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This study aimed to investigate the in vitro antioxidant activity of the novel anticonvulsant levetiracetam and benzodiazepine clonazepam. To do this, the mice brain homogenates were incubated with levetiracetam (50, 100 or 200 g/ml) or clonazepam (50, 100 or 200 g/ml), and then, submitted to heating at 37°C for 1 h. Ascorbic acid (vitamin C, 200 g/ml) was used as reference antioxidant drug. The markers of oxidative stress, such as lipid peroxidation, nitrite-nitrate content, catalase activity, and reduced glutathione (GSH) levels, were measured in brain homogenates. The group submitted to the heating-induced oxidative stress showed an increase in lipid peroxidation, nitrite-nitrate content, and catalase activity. Previous incubation with levetiracetam and clonazepam, mainly at lower doses (50 and 100 g/ml), and similarly to vitamin C, prevented these pro-oxidative changes, reducing the lipid peroxidation, nitrite-nitrate contents and catalase activity, and increasing GSH levels. These findings demonstrate antioxidant properties of levetiracetam and clonazepam, and help to elucidate the role of protection against oxidative stress in the neuroprotective mechanism of antiepileptic drugs.

Hoodia gordonii is a plant species used traditionally in southern Africa to suppress appetite. Recently, it has been associated with a significant increase in blood pressure and pulse rate in women, suggesting sympathomimetic activity. The present study investigated the possible antidepressant-like effects of acute and repeated (15 days) administration of H. gordonii extract (25 and 50 mg/kg, po) to mice exposed to a forced swimming test (FST). Neurochemical analysis of brain monoamines was also carried out to determine the involvement of the monoaminergic system on these effects. Acute administration of H. gordonii decreased the immobility of mice in the FST without accompanying changes in general activity in the open-field test during acute treatment, suggesting an antidepressant-like effect. The anti-immobility effect of H. gordonii was prevented by pretreatment of mice with PCPA [an inhibitor of serotonin (5-HT) synthesis], NAN-190 (a 5-HT1A antagonist), ritanserin (a 5-HT2A/2C antagonist), ondansetron (a 5-HT3A antagonist), prazosin (an a1-adrenoceptor antagonist), SCH23390 (a D1 receptor antagonist), yohimbine (an a2-adrenoceptor antagonist), and sulpiride (a D2 receptor antagonist). A significant increase in 5-HT levels in the striatum was detected after acute administration, while 5-HT, norepinephrine and dopamine were significantly elevated after chronic treatment. Results indicated that H. gordonii possesses antidepressant-like activity in the FST by altering the dopaminergic, serotonergic, and noradrenergic systems.

It has been hypothesized that oxidative imbalance and alterations in nitrergic signaling play a role in the neurobiology of schizophrenia. Preliminary evidence suggests that adjunctive minocycline treatment is efficacious for cognitive and negative symptoms of schizophrenia. This study investigated the effects of minocycline in the prevention and reversal of ketamine-induced schizophrenia-like behaviors in mice. In the reversal protocol, animals received ketamine (20 mg/kg per day intraperitoneally or saline for 14 days, and minocycline (25 or 50 mg/kg daily), risperidone or vehicle treatment from days 8 to 14. In the prevention protocol, mice were pretreated with minocycline, risperidone or vehicle prior to ketamine. Behaviors related to positive (locomotor activity and prepulse inhibition of startle), negative (social interaction) and cognitive (Y maze) symptoms of schizophrenia were also assessed. Glutathione (GSH), thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) and nitrite levels were measured in the prefrontal cortex, hippocampus and striatum. Minocycline and risperidone prevented and reversed ketamine-induced alterations in behavioral paradigms, oxidative markers (i.e. ketamine-induced decrease and increase in GSH levels and TBARS content, respectively) as well as nitrite levels in the striatum. These data provide a rationale for evaluating minocycline as a novel psychotropic agent and suggest that its mechanism of action includes antioxidant and nitrergic systems.

OBJETIVO: Neste estudo, o objetivo foi revisar o papel de um possível processo inflamatório na gênese da esquizofrenia. MÉTODO: Foram selecionados os trabalhos publicados em revistas indexadas nas bases de dados Lilacs e MedLine, sob os unitermos "esquizofrenia", "inflamação" e "estresse oxidativo", nos últimos 10 anos até dezembro de 2009, nos idiomas inglês e português. Foram excluídos os artigos que tratavam de aspectos fisiopatológicos da doença fora do interesse da psiquiatria. RESULTADOS: Sessenta e um artigos foram selecionados. Doze abordavam o envolvimento do estresse oxidativo na esquizofrenia, nove tratavam de alterações no sistema imunológico de pacientes esquizofrênicos, dezesseis da infecção pré-natal como desencadeador da doença e sete mostravam a ação antioxidante e anti-inflamatória de fármacos antipsicóticos. CONCLUSÃO: Os estudos enfatizam o envolvimento do sistema imunológico (isto é, interleucinas e ação anti-inflamatória dos antipsicóticos), das infecções, do estresse oxidativo e da função mitocondrial na fisiopatologia da esquizofrenia. Portanto, esses novos achados são importantes para a melhor compreensão e, consequentemente, a elaboração de terapias mais específicas e eficazes no combate dessa doença mental. OBJECTIVE: We aimed at reviewing about the influence of the inflammatory process in the genesis of schizophrenia. METHOD: A search for papers published in Lilacs and MedLine databases during the last 10 years until December 2009 was made using the terms "schizophrenia", "inflammation" and "oxidative stress". The papers concerning other pathophysiologic aspects of schizophrenia not exclusively related to psychiatry were excluded. RESULTS: Sixty-one articles were selected: twelve were involved the role of oxidative stress, nine dealt with changes in the immune system, and sixteen referred to prenatal infection as the trigger of schizophrenia. Seven articles showed the anti-inflammatory and antioxidant action of antipsychotic drugs. CONCLUSION: The studies emphasized the importance of the mitochondrial function, oxidative stress, immunological system (interleukin, anti-inflammatory action of the antipsychotics) and infections in the pathophysiology of schizophrenia. These findings are important for a better understanding and consequently the development of more specific and effective therapies for schizophrenia.

BACKGROUND: The morbi-mortality by the use of medicines is a major health problem. The drug adverse reactions may result in death, increased hospitalizations and healthcare costs. OBJECTIVES: Describe and analyze reports of suspected adverse reactions caused by drugs that act on the nervous system (SN-ADR), registered in the database of the Pharmacovigilance Centre of Ceará, from January 1997 to March 2008. METHODS: All the NS-ADRs were classified according to criteria of the World Health Organization. The causality between the drug administered and the adverse reaction was established, as well as the analysis regarding to the severity of the reaction. RESULTS: The Centre recorded 176 notifications of RAM-SN. The most of the reactions occurred in the hospital. The main reporter was the pharmacist. All the RAM-SN were classified as possible (n = 110), probable (n = 37) and definite (n = 17). With regard to severity, the NS-ADRs were considered: light (n = 21), moderate (n = 127), serious (n = 15) and fatal (n = 1). The fatal case was reported by physician, and involved anesthetic drugs. In general the adverse reactions observed were caused predominantly by analgesics, anesthetics and antiepileptics. DISCUSSION: The data demonstrate the potential values of accessing to a local system of pharmacovigilance to report possible risks with the use of nervous system drugs. CONTEXTO: A morbimortalidade por uso de medicamentos é um grande problema de saúde. As reações adversas a medicamentos podem resultar em óbito, aumento de internações hospitalares e dos custos com a saúde. OBJETIVOS: Descrever e analisar as notificações de suspeitas de reações adversas causadas por medicamentos que atuam no sistema nervoso (RAM-SN), registradas no Centro de Farmacovigilância do Ceará, de janeiro de 1997 a março de 2008. MÉTODOS: As RAM-SN foram classificadas segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde. Uma relação de causalidade entre o fármaco administrado e a reação adversa identificada foi realizada, bem como a análise da reação quanto à gravidade. RESULTADOS: Foram registradas 176 notificações de RAM-SN. A maioria (n = 145; 82,4%) ocorreu no ambiente hospitalar. O principal notificador foi o farmacêutico. As RAM-SN foram classificadas como: possíveis (n = 110), prováveis (n = 37) e definidas (n = 17). Quanto à gravidade, foram consideradas: leves (n = 21), moderadas (n = 127), graves (n = 15) e fatais (n = 1). O caso fatal foi notificado por médico e envolveu medicamentos anestésicos. Geralmente, as reações adversas observadas foram causadas predominantemente por analgésicos, anestésicos e antiepilépticos. DISCUSSÃO: Os dados demonstram o valor potencial de se ter acesso a sistemas de farmacovigilância local para registrar possíveis riscos com o uso de fármacos.

BACKGROUND: The consumption of the amphetamine derivative 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) by young people increased in the past years. OBJECTIVES: To conduct a literature review on the pharmacology of MDMA and particularly with respect to the putative mechanism of action implicated in the acute and long-term toxicity and neurotoxic effects. METHODS: A literature review using the key words: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, neurotoxicity, intoxication, abuse drugs was performed in the databases MEDLINE and LILACS. The search covered all articles published between 1985 and 2007. RESULTS: There were still many unanswered questions regarding the pharmacology of ecstasy and the pathophysiology of its toxic effects. The fundamental mechanism of action is insufficient to explain all effects induced by the drug. The exact mechanism responsible for mediating the toxic effects of MDMA on 5-HT neurons remain to be elucidated. DISCUSSION: There is limited information in published literature about the underlying pharmacology and mechanism of action that could account for the neurotoxic and other phathophysiological effect of MDMA. CONTEXTO: O 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, êxtase) é um derivado da anfetamina, cujo consumo por jovens tem aumentado. OBJETIVOS: Conduzir uma revisão de literatura sobre os aspectos farmacológicos e fisiopatológicos do MDMA, incluindo o mecanismo de ação que possa explicar os efeitos neurotóxicos e a toxicidade aguda e a longo prazo. MÉTODOS: Revisão da literatura usando as palavras-chave: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, neurotoxicity, intoxication, drug abuse, por intermédio do MEDLINE e LILACS. A busca incluiu todos os artigos publicados no período entre 1985 e 2007. RESULTADOS: Ainda existem muitas questões sem respostas sobre a farmacologia do êxtase e a fisiopatologia dos efeitos tóxicos dessa substância. A simples descrição do mecanismo de ação é insuficiente para explicar todos os efeitos induzidos pelo êxtase. O mecanismo exato responsável por mediar os efeitos tóxicos do MDMA sobre os neurônios da serotonina precisa ser elucidado. CONCLUSÕES: Existem poucas informações na literatura sobre a farmacologia e o mecanismo de ação do MDMA que possam explicar os efeitos neurotóxicos e outros efeitos fisiopatológicos. São necessários mais estudos para que o profissional de saúde possa obter informações e conhecimentos a fim de combater os efeitos terríveis do êxtase na população jovem vulnerável.

In the present paper, the interaction between dopaminergic and cholinergic systems in the rat motor córtex and striatum was studied. The foliowing drugs were used: mazindol and cocaine (indirect dopaminergic agonists), apomorphine (a non-selective dopaminergic agonist), pimozida and sulpirida (D2 antagonists), carbachol (muscarinic agonist of the M2-like subtype), and atropine (a non selective muscarinic antagonist). The interactions were investigated on the foliowing parameters: muscarinic (Ml plus M2-like, Ml or M2-like) and dopaminergic (Dl or D2-like) receptors densities; cyclic nucleotide leveis (cAMP and cGMP); acetylcholinesterase activity and behavior (open field and catalepsy). The results showed changes on the above parameters not only on the striatum but also on the rat motor córtex. Thus, in the motor córtex, mazindol and apomorphine increased the muscarinic receptor density. The effect was predominant on Ml-like receptors, and blocked by pimozida. Similarly, in the striatum, dopaminergic agonists (mazindol, apomorphine and cocaine) caused an increase in the muscarinic receptor density. A dopaminergic receptor upregulation was also observed after carbachol and atropine treatments, and this effect ocurred preferentially on Dl-like receptors. The cyclic nucleotide leveis were also altered. In the striatum, pimozida and carbachol increased significantly cAMP leveis only when administered in association. In the motor córtex, atropine decreased cAMP leveis, and this effect was not seen in the presence of mazindol. The observed decrease in AChE activity caused by mazindol was blocked by pimozida which did not cause any effect by itself. Mazindol also increased locomotor activity and the effect was potentiated by atropine. On the other hand, pimozida-induced catalepsy was not observed in the presence of carbachol. This work emphasizes dopaminergic versus muscarinic relationships which may be positive or negative depending on the parameters studied. Neste trabalho foram estudadas as interações entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico em córtex motor e corpo estriado de rato. As seguintes drogas foram utilizadas: mazindol e cocaína (agonistas dopaminérgicos indiretos), apomorfina (agonista dopaminérgico D1/D2 símile), pimozida e sulpirida (antagonistas D2-símile), carbacol (agonista muscarínico M2-símile) e atropina (antagonista muscarínico M1/M2- símile). As interações foram investigadas em alguns parâmetros: densidade de receptores muscarínicos (Ml+M2-símile, Ml e M2-símile) e dopaminérgicos (Dl e D2-símile); níveis de nucleotídeos cíclicos (AMPc e GMPc); atividade da acetilcolinesterase; e comportamento (campo aberto e catalepsia). Os resultados mostraram que existem alterações não somente em corpo estriado, como também em córtex motor de ratos. Em córtex motor, o mazindol e a apomorfina aumentaram a densidade de receptores muscarínicos, preferencialmente sobre os receptores Ml- símile. O aumento na densidade de receptores induzido por estas drogas foi bloqueado pela pimozida. Em corpo estriado, de modo similar ao que ocorreu em córtex motor, agonistas dopaminérgicos (mazindol e apomorfina e incluindo também cocaína) aumentaram a densidade de receptores muscarínicos. Do mesmo modo, o carbacol e a atropina aumentaram a densidade de receptores dopaminérgicos, preferencialmente Dl-símile. A associação de pimozida e carbacol causou aumento significativo dos níveis de AMPc em corpo estriado, alteração esta não observada quando as drogas foram administradas isoladamente. Em córtex motor, a atropina diminuiu os níveis de AMPc, efeito que não foi observado com esta droga na presença do mazindol. O mazindol diminuiu a atividade da acetilcolinesterase em corpo estriado, efeito este bloqueado pelo pimozida que sozinha não apresentou efeito significativo. Além disto, o mazindol aumentou a atividade locomotora e quando associado à atropina este efeito foi potencializado. Por outro lado, a pimozida induziu nos animais um estado cataléptico que não foi observado quando a droga foi administrada na presença do carbacol. Estes estudos evidenciaram a existência de uma interação entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico que dependendo do parâmetro analisado e da área estudada pode ocorrer de maneira positiva ou negativa.

