5 mg/mL of LPV were selected for subsequent studies. The stability studies of NLC-LPV concerning electric current demonstrated that the application of iontophoresis significantly reduced EE. The EPR spectra showed a significant increase in the nanoparticles' stiffness when an electrical current was applied. The electrical current also significantly increased the drug release in 6 h study compared to studies without electrical current. These data demonstrate that the electric current is a trigger in the drug release since it increases the rigidity of the lipid matrix. Iontophoresis also significantly increased the permeation of LPV. With an electrical current, LPV quantification was 14,49 ± 3,98 and 21,85 ± 2,28 μg after cathodic and anodic iontophoresis. These permeation data are significantly higher than the drug's EC50 values for various strains of the virus, reported in the literature. Conclusion: The combination of iontophoresis with NLC enabled higher permeation of LPV and proved to be a promising strategy for transdermal drug administration. However, in vivo, and pharmacokinetic studies are needed to assess the effectiveness of the strategy used in this study. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Introdução: A partição de comprimidos é uma prática extensivamente realizada, principalmente com a finalidade de ajuste de dose dos fármacos. Essa prática está associada a riscos sanitários devido a eventual administração equivocada de doses diferentes daquelas clinicamente recomendadas. Até o momento, poucos estudos tem investigado a influência da composição quali e quantitativa de adjuvantes sobre a qualidade da partição de comprimidos Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar, pela aplicação de planejamento de mistura combinado, a precisão da partição de comprimidos produzidos por granulação via úmida e contendo diferentes diluentes (celulose microcristalina - MCC e fosfato de cálcio dibásico dihidratado – FCD) e aglutinantes (hidroxipropilcelulose -HPC e povidona K-30 - PVP), no intuito de propor uma composição ótima que possibilite alcançar resultados satisfatórios pós-partição. Metodologia: Os grânulos foram obtidos por granulação via úmida usando solução hidroetanólica como líquido aglutinante. Os materiais foram secos em estufa de circulação de ar e então caracterizados quanto ao tamanho médio, distribuição de tamanho, densidade aparente e compactada, índice de Carr e fator de Hausner. Os comprimidos placebo foram obtidos em máquina rotativa utilizando jogo de punção circular não sulcado de 11,5 mm de diâmetro. Diferentes forças de compactação foram empregadas, de forma a manter constante a dureza e espessura dos comprimidos obtidos a partir das diferentes formulações. A partição dos comprimidos foi realizada utilizando partidor de comprimidos comercial e os resultados de perda e variação de massa e de friabilidade foram estatisticamente analisados. Resultados e Discussão: A dureza média dos comprimidos foi 64N (± 2N) e a espessura média foi de 4,46mm (±0,03mm). A friabilidade de todas as formulações foi menor que 1,5%, atendendo as especificações da Farmacopeia Brasileira. Os testes de partição mostraram que o uso da MCC como diluente esteve relacionado aos maiores valores médios de perda e variação de massa (2,85% e 11,03%, respectivamente). Por outro lado, as formulações contendo apenas FCD, apresentaram perda e variação de massa de 1,82% e 8,18%, respectivamente. A aplicação do planejamento de mistura mostrou que o tipo de diluente afetou significativamente as respostas estudadas. O tipo de aglutinante também afetou significativamente a perda e a variação de massa, mas apenas nos comprimidos preparados com MCC, os quais foram negativamente influenciados pela presença de PVP. A menor variação de friabilidade foi observada nos comprimidos contendo FCD e a mistura de HPC e PVP (0,47%). Essa composição (100% FCD e mistura de PVP-HPC, 1:1) foi definida como sendo ótima para partição de acordo com a análise de desejabilidade. Fotomicrografias da secção transversal dos diferentes comprimidos sugeriram que a presença de fibras de celulose reduziu a uniformidade da matriz o que pode estar relacionado às maiores variações observadas durante a partição. Conclusões: Comprimidos placebo obtidos por granulação via úmida apresentaram melhor comportamento de partição e formaram metades menos friáveis quando preparados com FCD. A mistura de diluentes e a interação entre diluente e aglutinante afetou significativamente o comportamento de partição. A aplicação da função desejabilidade permitiu sugerir as proporções de diluentes e aglutinantes com maior potencial para obtenção de comprimidos com bom comportamento de partição. Introduction: Tablet splitting is an extensively performed practice mainly for the purpose of dose adjustment. This practice is associated with significant health risks due to administration of doses that are different from those clinically recommended. Few studies have investigated the influence of the qualitative and quantitative composition of adjuvants on the quality of the tablet splitting. Objective: The objective of this study was to evaluate the accuracy of the tablet splitting produced by wet granulation and containing different diluents (microcrystalline cellulose - MCC and calcium phosphate dibasic dihydrate - CPD) and binders (hydroxypropyl cellulose - HPC and povidone K-30 - PVP), using a combined mix design, in order to suggest an optimum formulation that allows to achieve satisfactory post-splitting results. Methodology: The granules were obtained by wet granulation using hydroethanolic solution as a binder liquid. The materials were dried in an air circulating oven and then had their average particle size, size distribution, apparent density and tapped density, Carr index and Hausner factor determined. Next, the tablets were obtained on a rotary