Omeprazole, the first proton pump inhibitors developed, is still widely used in clinical practice and has its widespread use in the population. Despite its great efficacy and considerable safety profile, recently clinical studies have been linking its chronic use to central effects. Currently, the increase in the occurrence of neuropsychiatric disorders is a global concern, and it is essential to identify preventable factors, such as adverse effects to the use of medications. This study aimed at identifying the chronic administration effects of Omeprazole in the CNS of adult mice in a dose equivalent to that used in the clinic, investigating alterations in behavioral, inflammatory and oxidative parameters. For this, C57BL/6 adult male mice, weighing between 20-30g, were used and divided into two groups: OME and Sham, each received either solutions of Omeprazole (8 mg/kg) or vehicle (sodium bicarbonate pH 8.4) respectively, orally by gavage for 28 days. 24 hours after the last administration, the animals were submitted to the following behavioral tests: Open Field (OF) and Rotarod, Forced Swimming Test (FST), elevated plus maze, Y maze (YM), passive avoidance, object recognition (OR) and pre-pulse inhibition. The weight of the animals was registered in 48-72h intervals during the protocol. Moreover, the following brain areas - hippocampus (HP), prefrontal cortex (PFC) and striatum - were dissected, weighted, and the serum was collected. Oxidative stress parameters, malondialdehyde (MDA), nitrite/nitrate and reduced glutathione (GSH), were quantified in brain areas. The inflammatory markers, IL-1β and TNF-α, were measured in peripheral blood and in HP and PFC. The project was approved by the Ethics Committee on the Use of Animals of the Federal University of Ceará filed under no. 1977300718. The following results were observed: a decrease in the crossing parameter in the OF, no change in the motor performance verified by the Rotarod test, a reduction in the immobility time in the FST, an improvement in the percentage of correct alternances in the YM and a reduced in the exploration time in the novel object in the OR. Furthermore, a reduced weight gain and hippocampal weight were observed in Omeprazole-treated mice. Regarding the inflammatory and oxidative stress parameters, there was an increase in the cytokine IL1-β levels in the PFC and serum, whereas TNF-α only in the PFC. Nitrate/nitrite levels increased in HP and PFC, while MDA and GSH levels decreased. These findings suggest that Omeprazole improves depressive-like behavior and working memory, likely through the increase in Nitrate/Nitrite and reduction in MDA levels in PFC and HP. Whereas, the finding regarding the impairment of the recognition memory is more likely to be related to the reduced hippocampal weight. The diminished weight gain might be associated with the IL-1β increased levels in the peripheral blood. Lastly, the results of the present study alongside with the evidence already published, reinforces the cautions and attention concerning the long-term use of Omeprazole should be considered as well as the necessity of doing more studies to better understand the underlying mechanisms behind these effects. O Omeprazol, primeiro representante da classe dos inibidores da bomba de prótons, é ainda o mais utilizado na prática clínica e tem seu uso bastante difundido na população. Apesar de sua ótima eficácia e considerável perfil de segurança, estudos de natureza clínica têm relacionado seu uso crônico a efeitos centrais. O aumento da ocorrência de transtornos neuropsiquiátricos é uma preocupação global, sendo fundamental a identificação de fatores evitáveis, como efeitos adversos ao uso de medicamentos. O objetivo deste trabalho foi, então, compreender os efeitos da administração crônica de Omeprazol no sistema nervoso central de camundongos em dose equivalente à utilizada na clínica, investigando alterações comportamentais, inflamatórias e oxidativas. Para isto, camundongos C57BL/6 adultos machos, com peso entre 20-30 g foram utilizados e divididos em dois grupos: OME e Sham, os quais receberam as soluções de Omeprazol (8 mg/kg) e do veículo (bicarbonato de sódio pH 8.4), respectivamente, por gavagem, via oral, durante 28 dias. 24h após a última administração, os animais foram submetidos aos testes comportamentais: Campo Aberto (CA), Rotarod, Nado Forçado (NF), Labirinto em Cruz Elevado, Inibição Pré-Pulso, Esquiva Passiva, Labirinto em Y (LY) e Reconhecimento de Objetos (RO). Ademais, foi registrado o peso dos animais com intervalos de 48-72h durante o protocolo. Após a eutanásia, as áreas do hipocampo (HP), córtex pré-frontal (CPF) e corpo estriado (CE) foram dissecadas, pesadas, e o soro, coletado. Os parâmetros do estresse oxidativo, malondialdeído (MDA), nitrato/nitrito e glutationa reduzida (GSH) foram dosados nas áreas cerebrais. Os marcadores inflamatórios, IL-1β e TNF-α, foram dosados no soro, HP e CPF. O estudo foi aprovado no Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal do Ceará, protocolado sob o nº 1977300718. Os resultados mostram diminuição do parâmetro de crossing no CA, sem nenhuma alteração no desempenho motor no Rotarod, redução do tempo de imobilidade no NF, aumento no número de alternâncias corretas no LY e redução do tempo de exploração ao objeto novo no RO. Houve redução do peso do HP e do ganho de peso corporal no grupo OME. A avaliação neuroquímica revelou aumento dos níveis de IL-1β no CPF e no soro, e de TNF-α apenas no CPF. Os níveis de nitrato/nitrito aumentaram no HP e CPF, enquanto os de MDA e GSH diminuíram em todas as áreas cerebrais. Diante dos resultados, sugere-se que Omeprazol melhorou o comportamento tipo depressivo e a memória de trabalho por meio do aumento dos níveis de nitrato/nitrito e redução de MDA no CPF e HP. Em relação ao prejuízo na memória de reconhecimento pode estar associado à diminuição do peso do hipocampo. A redução do ganho de peso corporal pode estar relacionada ao aumento dos níveis de IL-1β no sangue periférico. A partir dos resultados encontrados junto às evidências já publicadas, reforça-se a importância de maior cautela no uso crônico de Omeprazol e a necessidade de realizar mais estudos visando à melhor compreensão dos mecanismos por trás dos efeitos desse fármaco.

Depression is a disabling and recurrent mood disorder in clinical practice. Its etiology is considered multifactorial, as it involves genetic and environmental factors, among which, stress is one of the most studied. Although several classes of antidepressants are available, resistance to treatment still reaches high rates. In this context, compounds from plants offer great potential for the development of new drugs, often safer and more innovative. Carvacrol (Carv) is a monoterpene found in the essential oils of several aromatic plants, such as oregano and thyme, which showed antidepressant and anxiolytic activity in acute stress behavioral models. The present study aimed to investigate the activity of Carv in an animal model of Chronic Unpredictable Stress (CUS). For this, male Swiss mice, 20-24g, were submitted to a 28-day experimental protocol, in which the animals (n = 6-8/group), except the control group, were submitted to environmental stressors, at random. From the 15th day, the experimental groups received, orally: vehicle (saline + 2% Tween 80®), Carv (50 mg/kg) or Fluoxetine (10 mg/kg), as a standard antidepressant. The mice were exposed to the following behavioral tests: Forced Swimming (FS), Open Field (OF), Sucrose Preference (SP), Object Recognition (OR), Social Interaction (SI) and Y Maze (YM). After the behavioral evaluation, the animals were euthanized and the brain areas (prefrontal cortex, striatum and hippocampus) were dissected for the neurochemical evaluation: oxidative stress parameters (MDA, nitrite and GSH) and cytokine dosage (IL-1β and TNFα). Animals submitted to the ECI model developed depressive behavior and cognitive deficit. Carv showed antidepressant activity with decreased immobility time in the FS test, anti-anhedonic in the SP test, and improved social preference in the SI test, being devoid of any effect on locomotor activity, as shown in the OF. In addition, Carv reversed the cognitive deficit caused by ECI in YM and OR. Carv was also able to reverse oxidative damage, decreasing the levels of nitrite and MDA in the three brain areas evaluated, in addition to reversing the decrease in GSH. The ECI model increased the levels of the inflammatory cytokines evaluated (IL-1β and TNFα), which were reduced by the administration of Carv. These results reinforce the hypothesis that Carv presents an antidepressant activity-like related to antioxidant and antiinflamatory effects and may be a pharmacological alternative for the treatment of mood disorders. A depressão é um transtorno de humor incapacitante e recorrente na prática clínica. Sua etiologia é considerada multifatorial, pois envolve fatores genéticos e ambientais, dentre os quais, o estresse é um dos mais estudados. Embora diversas classes de antidepressivos estejam disponíveis, a resistência ao tratamento ainda alcança altos índices. Nesse contexto, compostos oriundos de plantas oferecem um grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, muitas vezes, mais seguros e inovadores. O Carvacrol (Carv) é um monoterpeno encontrado nos óleos essenciais de diversas plantas aromáticas, tais como o orégano e tomilho, que apresentou atividade antidepressiva e ansiolítica em modelos comportamentais de estresse agudo. O presente estudo teve como objetivo investigar a atividade de Carv em um modelo animal de Estresse Crônico Imprevisível (ECI). Para tanto, camundongos Swiss machos, 20-24g, foram submetidos a um protocolo experimental de 28 dias, no qual os animais (n=6-8/grupo), exceto o grupo controle, foram submetidos a estressores ambientais, de forma aleatória. A partir do 15º dia, os grupos experimentais receberam, por via oral: veículo (salina + Tween 80® a 2%), Carv (50 mg/kg) ou Fluoxetina (10 mg/kg), como antidepressivo padrão. Os camundongos foram expostos aos seguintes testes comportamentais: Nado Forçado (NF), Campo Aberto (CA), Preferência pela Solução de Sacarose (PS), Reconhecimento de Objetos (RO), Interação Social (IS) e Labirinto em Y (LY). Após a avaliação comportamental, os animais foram eutanasiados e as áreas cerebrais (cortex pré-frontal e hipocampo) foram dissecadas para a avaliação neuroquímica: parâmetros de estresse oxidativo (MDA, nitrito e GSH) e dosagem de citocinas (IL-1β e TNFα). Os animais submetidos ao modelo de ECI desenvolveram comportamento tipo depressivo e déficit cognitivo. Carv apresentou atividade antidepressiva com diminuição do tempo de imobilidade no teste de NF, anti-anedônica no teste de PS e melhora na preferência social no teste de IS, sendo desprovida de efeito sobre a atividade locomotora, como demonstrado no CA. Além disso, Carv reverteu o déficit cognitivo causado pelo ECI no LY e RO. Carv também foi capaz de reverter o dano oxidativo, diminuindo os níveis de nitrito e MDA nas duas áreas cerebrais avaliadas, além de reverter a diminuição de GSH causada pelo ECI. Os níveis das citocinas inflamatórias avaliadas (IL-1β e TNFα) foram reduzidas pela administração de Carv, enquanto o modelo do ECI aumentou. Esses resultados reforçam a hipótese de que o Carv possui atividade antidepressiva símile, que pode está relacionada a efeitos antioxidantes e antiinflamatórios e portanto, pode ser uma alternativa farmacológica para o tratamento de distúrbios do humor.

Depression is a very common mood disorder that can often come accompanied by anxiety disorders. Despite advances in the knowledge of its neurobiology, current pharmacological therapy is still based on monoamine theory, which has many limitations. Recent evidence suggests that the pathophysiology of depression may be associated with inflammation. In this context, Celecoxib and Etoricoxib are drugs widely used in clinical practice to relieve inflammation. They are inhibitors of cyclooxygenase 2 (COX-2), an enzyme that is present at inflammation sites being expressed by cells involved in the inflammatory process, such as macrophages and found in other tissues and organs, such as the brain. The literature shows potential beneficial effects on the central nervous system of COX-2 inhibitors in diseases such as bipolar disorder and Alzheimer's. The objective of this study was to evaluate the effects of cycloxygenase-2, Celecoxib (CLX) and Etoricoxib (ETR) inhibitors on neurobehavioral, oxidative and inflammatory changes induced by systemic exposure to Escherichia coli lipopolysaccharide (LPS) in mice. Adult male Swiss mice were used. The animals were submitted to the systemic inflammation model by LPS, where for ten consecutive days they received intraperitoneal injections of LPS 0.5 mg / kg. From day 5 to day 10, animals were treated one hour after LPS with CLX (15 mg / kg), ETR (10 mg / kg) or Fluoxetine (FLU) (20 mg / kg) via oral by gavage. FLU was used as a positive control. Twenty-four hours after the last oral administration of the drug, the animals underwent predictive tests of depressive behavior (forced swimming and tail suspension), anxiolytic effect (elevated cross maze and perforated plate) and activity evaluation (open field). locomotor and brain areas (hippocampus, prefrontal cortex and striated body) were dissected. Oxidative stress parameters (malondialdehyde, nitrite and reduced glutathione) and proinflammatory cytokines (TNF, IL-1B and IL-6) were measured. In addition, in vitro tests were performed on BV2 microglial cell culture to evaluate the neuroprotective effect of these drugs from the nitric oxide dosage. The experiments were performed only after the project was approved by the Animal Use Ethics Committee (CEUA) of the Federal University of Ceará (UFC) filed under CEUA No. 5089270819. The results show that the LPS induced depressive and anxious behavior. CLX and ETR treatment was able to reverse most behavioral changes predictive of depression and anxiety. It was found that treatment with CLX and ETR and exposure to LPS did not affect the spontaneous locomotor activity of the animals. It was evidenced that the degree of lipid peroxidation was decreased in the hippocampus, prefrontal cortex and striated body by CLX and in the prefrontal cortex and striated body by ETR, evidenced by the MDA dosage and the nitrosative stress was reduced in the striated body by CLX. CLX and in the striated body and hippocampus by the ETR. In addition, the endogenous defense system against free radicals was strengthened in the prefrontal cortex, striated body and hippocampus by CLX and ETR, and was evaluated by GSH dosing. CLX and ETR were able to significantly reduce IL-1β and IL-6 levels in the hippocampus and in vitro experiments concluded that CLX has a neuroprotective character from the decrease in nitric oxide production by LPS-exposed microglial cells. These data are expected to broaden information on the role of inflammation in depression and anxiety by listing the use of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors as possible therapeutic options in the treatment of neurobiological psychiatric disorders in inflammation and oxidative stress. A depressão é um transtorno do humor muito comum que muitas vezes pode vir acompanhada por transtornos de ansiedade. Apesar dos avanços no conhecimento de sua neurobiologia, a terapia farmacológica usada na atualidade ainda se baseia na teoria das monoaminas, a qual possui muitas limitações. Evidências recentes sugerem que a fisiopatologia da depressão pode estar associada à inflamação. Nesse contexto, o Celecoxibe e o Etoricoxibe são drogas amplamente usadas na prática clínica para alívio da inflamação. São inibidores da ciclooxigenase 2 (COX-2), enzima que está presente nos locais de inflamação sendo expressa por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos e encontrada em outros tecidos e órgãos, como no cérebro. A literatura mostra potenciais efeitos benéficos no sistema nervoso central dos inibidores da COX-2 em doenças como transtorno bipolar e Alzheimer. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos dos inibidores da cicloxigenase-2, Celecoxibe (CLX) e Etoricoxibe (ETR) nas alterações neurocomportamentais, oxidativas e inflamatórias induzidas pela exposição sistêmica a lipopolissacarídeo (LPS) de Escherichia coli em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss machos adultos. Os animais foram submetidos ao modelo de inflamação sistêmica por LPS, onde durante dez dias consecutivos os mesmos receberam injeções intraperitoneais de LPS 0,5 mg/kg. A partir do quinto dia até o décimo dia, os animais foram tratados, uma hora após o LPS, com o CLX (15 mg/kg), ETR (10 mg/kg) ou Fluoxetina (FLU) (20mg/kg) por via oral através de gavagem. A FLU foi utilizada como controle positivo. Vinte e quatro horas após a última administração oral da droga, os animais foram submetidos aos testes preditivos de comportamento depressivo (nado forçado e suspensão de cauda), efeito ansiolítico (labirinto em cruz elevado e placa perfurada) e avaliação da atividade (campo aberto) locomotora e as áreas cerebrais (hipocampo, córtex pré-frontal e corpo estriado) foram dissecadas. Foram mensurados parâmetros de estresse oxidativo (malondialdeído, nitrito e glutationa reduzida) e citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1B e IL-6). Além disso, foi executado testes in vitro em cultura de células microgliais BV2 com a finalidade de avaliar o efeito neuroprotetor das referidas drogas a partir da dosagem de óxido nítrico. Os experimentos foram realizados somente após aprovação do projeto no Comitê de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade Federal do Ceará (UFC) protocolada sob o CEUA nº 5089270819. Os resultados mostram que o LPS induziu comportamento do tipo-depressivo e ansioso e o tratamento com CLX e ETR foi capaz de reverter a maioria das alterações comportamentais preditivas de depressão e ansiedade. Foi constatado que o tratamento com CLX e ETR e a exposição ao LPS não afetaram a atividade locomotora espontânea dos animais. Evidenciou-se que o grau de peroxidação lipídica foi diminuído no hipocampo, córtex pré-frontal e corpo estriado pelo CLX e no córtex pré-frontal e corpo estriado pelo ETR, evidenciado pela dosagem de MDA e o estresse nitrosativo foi diminuído no corpo estriado pelo CLX e no corpo estriado e hipocampo pelo ETR. Além disso, o sistema de defesa endógena contra radicais livres foi fortalecido no córtex pré-frontal, corpo estriado e hipocampo pelo CLX e ETR, sendo avaliado por meio da dosagem da GSH. CLX e ETR foram capazes de reduzir significativamente os níveis de IL-1β e IL-6 no hipocampo e os experimentos in vitro concluíram que CLX possui caráter neuroprotetor a partir da diminuição na produção de óxido nítrico por células microgliais expostas ao LPS. Espera-se que esses dados ampliem as informações sobre o papel da inflamação na depressão e ansiedade, elencando o uso de agentes inibidores da enzima ciclooxigenase-2 como possíveis opções terapêuticas no tratamento de distúrbios psiquiátricos com base neurobiológica na inflamação e estresse oxidativo.