machine using an 11.5 mm diameter unscored round punch set. Different compaction forces were used to keep tablet hardness and thickness at the same level for all formulations. Tablet splitting was performed using a commercial tablet splitter and the results of loss and variation of mass and friability were statistically analyzed. Results and discussion: The average hardness and thickness of the tablets were 64N (± 2N) and 4.46mm (± 0.03mm), respectively. The friability of all formulations was less than 1.5%, in accordance with the specifications of the Brazilian Pharmacopoeia. Splitting tests showed that the use of MCC as a diluent led to loss and mass variation of 2.85% and 11.03%,respectively. On the other hand, formulations containing only CPD as diluent showed 1.82% and 8.18% of loss and mass variation, respectively. The type of diluent had a significant effect on these responses according to the mix design used. The type of binder significantly affected the mass loss and mass variation only in the MCC tablets, which were negatively influenced by the presence of PVP. The lowest friability variation was observed in the tablets containing CPD and the mixture of HPC and PVP (0.47%). This composition (100% CPD and PVP-HPC mixture, 1:1) was defined as optimum for splitting according to the desirability analysis. Cross-sectional photomicrographs of the different tablets suggested that the presence of cellulose fibers reduced matrix uniformity, and this may be related to the greater variations observed in the splitted halves. Conclusions: Placebo tablets obtained by wet granulation presented better splittability and generated less friable halves when prepared CPD. The filler mixture and the interaction between diluent and binder affected tablet splitting. The desirability function allowed to suggest the filler : binder ratios with higher potential to produce tablets with good splitabillity. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Introdução: O cloridrato de raloxifeno (RLX) é um dos fármacos mais utilizados no tratamento da osteoporose e do câncer de mama. Entretanto, o RLX possui uma baixa biodisponibilidade oral (2%), sendo um excelente candidato para administração transdérmica. Assim, o objetivo do presente trabalho foi desenvolver carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) contendo RLX para administração transdérmica. Para isso, foi realizado um estudo de pré-formulação com o objetivo de selecionar os excipientes mais compatíveis para a formulação. Metodologia: Nos estudos de compatibilidade fármaco-excipiente foram utilizadas técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG), termogravimetria derivada (DTG), estudo de estresse isotérmico (TEI) e solubilidade. A quantificação das substâncias puras e nas misturas binárias (1:1, p/p) submetidas ao TEI foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Após a seleção dos excipientes, os carreadores foram obtidos pelo método da diluição de microemulsão. A caracterização dos CLN foi feita quanto ao tamanho, índice de polidispersividade (PdI), potencial zeta (Pz), eficiência de encapsulação (EE%) e estabilidade. Foram realizados estudos de liberação e permeação in vitro em células de difusão de Franz. Resultados e discussões. Conclusões: Os estudos de compatibilidade excipiente-fármaco permitiram uma seleção adequada dos componentes, resultando em CLN estáveis e monodispersos, capazes de controlar a liberação do fármaco e aumentar sua permeação na pele quando comparadas com o fármaco não encapsulado na formulação controle. Introduction: Raloxifene hydrochloride (RLX) is a widely prescribed drug for the treatment of osteoporosis and breast cancer. However, RLX presents a low oral bioavailability (2%), being an excellent candidate for transdermal drug delivery. The aim of this work was to develop nanostructured lipid carriers (NLC) containing RLX for transdermal drug delivery. In order to choose proper excipients, a compatibility study was performed. Methodology: Compatibility study was performed with differential scanning calorimeter (DSC), thermogravimetric anaysis (TGA), derivative thermogravimetry (DTG), isothermal stress testing (IST) and solubility study. RLX quantification was performed by high performance liquid chromatography (HPLC). After choosing the excipients, CLN were obtained by the microemulsion technique. Characterization was performed for mean diameter, polidispersivity index (PdI), zeta potential, entrapment efficiency (EE%) and stability. In vitro release and permeation studies were performed in Franz diffusion cells. Results and discussion. Conclusions: Drug-excipient compatibility studies allowed the development of stable and monodisperse CLN, capable of controlling drug release and increase its permeation in the skin when compared to the non-encapsulated drug in the control formulation. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Introdução: Sistemas automicroemulsionáveis de liberação de fármacos (SMEDDS) têm sido empregados, com sucesso, como carreadores de fármacos pouco solúveis em água, pois conseguem solubilizá-los eficientemente, assim como podem estimular seu transporte linfático intestinal, reduzindo o metabolismo de primeira passagem e inibindo as proteínas de efluxo presentes nas células intestinais. Todos esses efeitos em conjunto contribuem para a melhora na biodisponibilidade oral dos fármacos incorporados. O preparo de sistemas automicroemulsionáveis sólidos está associado a vantagens adicionais, tais como o aumento da estabilidade, facilidade de transporte e armazenamento e maior conveniência de administração. A termoextrusão é uma técnica que tem atraído grande interesse na indústria farmacêutica nos últimos anos por possibilitar a produção contínua, com alta produtividade e baixo custo de formas sólidas, sendo ainda executada sem uso de solventes. Apesar disto, não existem