Depression is a crippling disease that affects about 300 million people worldwide. It is characterized by symptoms of depressed mood, guilt and guilt, and can lead the individual to suicide. Its cause is not completely elucidated, however, there have been some hypotheses that justify its symptoms, such as a neuroendocrine and an infliction. There is a model, already characterized, called chronic unpredictable stress (CUS), which is used to induce depressive behavior in animals through environmental stressors. The most used treatment for evolution consists of pharmacotherapy with antidepressants. However, there is still resistance due to adverse effects, as well as the long latency period for the therapeutic effect. Thus, it is interesting to investigate new compounds with antidepressant potential. O (-)- α-bisabolol (BIS) is a sesquiterpene alcohol, which presents lipophilic and bioactive to the activities elucidated as anti-inflammatory, antispasmodic and neuroprotective. In order to reduce the pressure of conventional therapy, an antidepressant activity such as resistance of therapy, such as BIS, is sought. The objective of this work was to evaluate the antidepressant effect of (-)- α-bisabolol in C57BL / 6 mice with an unpredictable chronic stress model (ECI). The standard consisted in the experimental protocol of 28 days, for non-animals (n = 6-8), has been a rare environmental form, and the random species, for Guarness of unpredictability. From the 15th day oral groups: vehicle (saline + 3% Tween 80®), (-)-α-bisabolol at doses of 25 or 50 mg / kg, or Fluoxetine 10 mg / kg, as reference drug. To evaluate the locomotor activity, Forced Swim Test (TNF), TSC Suspension Test and Precision Test for sucrose solution), to perform the performance check anxiolytic (Labyrinth in Motion Test - LCE) and to evaluate pleasure memory (Y-labyrinth test). After 60 minutes of behavioral tests, the animals were euthanized by decapitation, and as brain areas (hippocampus and prefrontal cortex) were dissected and investigated the action of BIS on oxidative stress, and on the inflammatory senses. The results obtained with BIS have an antidepressant, anxiolytic and short-term effect in the dosages of 25mg / kg and 50mg / kg, and they weren’t submitted to locomotor activity, therefore, they presented doses, but not having a relaxing effect nor psychostimulant. At 50 mg / kg, BIS was able to reduce the levels of malondialdehyde (MDA) and hippocampus and reduce nitrate/nitrite levels in the prefrontal cortex, demonstrating its antioxidant effect. The ECI model increased the levels of the untested cytokines (IL-1β and TNF-α), however, (-) - α-bisabolol did not reduce. The results show that (-) - α-bisabolol has an antidepressant, anxiolytic and short-term memory protection effect. Other mechanisms of action for the antidepressant effect of (-) - α-bisabolol are of interest. A depressão é uma doença incapacitante que acomete cerca de 300 milhões de pessoas no mundo. É caracterizada por sintomas de humor deprimido, sentimento de isolamento e culpa, e pode levar o indivíduo ao suicídio. A sua causa não está completamente elucidada, entretanto, existem algumas hipóteses que justificam seus sintomas, como por exemplo a neuroendócrina e a inflamatória. Existe um modelo, já caracterizado, denominado estresse crônico imprevisível (ECI), que é utilizado para a indução ao comportamento depressivo, em animais, através de estressores ambientais. O tratamento mais utilizado para a depressão consiste na farmacoterapia com antidepressivos. Porém, ainda existe resistência a adesão devido aos efeitos adversos, assim como o longo período de latência para o efeito terapêutico. Dessa forma, torna-se interessante a investigação de novos compostos com potencial antidepressivo. O (-)-α-bisabolol (BIS) é um álcool sesquiterpênico, que apresenta caráter lipofílico e atividades biológicas elucidadas como anti-inflamatória, antiespasmódica e neuroprotetora. A fim de reduzir as limitações da terapia convencional, busca-se verificar a atividade antidepressiva de muitos compostos isolados, como o BIS. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito antidepressivo do (-)-α-bisabolol em camundongos C57BL/6 submetidos a um modelo de estresse crônico imprevisível (ECI). Para tanto, o modelo consistiu em um protocolo experimental de 28 dias, no qual os animais (n=6-8), exceto grupo controle, foram submetidos a estressores ambientais, de forma aleatória, para garantia da imprevisibilidade. A partir do 15º dia, os grupos experimentais receberam por via oral: veículo (salina + Tween 80® a 3%), (-)-α-bisabolol nas doses de 25 ou 50 mg/kg, ou Fluoxetina 10 mg/kg, como droga de referência. Ao término do protocolo de tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais: para avaliar a atividade locomotora (Teste do Campo Aberto), para o efeito antidepressivo (Teste do Nado Forçado – TNF), Teste da Suspensão da Cauda – TSC) e Teste de preferência pela solução de sacarose), para verificar o efeito ansiolítico (Teste de Placa Perfurada – PP), Teste do Labirinto em cruz elevado – LCE) e para avaliar a memória de curto prazo (Teste do labirinto em Y). Após 60 minutos dos testes comportamentais, os animais foram eutanasiados por decapitação, e as áreas cerebrais (hipocampo e córtex pré-frontal) foram dissecadas e investigada a ação do BIS quanto ao estresse oxidativo, e quanto à parâmetros inflamatórios. Os resultados mostraram que o BIS possui efeito antidepressivo, ansiolítico e na memória de curto prazo nas doses de 25mg/kg e 50mg/kg, sem alterar a atividade locomotora, portanto, nestas doses, não apresenta efeito relaxante nem psicoestimulante. Na dose de 50mg/kg, o BIS foi capaz de reduzir os níveis de malondialdeído (MDA) no hipocampo e reduzir os níveis de nitrato/nitrito no córtex pré-frontal, demonstrando seu efeito antioxidante. O modelo do ECI aumentou os níveis das citocinas inflamatórias testadas (IL-1β e TNF-α), entretanto, o (-)-α-bisabolol não reduziu. Os resultados inéditos demonstram que o (-)-α-bisabolol possui efeito antidepressivo, ansiolítico e de proteção à memória de curto prazo. É interessante que posteriormente sejam investigados outros mecanismos de ação para o efeito antidepressivo do (-)-α-bisabolol.

Stress is crucially related to the pathophysiology of mood disorders, including depression. Since there is no effective therapy, research on new substances is paramount. In rodents, several findings have indicated that corticosterone administration induces behavioral and neurochemical aspects of depression. Recently, riparin III (Rip III) has shown antidepressant-like properties in trials performed on animal models. Thus, our goal was to investigate the Rip III effects in behavioral tests, monoamines levels, expression of AMPA and ERK, oxidative stress and cytokines levels in chronic corticosterone-induced model of depression. To do this, swiss mice were treated with subcutaneous administration of corticosterone for 21 days. In addition, for the last 7 days, Rip III or fluvoxamine were also administered per os in specific test groups. Control groups received subcutaneous saline injections or distilled water per os. At the end of the timeline, the animals were killed and their hippocampi, prefrontal cortex, and striatum dissected for neurochemical analysis. Brain changes following corticosterone administration were confirmed, and Rip III could reversed the most abnormal behavioral and neurochemical corticosterone-induced alterations. Our results highlighted the antioxidant, anti-inflammatory, anxiolytic and antidepressant pharmacological potential of Rip III. O estresse está crucialmente relacionado à fisiopatologia dos transtornos do humor, incluindo a depressão. Como não há terapia eficaz, a pesquisa sobre novas substâncias é fundamental. Em roedores, vários achados indicaram que a administração de corticosterona induz aspectos comportamentais e neuroquímicos da depressão. Recentemente, Riparina III (Rip III) mostrou propriedades antidepressivas em ensaios realizados em modelos animais. Assim, nosso objetivo foi investigar os efeitos de Rip III em testes comportamentais, níveis de monoaminas, expressão de AMPA e ERK, estresse oxidativo e níveis de citocinas no modelo de depressão crônico induzido por corticosterona. Para isso, camundongos swiss foram tratados com administração subcutânea de corticosterona por 21 dias. Além disso, nos últimos 7 dias, Rip III ou fluvoxamina (Flu) também foram administrados por via oral (VO) em grupos de teste específicos. Grupos controle receberam injeções de salina subcutâneas ou água destilada VO. No final da linha do tempo, os animais foram sacrificados e as áreas hipocampo (HIP), córtex pré-frontal (CPF) e corpo estriado (CE) dissecados para análise neuroquímica. As alterações cerebrais após indução de estresse foram confirmadas e Rip III reverteu as alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas por corticosterona. Nossos resultados destacaram o potencial farmacológico antidepressivo, ansiolítico, antioxidante e antiinflamatório de Rip III.

INTRODUCTION: Cannabis sativa, a plant from Central Asia, whose millennial use for textile, ritualistic, religious, alimentary, medicinal and recreational purposes is widely known, is composed of more than a hundred phytocannabinoids, among which we highlight, in this study, cannabidiol (CBD), its main non-psychotomimetic constituent. OBJECTIVE: This dissertation aimed at compiling and analyzing the experimental and clinical evidences on the effects of CBD in several pathological conditions and to raise the main legal aspects that involve the subject, in Brazil and in the world, in order to demonstrate its therapeutic potential and propose the ways of regulating the issue in our country. METHODS: A bibliographic review of the pre-clinical and clinical studies published since the year 2000 that investigated the pharmacological effects of the CBD and the main legislation in force in Brazil and in the other countries. RESULTS: It has been found that CBD has great therapeutic potential, and a purified CBD-based drug has recently been approved by the FDA for the treatment of refractory epilepsy. Data from non-clinical and clinical studies also reveal its indication for the treatment of various diseases such as anxiety, psychoses, depression, cancer, neurodegenerative diseases, among others. There is a worldwide trend towards acceptance of the medicinal use of Cannabis and its derivatives, with legislative changes taking place in various parts of the world. CONCLUSIONS: The studies compiled evidence the activity of CBD in a wide range of pathological conditions. Several countries have already regulated the medicinal use of Cannabis and derivatives, some have even released the "recreational" use of the plant, but much care should be taken by policy makers on access to legislation on the subject, given the complexity of the endocannabinoid system with the which these compounds interact, so that they not only approve their use, but also do it with responsibility, aiming at public health, facilitating the access and encouraging the development of new researches. INTRODUÇÃO: A Cannabis sativa, planta originária da Ásia Central cujo uso milenar para fins têxteis, ritualísticos, religiosos, alimentares, medicamentosos e recreacionais são amplamente conhecidos, é composta por mais de uma centena de fitocanabinóides, dentre os quais destacamos, neste estudo, o canabidiol (CBD), seu principal constituinte não psicotomimético. OBJETIVO: Este trabalho visou compilar e analisar as evidências experimentais e clínicas sobre os efeitos do CBD em diversas condições patológicas e levantar os principais aspectos legais que envolvem o tema, no Brasil e em outros países, a fim de demonstrar seu potencial terapêutico e propor os caminhos para a regulamentação do tema no nosso país. METODOLOGIA: Foi realizado um levantamento bibliográfico dos estudos pré-clínicos e clínicos publicados desde o ano 2000 que investigaram os efeitos farmacológicos do CBD e das principais legislações que vigoram sobre o tema no Brasil e no mundo. RESULTADOS: Verificou-se que o CBD tem um grande potencial terapêutico, tendo sido recentemente aprovado pelo FDA um medicamento a base de CBD purificado para o tratamento de epilepsia refratária. Dados de estudos não clínicos e clínicos revelam, ainda, sua indicação para o tratamento de diversas doenças, como ansiedade, psicoses, depressão, câncer, doenças neurodegenerativas, entre outras, havendo uma tendência mundial de aceitação do uso medicinal da Cannabis e seus derivados, com mudanças legislativas neste sentido acontecendo em várias partes do mundo. CONCLUSÕES: Os estudos compilados evidenciam a atividade do CBD em uma ampla gama de condições patológicas. Vários países já regulamentaram o uso medicinal de Cannabis e derivados, alguns liberando inclusive o uso “recreativo” da planta, porém o Brasil ainda carece de uma regulamentação específica, a qual deve ser voltada às nossas necessidades. Muito cuidado deve ser tomado pelos formuladores de políticas de acesso ao se legislar sobre o tema, dada a complexidade do sistema endocanabinóide com o qual estes compostos interagem, de modo que não somente aprovem seu uso, mas também o façam com responsabilidade, visando a saúde pública, facilitando o acesso e incentivando o desenvolvimento de novas pesquisas.