relatos na literatura sobre o emprego dessa técnica na produção de sistemas automicroemulsionáveis sólidos. Objetivos: O presente trabalho teve como objetivo realizar estudo de pré-formulação e, em seguida, desenvolver termoextrusados automicroemulsionáveis contendo carvedilol, visando a melhora na dissolução deste fármaco. Métodos: Inicialmente, a solubilidade e compatibilidade do carvedilol em diferentes adjuvantes lipídicos foram determinadas, respectivamente, pelo método de solubilidade no equilíbrio e pelo emprego de técnicas termoanalíticas, espectroscópicas e de estresse isotérmico. A quantificação do carvedilol nestes estudos foi realizada por cromatografia a líquido de alta eficiência e, para tanto, o método analítico foi desenvolvido e validado. Em seguida, os adjuvantes selecionados foram utilizados na construção de um diagrama de fases ternário, no intuito de determinar a melhor proporção dos mesmos para o preparo de SMEDDS. Por fim, a formulação líquida selecionada foi misturada a um sistema polimérico constituído por polímero entérico (acetosuccinato de hidroxipropilmetilcelulose) e outros adjuvantes, sendo a mistura resultante processada por termoextrusão em extrusor de parafuso duplo. Planejamento fatorial do tipo Box-Behnken foi empregado para avaliar os efeitos de variáveis de formulação (concentração de carvedilol) e de processo (temperatura e tempo de recirculação) sobre a liberação do fármaco (em meio HCl 0,1 M e em tampão fosfato pH 6,8) e sobre a reconstituição da microemulsão a partir do sistema sólido. A morfologia dos termoextrusados foi avaliada por microscopia óptica e por microscopia eletrônica de varredura e o estado físico do fármaco na preparação foi investigado por calorimetria exploratória diferencial e difração de raios-X de pó. Resultados: Os estudos de pré-formulação mostraram que o carvedilol é incompatível com os adjuvantes ácido láurico, ácido oleico, Gelucire® 44/14, Capmul® MCM, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de rícino polietoxilado, óleo de milho, óleo de soja, óleo de girassol e óleo de cártamo. Por outro lado, o carvedilol se mostrou estável nas misturas com o óleo de gergelim, Plurol® Isostearique, Transcutol HP®, ácido esteárico, ácido palmítico, Compritol® 888 ATO, Emulium® 22 e com a mistura de triglicerídeos dos ácidos cáprico e caprílico (TAC). O TAC mostrou ainda ser o melhor solvente para o carvedilol (3,93 ± 0,20 mg/mL), dentre os materiais oleosos compatíveis. Dessa forma, a mistura de TAC, Plurol® e Transcutol HP® foi selecionada para o preparo de sistemas automicroemulsionáveis. O diagrama de fases mostrou que a proporção 50/37,5/12,5 (óleo/tensoativo/cotensoativo) resultou nos melhores parâmetros de autoemulsificação (tempo, limpidez e estabilidade), tamanho médio (140,04 ± 7,22 nm) e distribuição de tamanho (0,219 ± 0,011). Esses valores não foram significativamente alterados pela inclusão do carvedilol na mistura (139,06 ± 7,28 nm e 0,221 ± 0,015). O concentrado automicroemulsionável, adicionado aos polímeros, contendo carvedilol foi então termoextrusado e o produto resultante apresentou matriz compacta. A concentração do fármaco, a temperatura de processamento e o tempo de recirculação influenciaram significativamente o perfil de liberação do fármaco nos diferentes meios, bem como a eficiência de reconstituição da microemulsão. A liberação do carvedilol em meio ácido esteve na faixa entre 12 e 25%, sendo significativamente afetada pela temperatura e tempo de recirculação. Em meio ácido, a matriz polimérica foi capaz de evitar a reconstituição da microemulsão. Por sua vez, em meio pH 6,8, a liberação do carvedilol foi maior e variou entre 43 e 85%, sendo afetada pela concentração do fármaco na formulação. Nesse meio, a eficiência de reconstituição foi significativamente afetada pelo tempo de recirculação e pela temperatura, apresentando eficiência de reconstituição na faixa entre 55 e 100%. O tamanho médio (145 a 164 nm) e PdI (0,209 a 0,262) das microemulsões não tiveram seus valores afetados significativamente pelas variáveis estudadas. Conclusão: Termoextrusados automicroemulsionáveis foram preparados a partir do concentrado lipídico composto por adjuvantes selecionados nos estudos de pré-formulação. Os sistemas sólidos conferiram reconstituição sítio-específica da microemulsão, apresentando assim potencial para proporcionar absorção linfática do carvedilol. Os achados experimentais aqui apresentados são o primeiro relato da obtenção de sistemas automicroemulsionáveis sólidos contendo carvedilol pela técnica de termoextrusão. Introduction: Self-emulsifying drug delivery systems (SMEDDS) have been successfully used as carriers for poorly water-soluble drugs, because they can effectively solubilize them, as well as stimulate their intestinal lymphatic transport, reduce first-pass metabolism, and inhibit efflux proteins present in intestinal cells. All these effects together contribute to the improvement in the oral bioavailability of the incorporated drugs. The preparation of solid self-emulsifying systems is associated with additional advantages, such as increased stability, ease of transport, storage, and administration. Hot-melt extrusion is a technique that has attracted great interest in the pharmaceutical industry in recent years for enabling continuous production of solid dosage forms, with high productivity and low cost. In addition, it can be performed without the use of solvents. Despite this, there are no reports in the literature about the use of this technique in the production of solid self-emulsifying systems. Objectives: The objective of the present work was to perform preformulation studies and to develop solid self-microemulsifying systems containing carvedilol by hot-melt extrusion, aiming at improving the dissolution of this drug. Methods: Initially, carvedilol solubility and compatibility in different