The use of etanol as an excipient in oral liquid formulations was discussed in this work taking into account the aspect of the safety for the pediatric patient. The objective of this work was to offer bases to subsidize the norm elaboration that regulates the limits for the etanol use in pediatric liquid pharmaceutical dosage forms. For so much, a bibliographical revision concerning the etanol safety as an excipient in medicines of pediatric use occurred. Searches in data bases Academic Google, PubMed, Scielo, and Portal de Periódicos da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) were proceeded. To have a wider vision of how many products registered in Brazil contains etanol, a rising of all of the synthetic medicines and herbal medicines in the liquid form, registered and published in Official Diary of the Union, until December of 2018 have been done. In order to assists the Anvisa’s guidelines on regulatory quality improvement a partial report of Regulatory Impact Analysis (AIR) have been elaborated. Concernig to international regulatory scenery, many countries have been adopting actions to reduce the risk associated to the etanol ingestion in medicines of pediatric use, these actions include, among other initiatives, to establish acceptance limits for the amount of etanol present in formulations, maximum use period of the medicine and the minimum information that should be included in package leaflet, as well as special cares with the packing material. In the rising of registrations of pediatric formulations was observed that now there are 498 valid registrations of medicines in the form oral liquid for pediatric use, of this total one, 127 registrations present etanol in their formulations. According to the elements gathered in Regulatory Impact Analysis (AIR) was possible to identify that the main regulatory problem is the possibility of damages and offences to the health of patient pediatric due to the etanol ingestion in medicines. Anvisa should regulate the etanol use in pediatric formulations, in order to avoid the unnecessary exhibition of patient pediatric to the etanol in formulations of medicines. The present work showed that the regulatories actions can be ruled with reasonableness and technical knowledge in way to face the problem with efficiency and regulatory quality, and this was possible taking in hands the AIR tool. In a future vision it necessary follow the next steps of AIR, in other words, wrapping up the several actors and with wide social participation, arriving to a complete AIR, for, thus, conclude the regulatory cycle. O uso de etanol como excipiente em formulações líquidas orais foi discutido neste trabalho levando-se em consideração principalmente o aspecto da segurança para o paciente pediátrico. O objetivo deste trabalho foi oferecer bases técnicas e científicas de forma a subsidiar a elaboração de norma que regulamente os limites para o uso de etanol para o registro de medicamentos na forma líquida e de uso pediátrico. Para tanto, efetuou-se uma revisão bibliográfica em artigos científicos publicados em revistas indexadas ou não, apresentações em congresso, guias e regulamentos internacionais acerca da segurança no emprego de etanol como excipiente em medicamentos líquidos de uso pediátrico. Foram feitas buscas nas bases de dados Google Acadêmico, PubMed, Scielo e no Portal de Periódicos da Capes. Para se ter uma visão mais ampla de quantos produtos registrados no Brasil contêm etanol, também foi feito um levantamento de todos os medicamentos sintéticos e fitoterápicos na forma líquida, registrados e publicados em Diário Oficial da União, até dezembro de 2018. A fim de se atender as diretrizes da Anvisa sobre a melhoria da qualidade regulatória foi elaborado um relatório parcial de Análise de Impacto Regulatório (AIR). Em relação ao cenário regulatório internacional, foi verificado que muitos países têm adotado ações para diminuir o risco associado à ingestão de etanol em medicamentos de uso pediátrico. Estas ações englobam, dentre outras iniciativas, estabelecer limites de aceitação para a quantidade de etanol presente em formulações, período máximo de uso do medicamento e informações mínimas que devem constar na rotulagem e bula, bem como cuidados especiais com a embalagem. No levantamento de registros de formulações pediátricas realizado foi observado que atualmente há 498 registros válidos de medicamentos na forma líquida oral de uso pediátrico, deste total, 127 registros apresentam etanol em suas formulações. Na AIR foi possível identificar que o principal problema regulatório está na possibilidade de danos e agravos à saúde de pacientes pediátricos em decorrência da ingestão de etanol em medicamentos. A Anvisa deve regulamentar o uso de etanol em formulações pediátricas, a fim de evitar a exposição desnecessária de pacientes pediátricos ao etanol em formulações de medicamentos. O presente trabalho mostrou que tendo como uma das ferramentas a AIR, é possível tomar medidas com razoabilidade e conhecimento técnico, de modo a enfrentar o problema regulatório com eficiência e qualidade regulatória. Deverão ser seguidos os próximos passos da AIR, envolvendo-se os diversos atores e com participação social ampla. Pode-se chegar a uma AIR completa, e, assim, concluir o ciclo regulatório.

Mental disorders have a multifactorial etiology and stress presents as one of the causal factors. In depression, it is suggested that high cortisol concentration contributes directly to the pathology of this disease. Based on these findings, the study aimed to investigate the potential antidepressant effect of Riparin IV (Rip IV) in mice submitted to chronic stress model by repeated corticosterone administration. Female Swiss mice were divided into four groups: control (Control), corticosterone (Cort), Riparin IV (Cort + Rip IV) and fluvoxamine (Cort + Flu). Three groups were administrated with corticosterone (20 mg/kg, subcutaneous) during the 21-day study, while the control group received only saline vehicle. After the 14th day, the groups were administrated the following tested drugs: Riparin IV (50 mg/kg), fluvoxamine (50 mg/kg) or distilled water vehicle, by gavage, one hour after the subcutaneous injections. At the end of dosing schedule, neurobehavioral tests were conducted such as the forced swimming test (FST), the tail suspension test (TST), the open field test (OFT), the elevated plus maze (EPM), the sucrose preference test (SPT), the Y-maze test (YMT), the step-down inhibitory avoidance test (SDIT), the social interaction test (SIT), and the prepulse inhibition test (PPI). Behavioral tests were followed by neuroinflammation, through oxidative stress (malondialdehyde, nitrite/nitrate and reduced glutathione levels, and superoxide dismutase and catalase activities) and cytokine content (TNF-, IFN-, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10), and neuroplasticity (brain-derived neurotrophic factor – BDNF - levels) evaluation through biochemical analysis in the prefrontal cortex, the striatum and the hippocampus. Behavioral tests revealed the development of anxiety/depressive-like behavior with an cognitive deficit in Cort mice as compared to the control. Cort treatment also induced to oxidative stress and neuroinflammation, leading to a decrease of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neuronal cell death. Rip IV treatment, in a similar manner to the antidepressant Flu, showed an antidepressant-like effect improving cognitive function, reveling its neuroprotective effect regarding oxidative stress, neurogenesis and pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine profile. This antioxidant and anti-inflammatory effect observed indicates Riparin IV as a possible drug in the antidepressant treatment of non-responsive patients related to severe and cognitive symptoms. Os transtornos mentais têm etiologia multifatorial e o estresse apresenta-se como um dos fatores causais. Na depressão, sugere-se que a alta concentração de cortisol contribui diretamente para a patologia desta doença. Com base nisso, o presente estudo tem como objetivo avaliar o potencial efeito antidepressivo da Riparina IV (Rip IV) em camundongos submetidos ao modelo de estresse crônico por administração repetida de corticosterona. Camundongos Swiss fêmeas foram divididos em quatro grupos: controle (Controle), corticosterona (Cort), Riparina IV (Cort + Rip IV) e fluvoxamina (Cort + Flu). Três grupos receberam corticosterona (20 mg/kg, por via subcutânea) durante vinte e um dias, enquanto o grupo controle recebeu apenas veículo salina. Após o décimo quarto dia, foram administrados aos grupos as drogas testes: Riparina IV (50 mg/kg), fluvoxamina (50 mg/kg) ou água destilada, por gavagem, uma hora após as injeções subcutâneas. No final do esquema de dosagem, foram realizados testes neurocomportamentais, como o teste de nado forçado (FST), suspensão da cauda (TST), campo aberto (OFT), labirinto em cruz elevado (EPM), preferência pela solução de sacarose ( SPT), labirinto em Y (YMT), esquiva passiva (SDIT), interação social (SIT) e o teste de inibição de pré-pulso (PPI). Os testes comportamentais foram acompanhados por avaliação de neuroinflamação, através da avaliação dos parâmetros do estresse oxidativo (níveis de malondialdeído, de nitrito/nitrato e de glutationa reduzida, atividade da superóxido dismutase e da catalase) e perfil de citocinas (TNF-, IFN-, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10) e neuroplasticidade (níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro - BDNF) por meio de análises bioquímicas no córtex pré-frontal, no estriado e no hipocampo. Os testes comportamentais revelaram o desenvolvimento do comportamento ansioso/ depressivo e déficit cognitivo em camundongos do grupo Cort em comparação ao controle. O tratamento com a Cort também induziu ao estresse oxidativo e neuroinflamação, levando à diminuição do BDNF e morte celular neuronal. O tratamento com a Rip IV, de forma semelhante ao antidepressivo Flu, mostrou um efeito antidepressivo com melhora da função cognitiva, revelando o seu efeito neuroprotetor sobre o estresse oxidativo, a neurogênese e perfil de citocinas pro-inflamatórias e anti-inflamatórias. Este efeito antioxidante e anti-inflamatório observado coloca a Riparina IV como um possível medicamento no tratamento antidepressivo de pacientes não-responsivos relacionados a sintomas graves e cognitivos.

Depression and anxiety are the most frequently occurring psychiatric disorders in society. Data from the World Health Organization show that depression is a major cause of disability in the world and is considered a public health problem, generating negative impacts on society and public systems. Overall, it is estimated that 4.4% of the world population suffers from depressive disorder and 3.6% from anxiety disorder. Theories on pathophysiology of depression are based on studies investigating psychosocial stress and related hormones, neurotransmitters, neurocircuits, neurotrophic factors, circadian rhythms, and the immune system. The aim of this study was to investigate the antidepressant and anxiolytic effects of acute treatment with Riparin IV in behavioral and neurochemical models in mice. Behavioral tests, such as forced swimming test and tail suspension test, were performed to investigate the antidepressant-like effects. Elevated plus maze and hole-board test were used to investigate anxiolytic-like effects. Open field and Rotarod, to evaluate spontaneous locomotor activity and motor coordination. In addition, the effects of riparin IV on neurochemicals tests such as monoamines and their metabolites, on cytokines (IL-6 and TNF-α) and oxidative stress in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum were evaluated and computational prediction of the pharmacokinetics, affinity and mode of binding of Riparin IV to monoaminergic and GABAergic neurotransmission targets. This project was approved by the animal research ethics committee of the Federal University of Ceará. The results showed that riparin IV produced antidepressant-like and anxiolytic-like behavioral effects without modifying locomotor activity and motor coordination. The substance increased levels of monoamines and their metabolites in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum of mice. In addition, the involvement of the noradrenergic (α2), dopaminergic (D1 and D2), serotonergic (5-HT2A / 2C and 5-HT3) and GABAergic systems in the mechanism of action of Riparin IV and a neuroprotective effect, mainly in the hippocampal region, observed with the decrease of malondialdehyde and nitrate / nitrite levels and the increase of reduced glutathione, catalase and superoxide desmutase enzyme activity. In silico, riparin IV has been shown to cross the blood-brain barrier, to have high gastrointestinal absorption and to have affinity to interact with the MAO-B and D2 receptors and serotonin and dopamine transporters, and may be a promising substance for the treatment of depression and associated depression anxiety. A depressão e a ansiedade, atualmente, são os transtornos psiquiátricos mais frequentes na sociedade. Dados da Organização Mundial de Saúde mostram que a depressão é uma das principais causas de incapacidade no mundo, sendo considerada um problema de saúde pública, gerando impactos negativos para a sociedade e para os sistemas públicos. Globalmente, estima-se que 4,4% da população mundial sofre de transtorno depressivo e 3,6% de transtorno de ansiedade. As hipóteses disponíveis sobre a fisiopatologia da depressão são baseadas em estudos que investigam o estresse psicossocial e seus hormônios, neurotransmissores, neurocircuitos, fatores neurotróficos, ritmo circadiano e envolvimento do sistema imune. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito antidepressivo e ansiolítico do tratamento agudo com Riparina IV em modelos comportamentais e neuroquímicos, em camundongos. Para isso, foram realizados testes comportamentais, como o do nado forçado e suspensão da cauda, na avaliação do efeito antidepressivo, labirinto em cruz elavada e placa perfurada, na investigação da atividade ansiolítica, campo aberto e barra giratória, para avaliar a atividade locomotora espontânea e coordenação motora; testes neuroquímicos, como a dosagem de monoaminas e seus metabólitos, de citocinas e o estresse oxidativo no hipocampo, córtex pré-frontal e corpo estriado; e predição computacional da farmacocinética, afinidade e modo de ligação da Riparina IV a alvos da neurotransmissão monoaminérgica e GABAérgica. Este projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em animais da Universidade Federal do Ceará. Os resultados mostraram que a Riparina IV apresentou, em testes comportamentais, ação antidepressiva e ansiolítica, sem modificar a atividade locomotora e a coordenação motora. A substância aumentou os níveis de monoaminas e seus metabólitos no hipocampo, córtex pré-frontal e no corpo estriado de camundongos. Além disso, foi verificado o envolvimento dos sistemas noradrenérgico (α2), dopaminérgico (D1 e D2), serotoninérgico (5-HT2A/2C e 5-HT3) e GABAérgico no mecanismo de ação da Riparina IV e um efeito neuroprotetor, principalmente na região hipocampal, observado com a diminuição dos níveis de malondialdeído e nitrato/nitrito e aumento da glutationa reduzida, atividade enzimática da catalase e da superóxido desmutase. In silico, a Riparina IV demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica, ter alta absorção gastrintestinal e afinidade para interagir com os receptores MAO-B e D2 e os transportadores de serotonina e dopamina, podendo ser uma substância promissora para o tratamento da depressão e depressão associada à ansiedade.