lipid excipients were determined, respectively, by the equilibrium solubility method and thermoanalytical, spectroscopic and isothermal stress techniques. An analytical method was developed and validated to carvedilol quantitation by high performance liquid chromatography. Next, the selected excipients were used in the construction of a ternary phase diagram, in order to determine the best ratio for SMEDDS production. Finally, the selected liquid formulation was mixed with a polymeric system consisting of an enteric polymer (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate) and other excipients. The resulting mixture was extruded in a twin screw hot-melt extruder. Box-Behnken factorial design was used to evaluate the effects of formulation (carvedilol concentration) and process variables (temperature and recirculation time) on the release of the drug (in 0.1 M HCl and phosphate buffer pH 6.8) and redispersion of the microemulsion from the solid system. The extrudates’ morphology was evaluated by light microscopy and scanning electron microscopy and the physical state of the drug in the preparation was investigated by differential scanning calorimetry and X-ray powder diffraction. Results: Preformulation studies showed that carvedilol is incompatible with the lauric acid, oleic acid, Gelucire® 44/14, Capmul® MCM, canola oil, castor oil, polyethoxylated castor oil, corn oil, soybean oil, sunflower oil and safflower oil. On the other hand, carvedilol was stable in mixtures with sesame oil, Plurol® Isostearique, Transcutol HP®, stearic acid, palmitic acid, Compritol® 888 ATO, Emulium® 22 and with the mixture of capric/caprilic triglycerides (CCT). The CCT showed to be the best solvent for carvedilol (3.93 ± 0.20 mg mL-1), among the compatible lipid excipients. Thus, the mixture of CCT, Plurol® and Transcutol HP® was selected for preparation of the self-emulsifying systems containing carvedilol. The phase diagram showed that the ratio of 50/37.5/12.5 (oil/surfactant/cosurfactant) resulted in the best parameters of self-emulsification (time, clarity and stability) average size (140.04 ± 7.22 nm) and size distribution (0.219 ± 0.011). These values were not significantly altered by the inclusion of carvedilol in the mixture (139.06 ± 7.28 nm and 0.221 ± 0.015). This self-microemulsifying concentrate with polymeric carriers were then extruded and the resulting product was a compact matrix. Factorial design showed that the drug concentration, temperature and recirculation time significantly influenced the drug release in different media, as well as the reconstitution efficiency of the microemulsion. Carvedilol release in acid medium was in the range of 12 to 25% and it was significantly affected by the temperature and recirculation time. The polymeric matrix was able to prevent redispersion of the system in acid. In turn, drug released was significantly affected by drug concentration in pH 6.8, ranging from 43 to 85%. Drug release in this medium was primarily affected by the concentration of the drug in the formulation. The reconstitution efficiency was significantly affected by the circulation time and process temperature, ranging from 55 to 100% in pH 6.8. Average size (145 to 164 nm) and PdI (0.209 to 0.262) were not significantly affected by the studied variables Conclusion: Self-microemulsifying extrudates were prepared from the lipid concentrate selected from the preformulation studies. The solid systems allowed a site-specific microemulsion redispersion, thus presenting potential for lymphatic absorption of carvedilol. The experimental results presented here are the first report about the production of solid self-microemulsifying systems containing carvedilol by hot-melt extrusion. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG

Introdução e objetivo: Metarhizum anisopliae é uma das espécies de fungos entomopatogênicos mais estudadas em controle biológico por estar naturalmente associada a carrapatos e por apresentar alta virulência em condições laboratoriais. M. anisopliae é capaz de, sob condições in vitro, formar uma estrutura de resistência denominada microescleródio (ME). Os microescleródios têm-se mostrado mais eficazes do que produtos à base de conídios, quando aplicados diretamente ao solo para o controle de algumas pragas. Assim, o objetivo do presente trabalho consistiu em desenvolver e caracterizar formulação inorgânica peletizada contendo microescleródios de M. anisopliae IP119, avaliar sua estabilidade sob armazenamento a 4ºC e a 40ºC, e determinar sua tolerância à radiação UV-B. Métodos: Foram desenvolvidas e avaliadas seis formulações de pellets compostas por terra diatomácea, vermiculita, silicato de alumínio e magnésio ou dióxido de silício coloidal, de forma isolada ou em combinação. Os pellets foram obtidos pela técnica de extrusão-esferonização e a secagem foi realizada em leito fluidizado com temperatura do ar de saída mantida a 40ºC ou 50ºC. Durante a secagem, em intervalos pré-determinados de tempo, amostras foram coletadas para avaliação da umidade residual, produção e viabilidade de conídios. Além disso, avaliou-se a produção e a viabilidade de conídios após armazenamento dos pellets por 7 a 21 dias. Para a avaliação da tolerância de conídios e pellets contendo ME frente a radiação UV-B, os materiais foram expostos por até 4 horas (irradiância de 541,54 mW/m2) ou 12 horas (irradiância de 1239,23 mW/m2), respectivamente. Resultados e Discussão: Pellets com constituintes totalmente inorgânicos foram obtidos e a formulação selecionada foi àquela composta por vermiculita, terra diatomácea e dióxido de silício coloidal (78:20:2), que apresentou características de rendimento (48%), distribuição de tamanho (431,5 a 758,5 μm), tamanho médio (584,90 μm ± 122,40) e esfericidade (0,75 ± 0,07) adequados. Houve redução considerável da umidade residual entre o tempo 0 (~29%) e 5 minutos de secagem (~6%), e a umidade residual permaneceu estável até o final da operação. Dessa forma, a secagem dos pellets pelo período de 5 minutos a 40ºC ou a 50ºC se mostrou satisfatória. Além disso, os pellets selecionados e secos por leito fluidizado apresentaram produção de conídios sempre superior a 1,7x109 conídios/g de pellets, e a viabilidade dos mesmos foi maior do que 93%, em todos os tempos analisados e para ambas as temperaturas. Houve contaminação dos pellets sob armazenamento a 40ºC após o 7º dia de ensaio, sem diferença de produção (~1,3x109 conídios/g de pellets) e de viabilidade (>94%) dos conídios. Já na temperatura de 4ºC, a produção e a viabilidade dos conídios permaneceram estáveis até o 21º dia de armazenamento. No ensaio de tolerância à radiação UV-B, a DL50 estimada para os conídios de M. anisopliae foi de 5,545 ± 0,059 (kJ/m2), ao passo que para os pellets contendo microescleródios foi observada a manutenção da germinação (>98%) e uma elevada produção de conídios (>1,6x109 conídios/g de pellets). Conclusão: No presente trabalho, foi possível obter, pela técnica de extrusão-esferonização, pellets inorgânicos contendo material fúngico, com manutenção da viabilidade fúngica após secagem e alta tolerância à radiação UV-B, representando grande potencial para uso no controle biológico de artrópodes-praga. Introduction and objective: Metarhizium anisopliae is one of the most studied fungi for biological control, since it is found naturally associated with ticks and has showed high virulence in laboratory conditions. M. anisopliae can form in vitro an overwintering structure called microesclerotia (MS). The microsclerotia have been shown to be more effective than products based on conidia when applied directly to the soil for control of some pests. Thus, the objective of this study was to develop and characterize inorganic pelletized formulations containing microsclerotia of M. anisopliae IP119, assess its stability under storage at 4°C and 40°C and determine its tolerance to UV-B radiation. Methods: Six pellets formulations composed of diatomaceous earth, vermiculite, aluminum magnesium silicate or colloidal silicon dioxide, alone or in combination, were developed and evaluated. The pellets were obtained using the extrusion-spheronization technique and were dried in a fluid-bed dryer with an outlet air temperature kept at 40°C or 50°C. During drying, at pre-determined time intervals, samples were collected for evaluation of the residual moisture content, conidia production and viability. The pellets were also evaluated for their storage stability at 4°C and 40°C. Conidia production and viability were evaluated after storage periods of 7 to 21 days. In addition, UV-B tolerance of the conidia and pellets containing MS was evaluated by exposing them to the artificial light for 4h (irradiance of 541,54 mW/m2) and 12h (irradiance of 1239,23 mW/m2), respectively. Results and Discussion: Inorganic pellets were obtained and the selected formulation was composed by vermiculite, diatomaceous earth and colloidal silicon dioxide (78:20:2), since it showed the best yield (48%), size distribution (from 431.5 to 758.5 μm), average size (584.90 μm ± 122.40) and sphericity (0.75 ± 0.07). There was a considerable reduction of the residual moisture between time 0 (~29%) and 5 minutes (~6%), which remained stable until the end of drying operation. Thus, pellet drying for a 5 minutes period at 40ºC or 50°C resulted in a proper moisture content. Fluid-bed dried pellets presented conidia production always above 1.7x109 conidia/g pellets, with viability > 93%, at all times and for both temperatures. In the pellet storage at 40°C, a contamination was observed after the 7th storage day, without differences in conidia production (~1.3x109 conidia/g of pellets) and viability (> 94%). At 4°C, the conidia production and viability remained stable until the 21th storage day. Regarding the tolerance to UV-B radiation test, the calculated LD50 of M. anisopliae conidia was 5.545 (kJ/m2) ± 0.059. In the exposed pellets containing microsclerotia germination was >98%, and it was observed high conidia production (>1,6x109 conidia/g of pellets). Conclusion: It can be concluded that the inorganic formulation allow to obtain pellets containing fungal material by extrusion-spheronisation technique with maintenance of fungal viability after drying, resulting in a formulation with high UV-B tolerance. This solid platform has a great potential for use in pest biological control. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

As doenças inflamatórias intestinais (DII) são condições patológicas que acometem a mucosa do trato gastrointestinal, sendo suas principais representantes a doença de Crohn e a retocolite ulcerativa. A terapia atual para essas doenças objetiva o controle das recidivas e é baseada na administração oral de antiinflamatórios, imunossupressores, antibióticos e agentes biológicos. O tratamento dessas doenças é crônico e está relacionado a ocorrência de importantes efeitos adversos oriundos da absorção sistêmica dos fármacos. O uso de plantas medicinais tem apresentado bons resultados no tratamento das doenças inflamatórias, aumentando o interesse pelo desenvolvimento de formas farmacêuticas contendo esses produtos de origem vegetal. A espécie Bidens pilosa L. (picão-preto) é bastante utilizada na medicina popular brasileira e estudos tem comprovado o seu efeito antiinflamatório, inclusive em modelos de inflamação intestinal. O tratamento das DII pode ser melhorado não apenas pelo uso de materiais vegetais, mas também pelo desenvolvimento de sistemas capazes de liberar os compostos ativos especificamente no cólon, garantindo assim o tratamento local seguro e eficiente dessas doenças. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento e avaliação de pellets revestidos com polímeros de liberação pH ou tempo-dependente capazes de proporcionar liberação cólon-específica dos constituintes do extrato da Bidens pilosa. Materiais e Métodos: Dois diferentes extratos de Bidens pilosa (extrato glicólico e hidroetanólico) foram adquiridos comercialmente e caracterizados quanto ao teor de polifenóis totais e teor de sólidos. Esses extratos foram então concentrados em rotaevaporador, sob pressão reduzida, e o teor de polifenóis totais nessas preparações foi determinado pelo emprego da reação colorimétrica de Folin-Ciocauteau. Em seguida, pellets de celulose microcristalina foram obtidos pela técnica de extrusão-esferonização, utilizando os extratos concentrados como líquido aglutinante. Os pellets foram então revestidos em leito fluidizado com diferentes polímeros (etilcelulose, Opadry 94k, Eudragit FS30D, ou ainda a associação de etilcelulose + Eudragit FS30D). As caracterizações morfológica, granulométrica, de fluxo e do teor de polifenóis nos pellets foram realizadas. Por fim, a liberação in vitro dos marcadores vegetais foi determinada em aparato III de dissolução da Farmacopéia Norte-Americana. Resultados e Discussão: Os extratos concentrados apresentaram teor de polifenóis totais cerca de cinco vezes maior em comparação com os extratos originais e foram utilizados, com sucesso, na obtenção de pellets. O revestimento dos pellets com os diferentes polímeros aumentou sua esfericidade, diâmetro médio e melhorou seu fluxo. O tipo de extrato (glicólico ou hidroetanólico) incorporado nos pellets afetou a funcionalidade e estrutura dos filmes de revestimento constituídos por etilcelulose, com formação de vacúolos e liberação rápida dos polifenóis (quase 100% em 120 minutos), observada a partir dos pellets contendo extrato glicólico. A liberação prematura dos polifenóis foi evitada pelo emprego do extrato hidroetanólico em pellets revestidos com 28% de ganho de massa de etilcelulose. Esses pellets liberaram cerca de 30% de polifenóis após 6 horas de ensaio, mas a liberação ao final do experimento (10 horas) foi de apenas 46%. Adicionalmente, os pellets contendo extrato hidroetanólico foram revestidos com dois diferentes polímeros acrílicos de solubilidade pH-dependente, o Opadry®94k e o Eudragit® FS 30D. No entanto, esses pellets também apresentaram liberação prematura dos polifenóis, apesar da ausência de glicerina na formulação. Dessa forma, foi proposta a associação da etilcelulose (10% de ganho de massa, como revestimento interno) com o Eudragit FS30D. Os pellets revestidos com essa associação mostraram aumento na eficiência de liberação cólon-específica dos polifenóis presentes nos extratos de Bidens pilosa, e devem ser adicionalmente estudados visando seu futuro emprego como medicamento fitoterápico para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais. Inflammatory bowel diseases (DII) are pathological conditions that affect the gastrointestinal mucosa. Crohn's disease and ulcerative colitis are the most prevalent DII. The current therapy for these diseases aimed to control relapses and are based on the oral administration of anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, antibiotics and biological agents. These agents have been used chronically and generally have low efficacy and significant systemic side effects. The use of herbal medicines has shown good results in the treatment of inflammatory diseases, including DII. The Bidens pilosa L. is a species widely used in Brazilian popular medicine and some studies have proven its anti-inflammatory effect. Another strategy to improve DII treatment is to target the active compounds to the colon, thus ensuring the topical treatment of inflammatory diseases, with greater efficiency and safety. Objective: The objective of the present work was to develop multiparticulate systems (pellets) coated with pH-dependent and/or time-dependent polymers, to provide colonic release of the constituents of the Bidens pilosa extract. Materials and Methods: Two different commercial extracts of Bidens pilosa (glycolic and hydroethanolic) were purchased and characterized. These extracts were then concentrated on rotaevaporator under reduced pressure. The amount of total polyphenols was determined by Folin-Ciocauteau colorimetric reaction. Then, microcrystalline cellulose pellets were obtained by extrusion-spheronisation technique using concentrated extracts as binder. The pellets were coated in a fluidized bed with different polymers (ethylcellulose, Opadry® 94k and Eudragit® FS30D). Morphological, size and flow rate analysis were performed and polyphenols content in pellets was determined. Finally, in vitro release of the polyphenols was determined. Results and Discussion: The concentration step resulted in products with total polyphenol content 5 times higher compared to the original extracts. The concentrated extracts were successfully used as a binder in the pellet preparation by extrusion-spheronization. Pellets prepared with the glycolic extract and coated with ethylcellulose showed vacuoles in the coat layer and released almost 100% in 120 minutes. On the contrary, pellets containing the hydroethanolic extract coated with 28% ethylcellulose showed only 30% of polyphenol released after 6 h of experiment; however, these pellets showed incomplete drug release at the end of the experiment. In view of these results, the pellets containing hydroethanolic extract were also coated with Eudragit® FS 30D or Opadry® 94k. The in vitro drug release showed no colon-specific release of polyphenols, even in the absence of glycerin. Then, an internal layer of ethylcellulose (10% weight gain) and an external coat of Eudragit FS30D were applied on the pellets. This association resulted in an increase in the colon-specific release efficiency and this formulation should be further studied aiming its future use as a phytomedicine to the treatment of the inflammatory bowel diseases.