Current pharmacological therapy has presented limitations that drive the search for new drugs. Substances with antioxidant and neuroprotective action are potential antidepressant agents. In this context, natural products emerge as a potential source of new drugs. Previous studies with riparin-I, an isolated alcamide of the Aniba riparia plant, presented promising results. It has been found that riparin-I has anti-inflammatory and antidepressant and anxiolytic effects in rodents. The last two effects were verified in an acute stress model applied for primary screening of substances with central effect. Considering previous studies that demonstrated the safety of rip-I in toxicity tests and the antioxidant potential of alcamides, the main objective of the present study is to evaluate the anti-depressant effect of rip-I, in an animal model of treatment-resistant depression, as well as investigating the possible involvement of antioxidant and nitrergic pathways in the generation of this effect. For this, mice were exposed to the corticosterone-induced depression model and applied the reversal protocol. The efficacy of the treatment was verified by predictive behavioral tests of antidepressive, anxiolytic, antipsychotic and cognitive-type effects, as well as, neurochemical tests - dosage of parameters of oxidative stress and Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). The rip-I effects profile led us to evaluate the interaction of the substance with the sigma-1 pluripotent receptor. The administration of rip-I reversed the effects of corticosterone on the time of immobility in the forced swim and tail suspension tests, which is predictive of antidepressant effect, and on the number of rearing and percentage of pre-pulse inhibition, the which is predictive of antipsychotic activity, besides regulating parameters of oxidative stress in brain areas related to depression. The molecular modeling study also revealed the potential interaction between rip-I and the sigma-1 receptor, but further study with receptor pharmacological antagonist will be useful to evaluate the influence of this interaction on rip-I triggered central effects. This study provides unprecedented experimental data and opens perspectives for further studies that may culminate in a future therapeutic use of rip-I in the treatment of conditions associated with elevated glucocorticoid levels, such as Major Psychotic Depression. A terapia farmacológica atual apresenta limitações que impulsionam a busca por novos fármacos. Substâncias com ação antioxidante e neuroprotetora são potenciais agentes antidepressivos. Neste contexto, os produtos naturais surgem como uma potencial fonte de novos fármacos. Estudos prévios com a riparina-I, uma alcamida isolada da planta Aniba riparia, apresentaram resultados promissores. Foi verificado que a riparina-I, apresenta efeitos anti-inflamatório e tipo antidepressivo e ansiolítico em roedores. Os dois últimos efeitos tendo sido verificados em modelo de estresse agudo aplicado para triagem primária de substâncias com efeito central. Diante do exposto e, considerando estudos prévios que demonstraram a segurança da rip-I em testes de toxicidade in vivo e in vitro, e o potencial antioxidante das alcamidas, o objetivo principal do presente estudo é avaliar o efeito tipo antidepressivo da rip-I, em um modelo animal de depressão resistente ao tratamento, bem como, investigar o possível envolvimento de vias antioxidantes e nitrérgica na geração desse efeito. Para tanto, camundogos swiss fêmeas foram expostos ao modelo de depressão induzida por corticosterona e aplicado protocolo de reversão. A eficácia do tratamento foi verificada através de testes comportamentais preditivos de atividade antidepressiva, ansiolítica, antipsicótica e efeito cognitivo, bem como, testes neuroquímicos - dosagem de parâmetros do estresse oxidativo e Fator Neurotrófico Derivado de Cérebro (BDNF). O perfil de efeitos da rip-I, nos fez avaliar a interação da substância com o receptor pluripotente sigma-1. A administração de rip-I reverteu os efeitos desencadeados pela corticosterona sobre o tempo de imobilidade nos testes do nado forçado e suspensão da cauda, o que é preditivo de efeito antidepressivo, e sobre o número de rearing e porcentagem de inibição pré-pulso, o que é preditivo de atividade antipsicótica, além de regular parâmetros do estresse oxidativo em áreas cerebrais relacionadas a depressão. O estudo de modelagem molecular também revelou a potencial interação entre a rip-I e o receptor sigma-1, mas estudo posterior com antagonista farmacológico do receptor será útil para avaliar a influencia dessa interação nos efeitos centrais desencadeados pela rip-I. Este estudo fornece dados experimentais e abre perspectivas para novos estudos que podem culminar em um futuro uso terapêutico de rip-I no tratamento de condições associadas a níveis elevados de glicocorticóide, como a Depressão Maior Psicótica.

Depression is the leading cause of health and disability problems throughout the world and is characterized as a non-communicable disease. According to the latest estimates by the World Health Organization (WHO), more than 300 million people live with depression. In the Americas, the number of people affected is about 50 millions of these are estimated to be 11 million Brazilians with this mental disorder, in which the individual presents a permanent sadness, loss of interest for pleasurable activities for weeks or more. Depression can also cause feelings of guilt, lack of self-esteem, sleep and appetite disorders, feeling tired and lack of concentration, in more severe cases can lead to suicide. In view of this, many studies have been developed in search of alternative or complementary treatments to the already existing ones, among them the studies with medicinal plants. Thymol (2-isopropyl-5-methyl-phenol) is a monoterpene extracted from the essential oil of various aromatic plants such as rosemary (Lippia sidoides). Through previous experimental studies, thymol showed an antidepressant effect in the forced swimming test and tail suspension when administered orally in male mice in single doses of 25 mg / kg and 50 mg / kg. In view of this, this study aimed to investigate the possible mechanisms of central thymol action in mice with neurochemical tests and the participation of oxidative stress. The results showed that in the evaluation of acute toxicity, thymol was classified as category 5 with low toxicity risk, did not present histological changes in organ analysis and in the evaluation of toxicity with repeated doses no significant alterations were found regarding the biochemical and hematological parameters. In the forced swim test, the effect on thymol-reduced immobility time was reversed by pre-treatment of animals with serotonergic receptor antagonists such as ritonavir and Ondansetron, since this effect was not evidenced in the presence of NAN-190, a 5HT1A receptor antagonist. An increase in monoamine levels was evidenced by HPLC, noradrenaline, dopamine, and especially serotonin and reduced their respective metabolites. It did not alter the amount of SOD, reduced catalase activity in the striatum, reduced MDA and nitrite levels and increased GSH levels in the brain areas studied and increased BDNF levels in the hippocampus. These results suggest that thymol offers low risks of toxicity, has antidepressant effects probably related to the systems: noradrenergic, dopaminergic and serotonergic suggesting the participation of the receptors 5HT2A / 2C and 5HT3, presents antioxidant properties and a possible neuroprotective effect. A depressão é a principal causa de problemas de saúde e incapacidade em todo o mundo, sendo caracterizada como doença não-transmissível. De acordo com as últimas estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 300 milhões de pessoas vivem com depressão. Nas Américas, o número de pessoas afetadas é de cerca de 50 milhões, destes estima-se que são 11 milhões de brasileiros com esse transtorno mental, no qual o indivíduo apresenta uma tristeza permanente, perda de interesse pelas atividades prazerosas por semanas ou mais. A depressão também pode provocar sentimentos de culpa, falta de autoestima, transtornos do sono e do apetite, sensação de cansaço e falta de concentração, nos casos mais graves pode levar ao suicídio. Em vista disto, muitos estudos tem sido desenvolvidos em busca de tratamentos alternativos ou complementares aos já existentes, entre eles os estudos com plantas medicinais. OTimol (2-isopropil-5-metil-fenol) é um monoterpeno extraído do óleo essencial de diversas plantas aromáticas como o alecrim-pimenta (Lippia sidoides). Através de estudos experimentais prévios, o timol apresentou efeito antidepressivo no teste do nado forçado e da suspensão da cauda ao ser administrado por via oral, em camundongos machos, em doses únicas de 25mg/Kg e 50 mg/Kg. Em vista disto este estudo objetivou investigar os possíveis mecanismos de ação central do timol em camundongos com testes neuroquímicos e a participação do estresse oxidativo. Os resultados mostraram que na avaliação da toxicidade aguda o timol foi classificado por categoria 5 com baixo risco de toxicidade, não apresentou alterações histológicas na análise dos órgãos e na avaliação da toxicidade com doses repetidas não foram encontradas alterações significativas com relação aos parâmetros bioquímicos e hematológicos. No teste do nado forçado, o efeito sobre o tempo de imobilidade reduzido pelo timol foi revertido pelo pré-tratamento dos animais com antagonistas dos receptores serotonérgicos como a Ritanserina e o Ondansetron, já este efeito não foi evidenciado na presença do NAN-190, um antagonista do receptor 5HT1A. Foi evidenciado um aumento nos níveis das monoaminas através do HPLC, noradrenalina, dopamina, e principalmente da serotonina e reduziu os seus respectivos metabólitos. Não alterou a quantidade de SOD, reduziu a atividade da catalase no corpo estriado, reduziu os níveis de MDA e Nitrito e aumentou os níveis de GSH nas áreas cerebrais estudadas e aumentou os níveis de BDNF no hipocampo. Estes resultados sugerem que o timol oferece baixos riscos de toxicidade, apresenta efeitos antidepressivos provavelmente relacionados aos sistemas: noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico sugerindo a participação dos receptores 5HT2A/2C e 5HT3, apresenta propriedades antioxidantes e um possível efeito neuroprotetor.

From the green fruit of Aniba riparia (Nees) Mez, some alcamides with interesting therapeutic potential, named Riparinas, are found. Through a process of chemical modification, a structural analogue of these substances, Riparina IV, was synthesized. Previous studies have shown that it has anxiolytic and antidepressant effects, as well as antinociceptive effect. The present work was developed with the approval of CEUA / UFC (nº 06/16), with the objective of evaluating the role of Rip.IV in the process of nociception and the pharmacological mechanisms related to its activity. Initially, male Swiss mice were used and experimental models of nociception were performed: acetic acid induced contortions, mechanical hypernociception induced by algic agents (PGE2 and epinephrine), nociception test induced by intraplantar injection of capsaicin, cinnamaldehyde, menthol, acidic saline, PMA And 8-Br-cAMP. In addition to the behavioral tests, the effect of Rip.IV on the Composite Action Potential (PAC) on the sciatic nerve of Wistar rats was analyzed. We performed a time curve with Rip.IV at a dose of 50mg / kg in the test of abdominal contortions induced by acetic acid, where it was observed that the effects of Rip.IV appeared after 30 minutes and persisted up to 240 minutes. Rip.IV (25 and 50 mg / kg, v.o.) was able to significantly reduce carragennan and PGE2-induced hypernociception, but did not present a statistically significant effect on the test performed with epinephrine. In the investigation of the antinociceptive mechanism, it was observed that Rip.IV demonstrated a PKA-related effect, as well as with ion channels related to this pathway. Rip IV blocked the positive amplitude of 1st and 2nd CAP in a concentration-dependent way, and these effects were reversible after washout. Both components reduced the conduction velocity of CAP similarly. The results demonstrate that Rip IV presents an antinociceptive effect related to inhibition of electric activity of peripheral nervous system. Do fruto verde da espécie Aniba riparia (Nees) Mez, são encontradas algumas alcamidas, denominadas Riparinas, que possuem um interessante potencial terapêutico. Através de um processo de modificação química, foi sintetizado um análogo estrutural dessas substâncias, a Riparina IV. Estudos anteriores mostraram que a mesma apresentou efeitos ansiolítico e antidepressivo, bem como efeito antinociceptivo. O presente trabalho foi desenvolvido com a aprovação pela CEUA/UFC (nº 06/16), com o objetivo de avaliar o papel da Rip.IV no processo de nocicepção e os mecanismos farmacológicos relacionados à sua atividade. Inicialmente, foram utilizados camundongos Swiss machos e realizados modelos experimentais de nocicepção: contorções induzidas pelo ácido acético, hipernocicepção mecânica induzida por agentes algésicos (PGE2 e epinefrina), teste de nocicepção induzida pela injeção intraplantar de capsaicina, cinamaldeído, mentol, salina ácida, PMA e 8-Br-AMPc. Além dos testes comportamentais, foi realizada análise do efeito da Rip.IV sobre o Potencial de Ação Composto (PAC) no nervo ciático de ratos Wistar. No teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético foi realizada curva de tempo com a Rip.IV na dose de 50mg/kg, onde observou-se que os efeitos da Rip.IV apareceram após 30 minutos e persistiram até 240 minutos. A Rip.IV (25 e 50 mg/kg, v.o.) foi capaz de reduzir de forma significativa hipernocicepção induzida por carragenina e PGE2, porém não apresentou efeito estatisticamente significativo no teste realizado com epinefrina. Na investigação do mecanismo antinociceptivo, observou-se que a Rip.IV demonstrou um efeito relacionado com a PKA, bem como com canais iônicos relacionados a essa via. Em relação à ação de Rip IV sobre os parâmetros eletrofisiológicos nos axônios do nervo ciático, observou-se um bloqueio da amplitude positiva da amplitude de primeira e segunda componentes do potencial de ação composto (CAP) de forma concentração dependente, sendo os efeitos revertidos após a lavagem. A velocidade de ambas as componentes também foi reduzida de forma semelhante. Os resultados demonstram que a Rip IV apresenta efeito antinociceptivo relacionado com uma inibição da atividade elétrica do sistema nervoso periférico.

The unripe fruit of the species of Aniba riparia (Nees) Mez, found some alkamides, one in particular, Riparin II (RipII) has an interesting therapeutic potential. Previous studies showed that it had anxiolytic and antidepressant effects as well as an antiinflammatory effect. This study was conducted after approval by the CEUA/UFC (n° 41/15). The aim of the study was to evaluate the role of RipII in nociception process, possible mediators involved and the possible pharmacological mechanisms involved. They used male Swiss mice and was initially performed the toxicity test according to OECD 425, the oral toxicity test for 28 days and the molecular modeling of the TRPV1, TRPA1 and bradikynin receptors. The models of nociception were performed: writhes induced by acetic acid, hyperalgesia mechanical induced nociceptive agents (carrageenan, PGE2 and epinephrine), nociception test induced by intraplantar injection of capsaicin, cinnamaldehyde, menthol, bradykinin, PMA and 8-Br-cAMP, and investigate the role of potassium channels and some neurotransmitter systems. Molecular modeling has shown that RipII has a Strong interaction with TRPV1, TRPA1 and bradykinin receptors. The RipII (25 and 50 mg/kg, p.o.) was able to significantly reduce nociception induced by acetic acid and hyperalgesia induced by carrageenan, PGE2 and epinephrine. In the test of writhing induced by acetic acid was carried out time curve at a dose of 50 mg/kg and we observed that the effects of RipII-50mg/kg appeared within 30 minutes and persisted for 240 minutes. In the investigation of the analgesic mechanism, RipII showed effect related to the K+ ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, bradykinin receptors, PKA and PKC. To study possible neurotransmission pathways was performed writhing model of acetic acid-induced and the animals were pretreated different substances. The analgesic effect of RipII (50 mg/kg, p.o.) was reversed when the animals were pretreated with naloxone, glibenclamide and yohimbine, while the animals showed no behavioral change when pretreated with NAN-190, ritanserin, ondansetron, atropine or haloperidol. These data demonstrate that RipII produces a significant antinociceptive effect via molecular mechanisms of K+ ATP channels, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, bradykinin receptors, α2 adrenergic receptors and opioid receptors. Do fruto verde da espécie Aniba riparia (Nees) Mez, são encontradas algumas alcamidas, uma em especial, a Riparina II (RipII) possuindo um interessante potencial terapêutico. Estudos anteriores mostraram que a mesma apresentou efeitos ansiolítico e antidepressivo além de um efeito antiinflamatório. Este trabalho foi desenvolvido após aprovação pela CEUA/UFC (nº 41/15). O objetivo do estudo foi avaliar o papel da RipII no processo de nocicepção, os possíveis mediadores envolvidos e mecanismos farmacológicos. Foram utilizados camundongos Swiss machos e inicialmente foi realizado o teste de toxicidade segundo a OECD 425, o teste de toxicidade oral por 28 dias e a modelagem molecular para os os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. Os modelos experimentais de nocicepção realizados foram: contorções induzidas pelo ácido acético, hipernocicepção mecânica induzida por agentes algésicos (carragenina, PGE2 e epinefrina), teste de nocicepção induzida pela injeção intraplantar de capsaicina, cinamaldeído, mentol, bradicinina, PMA e 8-Br-AMPc, além de investigar o envolvimento dos canais de potássio e alguns sistemas de neurotransmissores. A modelagem molecular mostrou que a RipII possui uma forte interação com os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. A RipII (25 e 50 mg/kg, v.o.) foi capaz de reduzir de forma significativa a nocicepção induzida por ácido acético e a hipernocicepção induzida por carragenina, PGE2 e epinefrina. No teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético foi realizada curva de tempo com a RipII na dose de 50mg/kg, onde observou-se que os efeitos da RipII-50mg/kg apareceram após 30 minutos e persistiu por 240 minutos. Na investigação do mecanismo antinociceptivo, a RipII mostrou efeito relacionado com os canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores de bradicinina, PKA e PKC. Para estudar as possíveis vias de neurotransmissão foi realizado o modelo de contorções induzidas por ácido acético e os animais foram pré-tratados com diferentes substâncias. O efeito antinociceptivo da RipII (50 mg/kg, v.o.) foi revertido quando os animais foram pré tratados com naloxona, glibenclamida e ioimbina, enquanto os animais não apresentaram qualquer alteração comportamental, quando pré-tratadas com NAN-190, ritanserina, ondansetrona, atropina ou haloperidol. Estes dados demonstram que RipII produz um importante efeito antinociceptivo através de mecanismos moleculares dos canais K+ATP, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, receptores de bradicinina, receptores α2-adrenérgico e receptores opioides.

Benzydamine hydrochloride (BEN) is a non-steroidal anti-inflammatory commercially sold in many countries that has local anesthetic and relief pain properties. Acute high doses of BEN can cause psychostimulants effects. The aim of this study was to investigate the psychostimulant effects in mice and the cytotoxic effect in astrocyte cultures.For the behavioral tests (open field, pre-pulse inhibition, Y-maze, object recognition, social interaction and rota rod) and for the monoamines assay, it was used an acute treatment protocol and a repeated dose for seven days protocol with BEM doses of 50, 100 and 200 mg/kg orally. For BDNF measure, we used only the repeated dose administration protocol. The cytotoxicity study began with the MTT test, which was performed a screening of doses (3.1; 6.2; 12.5; 25; 50 and 100 ug/ml) for a period of 12 or 24 hour of incubation. The cytometric analysis, used to investigate the type of cell death involved in the cytotoxicity of BEN, used the doses of IC50, IC50x2 and IC50/2 of the 24h incubation period. For immunofluorescence, it was used the IC50 dose of the 24h incubation period. Our results showed that BEN causes increased locomotor activity, deficit in sensorimotor filter, decreased cognition and social isolation in both periods of treatment, and these results are similar to other abuse drugs. The study drug also caused changes in monoamines, with increased dopamine metabolism rate and depletion of serotonin levels in the acute treatment and increased dopamine metabolism rate and increased serotonin levels in the repeated dose treatment. BEN also caused decreased BDNF levels in the striatum. In vitro experiments showed that BEN caused a decrease in cell viability in the MTT test, and this cytotoxicity in because of the activation of the apoptotic pathway verified by flow cytometry. By immunofluorescence, it was possible to confirm that the apoptotic pathway involved in BEN cytotoxicity is the extrinsic one, because there was an increase in the caspase-8 enzyme expression and in the NFκB p65 transcription factor, whereas the caspase-9 enzyme, activated by intrinsic apoptosis pathway, there was no significant difference when compared to control group. In summary, this study showed that BEN, as well as other abuse drugs, has deleterious effects on the Central Nervous System (CNS) seen through the behavioral tests, and these effects are caused by changes in monoamines and BDNF levels and activation of the extrinsic apoptotic pathway in astrocytes cells. O cloridrato de benzidamina (BEN) trata-se um anti-inflamatório não esteroidal comercialmente vendido em muitos países e que tem propriedades anestésicas locais e para o alívio da dor. Altas doses de BEN administradas de forma aguda podem causar efeitos psicoestimulantes. O objetivo do presente estudo foi Investigar os efeitos psicoestimulantes em camundongos e citotóxicos em cultura de astrócitos do BEN.Para os testes comportamentais (campo aberto, inibição pré-pulso, labirinto em Y, reconhecimento de objetos, interação social e rota rod) e para a dosagem de monoaminas, foram utilizados um protocolo de tratamento agudo e um de dose repetida por sete dias com as doses de 50, 100 e 200 mg/kg do BEN por via oral. Para a dosagem de BDNF, utilizou-se apenas o protocolo de administração de dose repetida. O estudo de citotoxicidade iniciou-se com o teste do MTT, onde foi realizado um screening de doses, sendo utilizadas as doses: 3,1; 6,2; 12,5; 25; 50 e 100 µg/mL por um período de incubação de 12 ou 24 horas. A análise por citometria para a investigação do tipo de morte celular envolvido com a citotoxicidade do BEN utilizou as doses de IC50, IC50x2 e IC50/2 do período de incubação de 24h. Para as imunofluorescências, usou-se a dose de IC50 do período de incubação de 24h. Nossos resultados mostraram que BEN causou aumento da atividade locomotora, déficit no filtro sensório-motor, diminuição de cognição e isolamento social em ambos os períodos de tratamento, sendo esses resultados semelhantes a outras drogas de abuso. A droga em estudo também causou alterações nas monoaminas, com aumento da taxa de metabolização da dopamina e depleção dos níveis de serotonina no tratamento agudo e aumento da taxa de metabolização da dopamina e aumento dos níveis de serotonina no tratamento de dose repetida. BEN também causou diminuição dos níveis de BDNF em corpo estriado. Os experimentos in vitro mostraram que BEN causou diminuição da viabiliadade celular no teste do MTT, sendo essa citotoxicidade causada pela ativação da via apoptótica verificada pela citometria de fluxo. Através de imunofluorescência, pôde-se confirmar que a via apoptótica envolvida com a citotoxicidade de BEN é a extrínseca, pois houve aumento da expressão da enzima caspase-8 e do Fator de Transcrição NFκB p65, enquanto que a enzima caspase-9, ativada pela via intríseca da apoptose, não apresentou diferença de expressão significativa em relação ao grupo controle. Esse trabalho mostrou que BEN, assim como outras drogas de abuso, possui efeitos deletérios no Sistema Nervoso Central (SNC) vistos através dos testes comportamentais, sendo esses efeitos causados por alterações de monoaminas e BDNF e ativação da via extrínseca da apoptose em astrócitos.

According to the National Agency of Sanitary Vigilance - ANVISA, pharmaceutical establishment is the unit of public or private company for trade, sale, supply, transportation, storage, dispensing and distribution of drugs, medicines, pharmaceutical and related products. It must have characteristics of health service and obey rules that distinguish them from other commercial establishments. This study aimed to evaluate the pharmaceutical market in Teresina-Pi from pharmaceutical establishments profile study (includIng small pharmacies and drugstores and big retail companies). The work was divided into three parts which generated three chapters. First was made a study of local distribution of pharmacies / drugstores using georeferencing as a tool to better observe. In the second part aimed to outline the characteristics of dispensing establishments from Teresina city, Piauí. THE local distribution of pharmacies / drugstores and types (big or independent companies), operation, amount of technical managers and turnover of pharmacists. In third and last time it was made an assessment of good pharmaceutical practice in pharmacies / large and small drugstores in the city of Teresina - PI. At the end, the profile of pharmacies in Teresina-PI was characterized by having 229 pharmacies / drugstores (between small and large), the pharmacy / drugstore chain have better conditions but infrastructure as well as of small, and few makes pharmaceutical care services. It was observed that the geoprocessing tool can be a great ally in studies of use / consumption of drugs and that, among the pharmaceutical establishments of Teresina, large ones are closer to the fulfillment of legal requirements and even these do not have attention pharmaceutical deployed. De acordo com a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, estabelecimento farmacêutico é a unidade da empresa pública ou privada destinada ao comércio, venda, fornecimento, transporte, armazenamento, dispensação e distribuição de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos. Deve possuir características próprias de estabelecimento de saúde cumprindo regras que os distinguem de outros estabelecimentos comerciais. O presente estudo objetivou avaliar o mercado farmacêutico em Teresina-Pi a partir do estudo do perfil dos estabelecimentos farmacêuticos (incluídos aqui farmácias e drogarias de pequeno porte e de redes). O trabalho foi dividido em três partes o que gerou três capítulos. Primeiramente foi feito um estudo sobre a distribuição espacial das farmácias/drogarias utilizando o georreferenciamento como ferramenta para melhor observar. Na segunda parte, objetivou-se delinear as características dos estabelecimentos de dispensação do município de Teresina, estado do Piauí. Foram observadas a distribuição espacial das farmácias/drogarias e os tipos (rede ou independente), funcionamento, quantidade de responsáveis técnicos e rotatividade de farmacêuticos. No terceiro e ultimo momento foi feito uma avaliação das boas práticas farmacêuticas em farmácias/drogarias de pequeno e grande porte no município de Teresina – PI. Ao final chegou-se ao estabelecimento do perfil das farmácias e drogarias de Teresina-PI caracterizado por possuir 229 farmácias/drogarias (entre pequeno e grande porte), as farmácias/drogarias de rede possuem melhores condições de infra-estrutura todavia assim como as de pequeno porte, poucas fazem serviços de atenção farmacêutica. Observou-se que a ferramenta de geoprocessamento pode ser uma grande aliada nos estudos de utilização/consumo de medicamentos e que, dentre os estabelecimentos farmacêuticos de Teresina, os de grande porte se aproximam mais do cumprimento das exigências legais e mesmo estes, não possuem atenção farmacêutica implantada.

Synthesized in the 50s, benzodiazepines (BZPs) quickly won physicians and patients for its apparent safety: few side effects and low toxicity. At the end of the 70s they began to be identified as harmful to health by the possibility of addiction. GENERAL PURPOSE: It featured the consumption of benzodiazepines in Teresina from a study of the medical criteria for their prescription and the characteristics of use by patients. BACKGROUND: According to the WHO, has about 400 million victims of mental disorders or psychosocial problems from the use licícitos or illegal psychoactive agents. Among these victims are those dependent on psychotropic above all BZPs, whereas the same figure among the best-selling drugs in the world, leading to behavior change and dependence. METHODOLOGY: descriptive epidemiological survey on the consumption of BZPs in Teresina, from prescriptive criteria analysis of physicians in offices and clinics of Teresina, the private network and their use by patients. RESULTS: It was found that the BZPs prescription is carried out by various experts and not only by psychiatrists. Gynecologists were large prescribers. Clonazepam was the most prescribed agent, 75.5% of doctors interviewed and also the most used by patients - 30.44%. The main medical reason for prescription was the relief of symptoms and complaints (66.9%). Doctors are covered for repetitive emissions requested by relatives, friends (77.55%) and several patients (95.51%). 67.10% of physicians attending this type of request made by patients and 62.10% of those made by friends and relatives. The recommendations provided by the medical profession mainly addressed dependence risk (27.19%). Medical rare warned about the risks of falling (2.92%) or cognitive impairment (4.60%). It was observed that women were the majority among the respondents - 80.4%, consuming benzodiazepines for anxiety, depression and insomnia. 65.3% of patients were prescribed always use the same médico.Pacientes BZPs for an average time of at least 15 months. Dependence is practically the only known risk to patients. Patients favor self-medication, sharing BZPs. There was affirmation of trial and purchase of benzodiazepines without prescription. CONCLUSION: The use of BZPs is widespread in prescription habits. Medical recommendations lack a basis in the current assigned risk to benzodiazepines. Most patients are unaware of risks of chronic use, except dependency. This knowledge does not limit or restrict consumption. There were reports without prescription buying and sharing drugs, self-medication. Sintetizados na década de 50, os benzodiazepínicos (BZPs) rapidamente conquistaram médicos e pacientes pela sua aparente segurança: poucos efeitos colaterais e baixa toxicidade. Ao fim dos anos 70 começaram a ser apontados como nocivos à saúde pela possibilidade de dependência. OBJETIVO GERAL: Caracterizou o consumo de benzodiazepínicos em Teresina a partir de um estudo dos critérios médicos para sua prescrição, bem as características de utilização pelos pacientes JUSTIFICATIVA: Segundo a OMS, tem-se cerca de 400 milhões de vítimas de desordens mentais ou problemas psicossociais decorrentes do uso agentes psicoativos licícitos ou ilícitos. Dentre estas vítimas estão àquelas dependentes de psicotrópicos, sobretudo, de BZPs, visto que os mesmos figuram dentre os medicamentos mais vendidos do mundo, acarretando mudanças de comportamento e dependência. METODOLOGIA: Inquérito epidemiológico descritivo sobre o consumo dos BZPs em Teresina, a partir da análise de critérios prescritivos da classe médica, em consultórios e clínicas de Teresina, da rede privada e da sua utilização por pacientes. RESULTADOS: Verificou-se que a prescrição de BZPs é realizada por especialistas diversos e não apenas por psiquiatras. Ginecologistas foram grandes prescritores. O clonazepam foi o agente mais prescrito, 75,5% dos médicos entrevistados e também o mais utilizado por pacientes – 30,44%. A principal justificativa médica para prescrição foi o alívio de queixas e sintomas (66,9%). Os médicos são abordados para emissões repetitivas solicitadas por parentes, amigos (77,55%) e pacientes diversos (95,51%). 67,10% dos médicos atendem a este tipo de solicitaçao feita por pacientes e 62,10% daquelas feitas por amigos e parentes. As recomendações fornecidas pela classe médica abordaram principalmente risco de dependência (27,19%). Raros médicos alertaram quanto aos riscos de queda (2,92%) ou déficit cognitivo (4,60%). Foi observado que as mulheres foram maioria dentre os entrevistados – 80,4%, consumindo benzodiazepínicos para ansiedade, depressão e insônia. 65,3% dos pacientes foram prescritos sempre pelo mesmo médico.Pacientes usam BZPs por tempo médio de pelo menos 15 meses. A dependência é praticamente o único risco conhecido pelos pacientes. Pacientes favorecem a automedicação, compartilhando BZPs. Houve afirmação de tentativa e compra de benzodiazepínicos sem receituário. CONCLUSÃO: O uso de BZPs se encontra disseminado nos hábitos de prescrição médica. Recomendações médicas carecem de embasamento no atual risco atribuido aos benzodiazepínicos. A maioria dos pacientes desconhecem riscos de uso crônico,exceto dependência. Este conhecimento não limita ou restringe o consumo. Houve relatos de compra sem receita e compartilhamento de fármacos, automedicação.