O topotecano (TPT) é um potente agente citotóxico utilizado no tratamento de diversos tumores, e estudos têm relatado a sua eficácia no tratamento de melanoma. O tratamento local de melanoma com TPT parece ser uma alternativa viável, visto que os tratamentos convencionais resultam em cicatrizes desagradáveis, dor, inflamação e possíveis recidivas. Entretanto, a permeação de fármacos hidrofílicos, como o TPT, é bastante difícil. A encapsulação deste fármaco em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) poderá facilitar a permeação do TPT para as camadas mais profundas da pele. Para tanto, a formulação final deve apresentar viscosidade adequada para facilitar a aplicação e manter-se no local desejado. Desta forma, o objetivo do trabalho foi incorporar os CLN-TPT em hidrogéis de hidroxietilcelulose (CLN-TPT-HEC) e quitosana (CLN-TPT-QUIT) e avaliar a permeação cutânea do TPT a partir das diferentes formulações. Os CLN incorporados nos hidrogéis foram caracterizados quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersividade (PdI), potencial zeta, recuperação (REC%) e eficiência de encapsulação (EE%). Os perfis de liberação e permeação in vitro foram determinados utilizando células de difusão tipo Franz, utilizando membrana sintética e pele de orelha suína, respectivamente. Para a quantificação do TPT utilizou-se metodologia desenvolvida e validada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e um método para a sua extração das camadas da pele foi desenvolvido. Os CLN-TPT-HEC e CLNTPT-QUIT apresentaram, respectivamente, diâmetros médios de 117,8 nm e 183,2 nm; PdI de 0,32 e 0,33 e potencial zeta -12,0mV e 75,9mV. Aproximadamente 60% do TPT foi recuperado ao final do preparo das formulações e a EE% manteve-se maior que 85% após a incorporação das partículas nos géis. Os CLN-TPT-HEC e CLN-TPT-QUIT demonstraram uma liberação significativamente menor (p

O voriconazol (VOR) é um antifúngico da classe tiazol, que possui ação comprovada contra os dermatófitos, principais causadores da onicomicose. O tratamento tópico localizado de patologias na unha é altamente desejado, visto que a administração oral de antifúngicos têm se demonstrado ineficiente. Desta forma, o objetivo deste trabalho consiste no desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) para administração tópica do VOR na unha. Para a quantificação do VOR na placa ungueal foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no UV-vis. Os CLN foram obtidos com behenato de glicerila, Miglyol®, polissorbato 80, trioleato de sorbitano e tensoativo catiônico cloreto de cetilpiridnío (CPC), com diferentes cargas do fármaco. As nanopartículas foram caracterizadas quanto ao tamanho, PdI, potencial zeta, eficiência de encapsulação e recuperação, morfologia por microscopia eletrônica de varredura (MEV), e a estabilidade das mesmas. Avaliação do fator de hidratação das formulações e de promotores de permeação foi realizada. Análises dos cascos secos e hidratados com os CLN foram feitas por MEV. Estudos de liberação e permeação passiva in vitro do VOR livre e encapsulado em CLN foram realizados. O método de quantificação do fármaco mostrou-se linear na faixa de concentração de 0,4 a 40 μg/mL. O limite de quantificação foi de 400 ng/mL. Ainda, o método foi capaz de analisar o VOR sem sofrer interferência dos componentes da unha e dos CLN. Os CLN (n=3) carregados com fármaco apresentaram carga superficial positiva (em torno de +25 mV) e tamanho médio de 230 nm. Obtiveram-se carreadores com 1,75% de carga de fármaco e com eficiência de encapsulação de 74,52 (+ 2,13) %. A avaliação do fator de hidratação mostrou que a formulação com maior quantidade de Miglyol® foi capaz de hidratar mais a unha, assim como o promotor que apresentou melhor resultado foi a uréia (10%). Os CLN desenvolvidos com e sem adição de promotores se mostraram estáveis por um período de 150 dias. Os estudos de liberação in vitro demonstraram que a liberação do VOR a partir dos CLN ocorre de forma controlada a partir da matriz lipídica. Não houve diferença significativa na penetração do fármaco quando aplicado os CLN com e sem promotor, em relação ao VOR-Livre. Embora, quantidades de fármacos foram encontradas mais profundamente com uso dos CLN em ensaios de esgotamento da amostra, o que pode favorecer o tratamento de unhas acometidas pela onicomicose. The voriconazole (VOR) is an antifungal from the thiazole class, which has a proven action against dermatophytes, main cause of onychomycosis. Topical treatment of pathologies located in the nail is highly desirable, since oral administration of antifungal agents have been shown ineffective. Thus, the goal is the work was the development of nanostructured lipid carriers (NLC) for nail topical administration of the VOR. To quantify VOR in the nail plate, an analytical method was developed and validated by high-performance liquid chromatography (HPLC) with detection in the UV-vis. CLNs were obtained with glyceryl behenate, Miglyol®, polysorbate 80, sorbitan trioleate surfactant, and a cationic cetilpiridíneo chloride (CPC) and different drug loading. Nanoparticles were characterized for medium size, PdI, zeta potential, encapsulation efficiency and recovery, morphology by scanning electron microscopy (SEM), and the stability. Hydration factor of the formulations and permeation enhancers was performed. Analysis of dry and hydrated hooves treated with NLC were achieved by SEM. Release and in vitro permeation studies were performed with unloaded drug (VOR-free) and VOR loaded NLC. The drug quantification method was linear in the concentration range from 0.4 to 40 mg / mL. The limit of quantitation was 400 ng/mL. Furthermore, the method was able to analyze the VOR without suffering