Major depression is a common disorder of severe mood swings, chronic and recurrent. It’s believed that the etiology resulting from abnormalities which interact with environmental and genetic factors, and environmental stress main factor described. The riparina III (Rip III), isolated from the green fruit of Aniba riparia is a bioactive compound that has had action on the central nervous system, with anxiolytic and antidepressant activity. Therefore, the objective of this study is to investigate the antidepressant potential of Rip III in mice subjected to stress model induced by the administration of corticosterone (Cort) in preventing and reversing protocols. Swiss female mice were used. To assess the reversal, each animal received a subcutaneous injection (sc) Cort 20mg / kg or vehicle for 22 days. From the 14th day of treatment onwards, the animals received oral administration respectively vehicle, Rip III or fluvoxamine (Flu) for eight days. Behavioral tests were recorded on 14, 15, 21 and 22 days of treatment. The preventive treatment occurred in a 14-day interval and the final behavioral tests were performed. Then the animals were sacrificed and dissected hippocampal BDNF and dosage. The results showed that it was possible to induce depression with corticosterone and Rip III and Flu were able to reverse and prevent behavioral changes in the forced swimming test, tail suspension, anhedonia, plus maze, open field, social interaction and, only in reverse memory test and prepulso inhibition without changing locomotor activity. Further, restored BDNF levels in the hippocampus. Therefore, this study also has shown that Rip III is an effective drug in reversing and preventing this model. Thus, this study opens the possibility for continuity in order to elucidate the pathways with which it is involved, contributing as another possible drug with potential for use in treating depression. Depressão maior é um transtorno de humor grave, comum, crônico e recorrente. Acredita-se que sua etiologia seja resultado de anormalidades que interagem com fatores genéticos e ambientais, sendo o estresse o principal fator ambiental descrito. A riparina III (Rip III), isolada do fruto verde de Aniba riparia, é uma um composto bioativo que já apresentou ação sobre o sistema nervoso central, com atividade ansiolítica e antidepressiva. Portanto, o objetivo do presente trabalho é investigar o potencial antidepressivo da Rip III em camundongos submetidos ao modelo de estresse induzido pela administração de corticosterona (Cort) em protocolos de prevenção e reversão. Foram utilizados camundongos swiss, fêmeas. Para avaliar a reversão, cada animal recebeu uma injeção subcutânea (SC) de Cort 20mg/kg, ou de veículo, durante 22 (vinte e dois) dias. A partir do 14º dia de tratamento em diante, os animais receberam respectivamente a administração oral de veículo, Rip III ou fluvoxamina (Flu), durante oito dias. Testes comportamentais foram registrados nos dias 14, 15, 21 e 22 de tratamento. O tratamento de prevenção ocorreu num intervalo de 14 (quatorze) dias e, ao final, testes comportamentais foram realizados. Em seguida, os animais foram sacrificados para dissecação do hipocampo e dosagem de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro) . Os resultados mostraram que foi possível induzir depressão com corticosterona e que Rip III e Flu foram capazes de reverter bem como de prevenir as alterações comportamentais nos testes de nado forçado, suspensão da cauda, anedonia, plus maze, campo aberto, interação social, contudo, no teste de memória e inibição pré-pulso, foram capazes de somente reverter as modificações, sem alterar a atividade locomotora. Além disso, a administração dessas drogas restaurou níveis de BDNF no hipocampo. Portanto, este trabalho permitiu inferir que a Rip III é uma droga eficaz na reversão e prevenção nesse modelo. Dessa forma, este estudo abre perspectivas para continuidade, no sentido de elucidar as vias com as quais ela está envolvida, contribuindo como mais uma possível droga com potencial para ser utilizada no tratamento da depressão.

Alzheimer's disease (AD), growing condition among the elderly, and that limits the autonomy and independence of these is covered with free dispensation of medicines by the State. for AD. Therefore, this study aimed to evaluate the cognitive performance of AD patients benefit from medication for Assistance Program Holders of Alzheimer's disease (PAPDA) in Picos-PI, as well as verify adherence of users to therapy and characterize the profile of these patients. Cognitive assessment was performed using the Mini Mental State Examination (MMSE), Trail Making Test and Clock Drawing Test (CDT). For statistical analysis we used the chi-square test (Pearson coefficient), considering the significance level at p

Carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) is a monoterpenic phenol present in the essencial oil of many plants. It is the major component of the essential oil fraction of oregano and thyme. Knowing the antidepressant and anxiolytic actions of carvacrol, this work presents an analysis of monoamines and amino acids concentrations in mice striatum after oral treatment with carvacrol at doses of 25 and 50 mg / Kg. The results showed increased expression of dopamine in both doses of carvacrol and increased levels of GABA, aspartate, glycine and taurine at the dose of 25 mg / kg. Knowing the important role of oxidative stress in the pathophysiology of depression, the present work studied the effects of carvacrol at doses of 25 and 50 mg/Kg in animals submitted to previous injection of pilocarpine. The brain areas of hippocampus, striatum and prefrontal cortex were removed for analysis of MDA, nitrite-nitrate, catalase, SOD and GSH concentrations. The results showed that there was a decrease in MDA levels in both doses in all the studied brain areas. Nitrite and nitrate levels decreased in the striatum and hippocampus of animals treated with the dose of 50 mg/Kg and the animals treated with 25 mg/Kg showed a decrease in nitrite and nitrate levels in the hippocampus. The concentration of catalase at both doses decreased in the hippocampus and the levels of GSH increased in the dose of 50 mg/Kg in mice striatum and hippocampus. The SOD levels did not change. Since many antidepressant substances also have analgesic action, this work presented a study of the behavioral actions of carvacrol in animal models of nociception such as the formalin test, hot plate and acetic acid-induced abdominal constriction test. For these tests we used carvacrol at doses of 50 and 100 mg/Kg. In acetic acid induced-abdominal constriction test, carvacrol at both doses reduced the number of writhes. In the hot plate test, carvacrol at both doses showed an increase in pain latency at the time of 60 min. In the formalin test, animals treated with carvacrol at a dose of 50 mg/Kg showed a decrease in paw licking time in the first phase of the test. The animals treated with carvacrol at a dose of 100 mg/Kg showed a reduction in paw licking time in both first and second phases of the test. Pretreatment with naloxone or L-arginine was unable to reverse the antinociceptive effect of carvacrol at a dose of 100 mg/Kg in acetic acid induced-abdominal constriction test. In the formalin test, pretreatment of mice with naloxone or L-arginine was also unable to reverse carvacrol antinociceptive effect at a dose of 100 mg/Kg in the first and second phases of the test. The open field and rota rod tests were performed at dose of 100 mg/Kg and showed no significant changes, demonstrating that the substance did not changed locomotor activity in mice. Acute toxicological evaluation was performed in mice pretreated with carvacrol at doses of 300 and 2000 mg/Kg. Histological analysis of liver, kidney and brain showed no change in these organs after treatment with carvacro. Carvacrol (5-Isopropil-2-metilfenol) é um monoterpeno fenólico presente nos óleos essenciais de diversas plantas. É o principal constituinte dos óleos essenciais de orégano e thyme. Conhecendo previamente a ação antidepressiva e ansiolítica do carvacrol, este trabalho apresenta uma análise das concentrações de monoaminas e aminoácidos em corpo estriado de camundongos após o tratamento oral com carvacrol nas doses de 25 e 50 mg/Kg. Os resultados mostraram um aumento dos níveis de dopamina em ambas as doses e de GABA, aspartato, taurina e glicina na dose de 25 mg/Kg. Sabendo do importante papel do estresse oxidativo na fisiopatologia da depressão, foi estudado o efeito do carvacrol nas doses de 25 e 50 mg/Kg em animais previamente submetidos a injeções de pilocarpina. As áreas cerebrais do hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal foram retiradas para análise das concentrações de MDA, nitrito-nitrato, catalase, GSH e SOD. Os resultados mostraram que houve diminuição dos níveis de MDA em ambas as doses em todas as áreas cerebrais. Os níveis de nitrito-nitrato diminuíram em corpo estriado e hipocampo de animais tratados com a dose de 50 mg/Kg e nos animais tratados com a dose de 25 mg/Kg, houve diminuição dos níveis de nitrito-nitrato no hipocampo. A concentração de catalase diminuiu em ambas as doses na área cerebral do hipocampo e os níveis de GSH aumentaram na dose de 50 mg/Kg nas áreas do corpo estriado e hipocampo. Os níveis de SOD não foram alterados. Visto que muitas substâncias antidepressivas apresentam também ação analgésica, o presente trabalho apresentou um estudo das ações comportamentais do carvacrol em modelos animais de nocicepção, tais como teste da formalina, placa quente e contorções induzidas por ácido acético. Para estes testes, foram utilizadas doses de 50 e 100 mg/Kg. No teste das contorções induzidas por ácido acético, carvacrol em ambas as doses diminuiu o número de contorções. No teste da placa quente, carvacrol em ambas as doses apresentou um aumento no tempo de latência de dor no tempo de 60 min. No modelo de nocicepção induzida pela formalina, os animais tratados com carvacrol na dose de 50 mg/Kg apresentaram uma diminuição do tempo de lambedura da pata na primeira fase do teste. Já os animais tratados com carvacrol na dose de 100 mg/Kg apresentaram uma diminuição do tempo de lambedura tanto na primeira quanto na segunda fase do teste. O pré-tratamento dos animais com naloxona ou L-arginina não foi capaz de reverter o efeito antinociceptivo do carvacrol na dose de 100 mg/Kg no teste das contorções induzidas por ácido acético. No modelo da nocicepção induzida pela formalina, o pré-tratamento dos camundongos com naloxona ou L-arginina também não foi capaz de reverter o efeito antinociceptivo do carvacrol na dose de 100 mg/Kg na primeira e segunda fase do teste. O teste do campo aberto e rota rod não demonstrou alteração na dose de 100 mg/Kg, demonstrando que essa substância não alterou a atividade locomotora dos animais. Foi realizada uma avaliação toxicológica aguda em camundongos previamente tratados com carvacrol nas doses de 300 e 2000 mg/Kg. A análise histológica do fígado, rins e cérebro não mostrou nenhuma alteração desses órgãos após o tratamento com carvacrol.

Hoodia gordonii has become consumed centuries, in order to promote a reduction in appetite, due to reduced food and water intake. Even today it is consumed in many countries. The present study investigated possible behavioral and metabolic alterations in rodents treated with Hoodia gordonii in different treatment periods. To evaluate body weight, the rats was weighted daily during the period of treatment and measured water and food intake. To investigate the behavioral (anxiety and depression) and neurochemical changes, the mice were tested for 1,8 and 15 days of treatment with Hoodia gordonii (25 and 50mg/kg, oral), the experimental models being performed in the Elevated Plus Maze (EPM), Open Field (OP) test and other group mice submitted the Forced Swimming (FN) test. In order, to investigate the involvement with the monoaminergic system, the mice were pretreated with specific dopamine D1 and D2; α1 and α2 of noradrenaline, serotonin 5HT1A, 5HT2A/2C, 5HT3A receptor antagonists in the forced swimming test. In addition, other groups of animals were pretreated with H. gordonii for 1,8 and 15 days and after one hour, the striatum were removed for HPLC analysis of monoamines and hippocampus for the experiments of oxidative stress, such as enzymatic activity quantification of low levels of glutathione, catalase enzime, nitrite/nitrate and malondialdehyde levels. The citotoxicity (MTT) and genotoxicity (DNA) test was conducted in human lymphocytes. The results showed that, the extract reduced the body weight of the animals, as well as, food and water intake. In the behavioral testing, Hoodia gordonii presented anxiogenic effect in the EPM, reduced locomotor activity on day 1, 8 and 15 of treatment and antidepressant-like effect after the first dose administration, with reduced immobility time. It was interacted with noradrenergic, dopaminergic and serotonergic receptors used in this study. The extract promoted an increase in levels of norepinephrine and serotonin in the striatum of mice after 1 day, and increased monoamines dopamine, noradrenaline and serotonin after 15 days. The oxidative stress was not able to alter the levels of malondialdehyde (MDA), catalase, reduced glutathione in the hippocampus of mice, reduced the concentration of nitrite in both doses used in the three treatment times. The cellular DNA of human lymphocytes was not changed. H. gordonii did not cause liver and kidney after administration of doses 550 and 2000 mg/kg histopathology changes. Concentrations of 50 at 200µg/mL did not develop citotoxicity and genotoxicity test, was not able to change the cellular DNA of human lymphocytes. It can be concluded that, Hoodia gordonii showed great results in rodents. However, other studies it´s necessary to ensure the safe use of the extract, and it can be approved or not in our country. Hoodia gordonii passou a ser consumida há séculos, com o intuito de promover uma redução do apetite e da ingestão de água e comida, e até os dias atuais é utilizada para este fim, em diversos países. O presente estudo buscou investigar possíveis alterações comportamentais e metabólicas em roedores tratados com Hoodia gordonii, em diferentes períodos de tratamento. Para avaliar o peso corporal do animal, ratos foram pesados diariamente, no período do tratamento e mensurado o peso, a ingestão de água e comida. Para investigar as alterações comportamentais (ansiedade e depressão) e neuroquímicas, os camundongos foram submetidos aos tratamentos de 1, 8 e 15 dias com Hoodia gordonii por via oral (25 e 50mg/kg), e em seguida realizados os testes comportamentais de Labirinto em Cruz Elevado (LCE), Campo Aberto (CA) e outros grupos de camundongos foram submetidos ao teste do Nado Forçado (NF). Com intuito de investigar o envolvimento com o sistema monoaminérgico, no efeito de H. gordonii sobre a depressão, os camundongos foram pré-tratados com antagonistas específicos para receptores de dopamina D1 e D2, de noradrenalina α1 e α2, de serotonina 5HT1A, 5HT2A/2C, 5HT3A no teste do nado forçado. Além disso, outros grupos de camundongos foram pré-tratados com Hoodia gordonii por 1,8 e 15 dias e uma hora após tiveram o corpo estriado removido para análise da concentração de monoaminas, através da técnica de HPLC e o hipocampo para realização de experimentos de estresse oxidativo, por quantificação dos níveis de glutationa reduzida, atividade da enzima catalase, níveis de nitrito/nitrato e malonildialdeído. Foi realizado também teste de citotoxicidade pelo método colorimétrico do MTT e estudo de genotoxicidade (DNA) em linfócitos humanos. Os resultados revelaram que o extrato reduziu o peso corporal dos animais, bem como a ingestão de água e comida. Nos testes comportamentais, observou-se um possível efeito ansiogênico no LCE. No teste do campo aberto ocorreu uma redução da atividade locomotora no 15° dia de tratamento e no teste do nado forçado um efeito antidepressivo-símile nos três tempos de tratamento, observado pela redução do tempo de imobilidade. Este efeito antidepressivo foi revertido com o pré-tratamento de antagonistas noradrenérgicos, serotonérgicos e dopaminérgicos utilizados no estudo. O extrato promoveu um aumento na concentração de noradrenalina e serotonina em corpo estriado de camundongos após 1 dia, e aumento de dopamina, noradrenalina e serotonina após 15 dias. Na avaliação do estresse oxidativo, não se observou alterações nos níveis de malonildialdeído (MDA), na concentração da enzima catalase, e da glutationa reduzida, e foi possível verificar uma redução na concentração de nitrito em ambas as doses utilizadas, em hipocampo de camundongos nos três tempos de tratamento. Não causou alterações histopatológicas hepáticas e renais em camundongos, após administração aguda nas doses de 550 e 2000 mg/kg. Nas concentrações de 50 a 200µg/mL não desenvolveu citotoxicidade e no teste de genotoxicidade não foi capaz de alterar o DNA celular de linfócitos humanos. Pode-se concluir que Hoodia gordonii mostrou resultados satisfatórios em roedores. Entretanto, é necessária a realização de outros estudos para garantir a segurança no uso do extrato e futuramente possa trazer benefícios à população.

The citronellyl acetate is a monoterpene present in the essential oil of various plants with citronella. Studies have shown its activity as anti-inflammatory, antimicrobial substance analgesic, antioxidant, and being their biggest use in veterinary as insect repellent. However, surveys show that its activity as an antidepressant and anxiolytic in experimental models, were not performed. The present study investigated the antidepressant activity in mice in the experimental tests the forced swimming and tail suspension test as well as the involvement of the monoaminergic system in these effects. The neurochemical analysis in order to verify the antioxidant activity in mice submitted to the forced swimming test was also performed. Furthermore, it was also verified anxiolytic activity in the plus maze test, the assessment of motor activity in the open field test, the testing of anticonvulsant activity in pentylenetetrazole-induced seizures and hypnotic activity on the sleeping time induced by pentobarbital. Toxicology and damage to organs (brain, liver and kidney) of the animals was also evaluated. Citronellyl acetate reduced the immobility time in the forced swimming test and tail suspension test, at doses of 50 and 100 mg/kg, p.o. The anti-immobility effect of citronellyl acetate (50 and 100 mg / kg) was reversed by pretreatment with PCPA 100 mg/kg i.p. (inhibitor of serotonin synthesis), Prazosin 1 mg / kg, i.p. (α-1 adrenoceptor antagonist), Yohimbine 1 mg / kg, i.p. (α-2 adrenergic receptor antagonist), SCH233390, 15 mg / kg, s.c. (D1 dopamine antagonist) sulpiride 50 mg / kg, i.p. (dopamine D2 antagonist). Citronellyl acetate did not alter spontaneous locomotor activity of animals in the open field test, and showed no anxiolytic activity in animals in the plus maze test. The analysis of the levels of monoamines showed an increase in the levels of monoamines (NA, DA and 5-HT) at a dose of 100 mg/kg of citronellyl acetate and the dose of 50 mg/kg increased levels of NA in striatum of mice. There was a decrease in the levels of metabolites (DOPAC, 5-HIAA and HVA) in the striatum of mice. Toxicity tests have shown that citronellyl acetate showed a security level five (5) according to the OECD 423 protocol and showed no significant histology alterations in the organs of the animals studied. Thus, the study suggests that the anti-immobility effect of citronelila acetate in the forced swim test is related to its action on adrenergic, dopaminergic and serotonergic receptors, which was evidenced by an increase in the levels of monoamines in the brain, suggesting a possible antidepressant effect of this substance. Don’t have altering the locomotor activity of animals and evidence of anxiolytic effects in plus maze test, and not presented significant toxicological effects. O acetato de citronelila é um monoterpeno presente no óleo essencial de diversas plantas como a citronela. Estudos mostraram sua atividade como substância anti-inflamatória, antioxidante, antimicrobiana e analgésica, sendo seu maior uso, na veterinária como repelente para insetos. Entretanto, pesquisas que mostrem sua atividade como antidepressivo e ansiolítico em modelos experimentais, não foram realizadas. O presente estudo investigou a atividade antidepressiva em camundongos nos testes experimentais do nado forçado e teste de suspensão da cauda, bem como o envolvimento do sistema monoaminérgico nestes efeitos. A análise neuroquímica a fim de verificar a atividade antioxidante nos camundongos submetidos ao teste do nado forçado também foi realizado. Além disso, foi verificada também a atividade ansiolítica, no teste do plus maze, a avaliação da atividade motora no teste do campo aberto, a atividade anticonvulsivante no teste das convulsões induzidas por pentilenotetrazol, e a atividade hipnótica no tempo de sono induzido por pentobarbital. A toxicologia e o dano aos órgãos (cérebro, fígado e rim) dos animais também foi avaliada. O acetato de citronelila reduziu o tempo de imobilidade no teste do nado forçado e no teste de suspensão da cauda, nas doses de 50 e 100 mg/kg, v.o. O efeito de anti-imobilidade do acetato de citronelila (50 e 100 mg/kg) foi revertido pelo pré-tratamento com PCPA 100 mg/kg i.p. (inibidor da síntese de serotonina), Prazosin 1mg/kg, i.p. (antagonista α-1 adrenérgico), ioimbina 1mg/kg, i.p. (antagonista α-2 adrenérgico), SCH23390, 15 µg/kg, s.c. (antagonista dopaminérgico D1) ou sulpirida 50 mg/kg, i.p. (antagonista dopaminérgico D2). O acetato de citronelila não alterou a atividade locomotora espontânea dos animais no teste do campo aberto, bem como não apresentou atividade ansiolítica nos animais, no teste do plus maze. A análise dos níveis de monoaminas mostrou que houve um aumento dos níveis das monoaminas (NA, DA e 5-HT) na dose de 100 mg/kg do acetato de citronelila e que a dose de 50 mg/kg aumentou os níveis de NA no corpo estriado dos camundongos. Houve uma diminuição nos níveis de metabólitos (DOPAC, HVA e 5-HIAA) no corpo estriado dos camundongos. Os testes de toxicidade mostraram que o acetato de citronelila apresentou um nível de segurança 5 (CINCO), de acordo com o protocolo OECD 423 e mostrou que não houve alterações histológicas significativas nos órgãos dos animais estudados. Com isso, o estudo sugere que o efeito de anti-imobilidade do acetato de citronelila no teste do nado forçado está relacionado com sua ação nos receptores adrenérgicos, dopaminérgicos e serotonérgicos, o qual foi evidenciado por um aumento nos níveis de monoaminas no cérebro, sugerindo um possível efeito antidepressivo desta substância. Não houve alteração da atividade locomotora dos animais, bem como evidência de efeitos ansiolíticos no teste do plus maze, além de, não apresentar efeitos toxicológicos significativos.

Depression is a disabling and recurrent disease whose treatment is related to modulations in monoaminergic systems in several brain areas. Riparin III (ripIII), isolated from unripe fruit of Aniba riparia, has shown previously antidepressant-like effects. Thus, in order to investigate the antidepressant effect of ripIII, behavioral experiments were performed, as the forced swim (FST), tail suspension (TST), apomorphine-induced hypothermia and open field tests. To assess the involvement of monoaminergic system, animals were pretreated with specific antagonists to 5-HT1A-, 5-HT2A/2C-, and 5-HT3-serotonin (5-HT) receptors, to D1- and D2-dopamine (DA) receptors and to 1- and 2-noradrenaline (NA) receptors in FST. Further, animals pretreated with ripIII and submitted or not to the FST had their brain areas such as hippocampus, striatum and prefrontal cortex removed for detection of monoamine levels or to carry out the experiments of oxidative stress, in which, it was investigated enzymatic activities of catalase and superoxide dismutase, measured the levels of reduced glutathione (GSH) and nitrite/nitrate, and lipid peroxidation degree. RipIII was acutely administered orally at a dose of 50 mg/kg in all tests. The results showed that ripIII presented antidepressant effect on the FST and TST suggesting that this effect is specific, since the animals showed no changes in locomotor activity in open field test. In the evaluation of monoaminergic systems, the results showed that the antagonists sulpiride (D2), prazosin (1), yohimbine (2), NAN-190 (5-HT1A) and ondansentron (5-HT3) reversed the immobility time of ripIII on the FST suggesting the involvement of these receptors, while no change of this effect in the presence of the antagonists SCH23390 (D1) and ritanserin (5-HT2A/2C) was observed, suggesting non-participation of these receptors in the drug effect. RipIII was unable to reverse the hypothermia induced by apomorphine that at the dose used, modulates -adrenergic receptors inducing hypothermia, suggesting that the effect of ripIII is not related to these receptors. RipIII, after FST, in the striatum and prefrontal cortex, increased levels of DA, 5-HT and NA, decreased DOPAC, HVA, 5-HIAA metabolites and decreased metabolic rates, and in the hippocampus, increased 5-HT and NA and 5-HIAA metabolite, but maintained metabolic rates. The prior administration of ripIII before the forced swimming, reversed the increased levels of lipid peroxidation and nitrite-nitrate, reduced the activity of catalase but increased levels of GSH in hippocampus, striatum and prefrontal cortex. These parameters were not altered in animals not exposed to stress. In conclusion, the study suggests a modulating action exerted by ripIII on the functioning of the noradrenergic, dopaminergic and serotonergic levels in the brain, as a mechanism for the antidepressant effect in the FST, as well as the participation of direct or indirect antioxidant properties of this drug through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. A depressão é uma doença recorrente e incapacitante cujo tratamento está relacionado com modulações nos sistemas monoaminérgicos em diversas áreas cerebrais. A riparina III (ripIII), isolada do fruto verde de Aniba riparia, apresentou, em estudos prévios, efeito antidepressivo. Dessa forma, objetivando investigar o potencial antidepressivo da ripIII, foram realizados testes comportamentais como o nado forçado (TNF), suspensão da cauda (TSC), hipotermia induzida por apomorfina e campo aberto. Para avaliar o envolvimento das monoaminas, os animais foram pré-tratados com antagonistas específicos para receptores 5-HT1A, 5-HT2A/2C e 5-HT3 de serotonina (5-HT), D1 e D2 de dopamina (DA) e a1 e a2 de noradrenalina (NA) no TNF. Além disso, os animais pré-tratados com ripIII e submetidos ou não ao TNF tiveram as áreas cerebrais hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal retiradas para detecção dos níveis de monoaminas ou para realização dos experimentos de estresse oxidativo, investigando a atividade enzimática da catalase e superóxido dismutase, quantificando os níveis de glutationa reduzida (GSH) e nitrito/nitrato, além do grau de lipoperoxidação. A ripIII foi administrada agudamente, por via oral, na dose de 50 mg/kg, em todos os testes. Os resultados mostraram que a ripIII apresentou efeito antidepressivo nos modelos TNF e TSC sugerindo ser específico, uma vez que os animais não apresentaram alterações na atividade locomotora no campo aberto. Além disso, no TNF, os antagonistas sulpirida (D2), prazosina (a1), ioimbina (a2), NAN-190 (5-HT1A) e ondansentron (5-HT3) reverteram o tempo de imobilidade da ripIII sugerindo a participação desses receptores para o efeito da substância, enquanto não houve alteração deste efeito na presença dos antagonistas SCH23390 (D1) e ritanserina (5- HT2A/2C) mostrando o não envolvimento desses receptores no efeito da droga. A ripIII não foi capaz de reverter a hipotermia induzida por apomorfina, que na dose utilizada, induz hipotermia por modular receptores b-adrenérgicos, sugerindo que o efeito da ripIII não está relacionado com esses receptores. A ripIII após o TNF, em corpo estriado e córtex préfrontal, aumentou os níveis de DA, 5-HT e NA, diminuiu os metabólitos DOPAC, HVA, 5- HIAA e as taxas metabólicas e, no hipocampo, aumentou 5-HT e NA além do metabólito 5- HIAA, mas manteve as taxas metabólicas. A administraçãode ripIII, antes do TNF, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica e nitrito-nitrato, reduziu a atividade da catalase mas aumentou os níveis de GSH em hipocampo, corpo estriado e córtex préfrontal. Esses parâmetros não foram alterados nos animais não submetidos ao estresse. Em conclusão, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por ripIII, sobre o funcionamento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico, em nível central, como mecanismo para o efeito antidepressivo no TNF, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessa droga, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.

Depression is a disabling and recurrent disease whose clinical treatment is related to modulations in monoaminergic systems in various brain areas. Riparina II (ripII), alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, has shown previously antidepressant-like effects in animal behavioral models. Thus, in order to investigate the potential antidepressant ripII, behavioral experiments were performed as the forced swim, tail suspension and open field tests. To assess the involvement of monoaminergic system, animals were pretreated with specific antagonists to 5-HT1A-, 5-HT2A/2C-, and 5-HT3-serotonin (5-HT) receptors, to D1- and D2-dopamine (DA) receptors and to 1- and 2-noradrenaline (NA) receptors in the forced swimming test. Furthermore, animals pretreated with ripII and submitted to the forced swim test had their brain areas such as hippocampus, striatum and prefrontal cortex removed for detection of monoamine levels in HPLC electrochemical or to carry out the experiments of oxidative stress. In the oxidative stress assays we investigated enzymatic activities of superoxide dismutase, measured the levels of reduced glutathione (GSH) and nitrite/nitrate, and lipid peroxidation degree. RipII was acutely administered orally at a dose of 50 mg/kg in all tests. The results showed that ripII presented antidepressant effect on the forced swim and tail suspension tests suggesting that this effect is specific, since the animals showed no changes in locomotor activity in open field test. In the evaluation of monoaminergic systems, the results showed that the antagonists SCH23390 (D1), sulpiride (D2), prazosin (1), NAN-190 (5-HT1A) and ondansentron (5-HT3) reversed the immobility time of ripII on the forced swim test suggesting the involvement of these receptors for the antidepressant effect of ripII, while no change of this effect in the presence of the antagonists yohimbine (2) and ritanserin (5-HT2A/2C) was observed, suggesting non-participation of these receptors on the drug effect. The prior administration of ripII before the forced swimming, reversed the increased levels of lipid peroxidation and increased levels of GSH in hippocampus, striatum and prefrontal cortex. In conclusion, the study suggests a modulating action exerted by ripII on the functioning of the noradrenergic, dopaminergic and serotonergic levels in the brain, as a mechanism for the antidepressant effect in the forced swimming test, as well as the participation of direct or indirect antioxidant properties of this drug through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. A depressão é uma doença recorrente e incapacitante cujo tratamento clínico está relacionado com modulações nos sistemas monoaminérgicos em diversas áreas cerebrais. A riparina II (ripII), alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, apresentou previamente efeito antidepressivo em modelos comportamentais. Dessa forma, objetivando investigar o potencial antidepressivo da ripII, foram realizados experimentos comportamentais como o teste do nado forçado, suspensão da cauda e campo aberto. Para avaliar o envolvimento do sistema monoaminérgico, os animais foram pré-tratados com antagonistas específicos para receptores 5-HT1A, 5-HT2A/2C e 5-HT3 de serotonina (5-HT), D1 e D2 de dopamina (DA) e a1 e a2 de noradrenalina (NA) no teste do nado forçado. Além disso, os animais previamente tratados com ripII e submetidos ao teste do nado forçado tiveram as áreas cerebrais hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal retiradas para detecção dos níveis de monoaminas em HPLC eletroquímico ou para realização dos experimentos de estresse oxidativo, para o qual foram investigadas a atividade enzimática da superóxido dismutase, quantificação dos níveis de glutationa reduzida (GSH) e nitrito/nitrato, além do grau de lipoperoxidação. A ripII foi administrada agudamente, por via oral, na dose de 50 mg/kg, em todos os testes realizados. Os resultados mostraram que a ripII apresentou efeito antidepressivo nos modelos de nado forçado e suspensão da cauda sugerindo que este efeito seja específico, uma vez que os animais não apresentaram alterações na atividade locomotora no teste do campo aberto. Na avaliação dos sistemas monoaminérgicos, os resultados mostraram que os antagonistas SCH23390 (D1), sulpirida (D2), prazosina (a1), NAN-190 (5-HT1A) e ondansentron (5-HT3) reverteram o tempo de imobilidade da ripII no nado forçado sugerindo a participação desses receptores para o efeito antidepressivo da substância, enquanto não houve alteração deste efeito na presença dos antagonistas ioimbina (a2) e ritanserina (5-HT2A/2C) sugerindo a não participação desses receptores no efeito da droga. A administração prévia de ripII, antes do nado forçado, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica, mas aumentou os níveis de GSH em hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal. Em conclusão, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por ripII, sobre o funcionamento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico, em nível central, como mecanismo para o efeito antidepressivo no teste do nado forçado, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessa droga, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.