interference from components of the nail and NLC. The NLC (n = 3) loaded with drug showed positive surface charge (around +25 mV) and average size of 230 nm. The NLC obtained had 1.75% of drug load, with encapsulation efficiency of 74.52 (+ 2.13)%. Hydration factor studies showed that the formulation with the highest amount of Miglyol was able to hydrate the nail more as well as the urea, which was the best promotor enhancer for nail hydration. NLC developed with and without addition of promoters were stable for a period of 150 days. In vitro release studies showed that the release VOR from the NLC occurs in a controlled manner from the lipid matrix. There was no significant difference in drug penetration when applied CLNs with and without promoter, for the VOR-Free. Although amounts of drug were found more deeply with the use of the CLN in the sample depletion assays, which can facilitate treatment of nail affected by onychomycosis. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O cetoprofeno é um antiinflamatório não esteroidal usado para o tratamento de dores leves a moderadas, em condições inflamatórias crônicas. Devido a sua elevada potência antiinflamatória, o cetoprofeno pode ser aproveitado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). O tratamento das DII se torna mais seguro e eficaz quando o fármaco é incorporado em sistemas de liberação cólon-específica. Pellets são formas farmacêuticas multiparticuladas bastante investigadas como sistemas de liberação cólon-específica. Após sua produção, os pellets podem ser inseridos em cápsulas ou comprimidos. A produção industrial de comprimidos contendo pellets apresenta inúmeras vantagens quando comparada ao processo de enchimento de cápsulas. No entanto, a compressão dos pellets não deve afetar as características de liberação do fármaco e os comprimidos formados devem se desintegrar rapidamente. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos contendo pellets revestidos para liberação cólon-específica de cetoprofeno. Para tanto, foram produzidos pellets contendo 40% (p/p) de cetoprofeno e celulose microcristalina pela técnica de extrusão e esferonização. Os pellets de cetoprofeno obtidos foram revestidos com dois diferentes polímeros pH-dependentes, ambos derivados do ácido metacrílico (Opadry ® 94 k ou Eudragit ® FS 30) com ganhos de massa 10 ou 20% (p/p). Os pellets revestidos foram então comprimidos com diferentes cargas de pellets e submetidos a diferentes forças de compressão, utilizando como adjuvante extra-pellets uma mistura granulada de lactose e celulose microcristalina. A liberação in vitro do cetoprofeno a partir das formas farmacêuticas obtidas foi avaliada em dissolutor Bio Dis aparato III. As caracterizações morfológicas e físicas dos pellets e comprimidos foram conduzidas. Os pellets obtidos por revestimento com Eudragit ® FS 30 D, com ganhos de massa de 10 ou 20%, mostraram elevada eficiência de liberação cólon-específica in vitro (até 94%), no entanto, o fármaco foi liberado de forma lenta e incompleta em meio com pH similar ao encontrado na região colônica. Após a compressão dos pellets, os valores de eficiência de liberação cólon-específica sofreram reduções entre 20% e 61%. A menor diminuição da eficiência de liberação cólon-específica foi observada nas formulações contendo a menor carga de pellets, as quais deram origem à matrizes desintegráveis com potencial para utilização no tratamento tópico das DII. Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the treatment of mild to moderate pain in chronic inflammatory conditions. Due to its superior potency ketoprofen can be used in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). The treatment of IBD becomes safer and more effective when the drug is incorporated into colon-specific drug delivery systems. Pellets are multiparticulate solid dosage forms extensively investigated as colon-specific drug delivery systems. Pellets can be introduced into capsules or compressed into tablets. The industrial production of tablets containing pellets has several advantages when compared to the production of capsules. However, the compression of the pellets should not affect the release of the drug and the tablets should quickly disintegrate following administration. Therefore, the aim of this study was to develop tablets containing ketoprofen coated pellets for colon-specific drug release. For this, pellets were produced by extrusion and spheronization technique containing 40% (w / w) ketoprofen. Ketoprofen pellets obtained were coated with two different pH - dependent polymers derived from methacrylic acid (Opadry ® k 94 or Eudragit ® FS 30D) with weight gains of 10 or 20% (w / w). The coated pellets were then compressed under different pellets’ amounts and different compression forces. An extra- granular mixture of lactose and microcrystalline cellulose was used as compression aid. The in vitro release of ketoprofen from the systems obtained was evaluated in Bio Dis ® apparatus. The morphological and physical properties of pellets and tablets were assessed. The Eudragit ® FS 30 D coated pellets with weight gains of 10 or 20% showed higher efficiency of colon-specific delivery (94 %), however, the drug was released slowly and incompletely in conditions mimicking the pH of the colonic region. After compression of the pellets, the efficiency of colon – specific drug delivery was lowered after compression (between 20% and 61%, depending on the formulation). The lowest decrease of colon specific efficiency was observed in formulations containing lower amount of pellets, which also produced disintegrating matrices with potential for use in the topical treatment of IBD. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES