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Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019. A depressão é um dos transtornos psiquiátricos mais prevalentes na sociedade e está associada com múltiplas causas fisiopatológicas, tais como alterações nos níveis de neurotransmissores e a redução na biodisponibilidade de fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Estes eventos levam a alterações morfofuncionais no hipocampo e córtex pré-frontal afetando assim a neuroplasticidade como um todo, em especial a neurogênese hipocampal adulta. O exercício físico é uma estratégia não farmacológica que pode ser utilizada como alternativa e/ou concomitante ao tratamento com fármacos antidepressivos, uma vez que é capaz de produzir efeito antidepressivo e pró-neurogênico. Após protocolos de exercício físico, o músculo é capaz de produzir uma miocina denominada irisina. A irisina tem origem a partir da proteína transmembrana fibronectina tipo III contendo o domínio 5 (FNDC5), que após clivagem e glicosilação é liberada para o meio extracelular possuindo efeito em órgãos distantes como o cérebro. Assim, com o objetivo de explorar o potencial tipo-antidepressivo da irisina per se e após protocolos de exercícios físicos, esta Tese está apresentada em dois Capítulos. O primeiro Capítulo teve o intuito de elucidar os mecanismos celulares e moleculares pelos quais a irisina e o BDNF apresentam efeito tipo- antidepressivo, enquanto que o Capítulo 2 avaliou o efeito da irisina produzida endogenamente após um protocolo de exercício físico aeróbio de endurance, sobre parâmetros de neuroplasticidade, como etapas da neurogênese hipocampal adulta. Os resultados do Capítulo I mostram uma redução do tempo de imobilidade no TSC e no TNF em camundongos C57BL/6 machos após o tratamento com irisina (0,5 e 1 ng/camundongo, i.c.v.) e uma redução do tempo de imobilidade no TSC após a administração de BDNF (0,25 µg/camundongo, i.c.v.), um efeito que foi sustentado por até 6 horas após uma única administração de irisina (1 ng/camundongo, i.c.v.) e BDNF (0,25 µg/camundongo). Além disso, nenhuma alteração locomotora foi observada no TCA com a administração de irisina, enquanto que o BDNF reduziu o número de quadrantes cruzados. A irisina promoveu um efeito tipo-antidepressivo semelhante ao BDNF e ambos estão associados a modulação dos genes PGC1-a, FNDC5 e BDNF tanto no córtex pré-frontal quanto no hipocampo dos camundongos. Assim nossos dados reforçam a importância da via de sinalização PGC1a/FNDC5/BDNF na depressão. No segundo Capítulo, os experimentos foram realizados com camundongos Swiss fêmeas submetidos a um protocolo de treinamento aeróbio de endurance de quatro semanas em uma esteira de corrida. Após o protocolo, verificamos uma redução na imobilidade no TSC e TNF e este efeito tipo-antidepressivo foi acompanhado de um aumento da proliferação celular, diferenciação neuronal e sobrevivência de células hipocampais dos camundongos. Cabe ressaltar que este efeito pró-neurogênico foi verificado tanto no giro denteado (GD) ventral e dorsal do hipocampo. Além disso, este protocolo de exercício físico aumentou o número de células FNDC5-positivas tanto no GD total quanto nas sub-regiões ventrais e dorsais do GD hipocampal. Finalmente, avaliamos o imunoconteúdo do fragmento C-terminal de FNDC5 e de FNDC5/irisina no hipocampo e encontramos um maior imunoconteúdo no grupo submetido ao mesmo protocolo de exercício físico. Conjuntamente, nossos resultados sugerem que FNDC5/irisina pode ser responsável, pelo menos em parte, pelo efeito tipo-antidepressivo e pró-neurogênico deste protocolo de exercício físico. Abstract : Depression is one of the most prevalent psychiatric disorders in society and is associated with multiple pathophysiological causes, such as changes in neurotransmitter levels and reduced bioavailability of neurotrophic factors such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF). These events lead to morphofunctional changes in the hippocampus and prefrontal cortex, thereby affecting neuroplasticity, especially adult hippocampal neurogenesis. Physical exercise is a non-pharmacological strategy that may be used as an alternative and/or concomitant to treatment with antidepressant drugs, since it is able to produce antidepressant and pro-neurogenic effects. Therefore, the aim of this thesis was to investigate the potential antidepressant-like effect of irisin, a myokine which is a result of muscle contraction after physical exercise. Irisin is originated from a transmembrane protein (fibronectin type III domain-containing protein 5 - FNDC5) and after cleavage and glycosylation is released into the extracellular space having an effect on distant organs such as the brain. The present Thesis is presented in two chapters aimed to elucidate the cellular and molecular mechanisms by which irisin per se and after a protocol of physical exercise. The first Chapter aimed to investigate the cellular and molecular mechanisms by which irisin and BDNF elicit antidepressant-like effect. The second Chapter investigated the effect of endogenous produced irisin following endurance physical exercise protocol on neuroplasticity parameters related to adult hippocampal neurogenesis. The results of the first Chapter demonstrated a reduction of immobility time in the TST and FST in male C57BL/6 mice after irisin administration (0.5 e 1 ng/mice, i.c.v.), as well as a reduction in the immobility time in the TST after injection of BDNF (0.25 µg/mice, i.c.v.), an effect that was sustained until 6 hours after a single administration of both irisin and BDNF. The antidepressant-like effect of irisin and BDNF are associated with modulation of PGC1-a, FNDC5 and BDNF genes in the prefrontal cortex and hippocampus of mice, reinforcing the importance of these molecular targets in mood disorders. In the second Chapter of this Thesis, female Swiss mice were submitted to aerobic endurance training protocol for four weeks in treadmill running. After the protocol it was verified a reduction of immobility time in the TST and FST without altering locomotion in the OFT, and this antidepressant-like effect was accompanied by an increase in cell proliferation, neuronal differentiation and survival of hippocampal cells in mice. Of note, the pro-neurogenic effect was observed both in the dorsal and ventral aspects of the hippocampal dentate gyrus (DG). Moreover, endurance physical exercise protocol also resulted in an increased number of FNDC5-positive cells in the entire hippocampal DG, as well as, in both aspects evaluated separately. Finally, the immunocontents of FNDC5 C-terminal and FNDC5/irisin in the hippocampus of mice were higher after endurance physical exercise protocol. Together, our results suggest that FNDC5/irisin may be implicated, at least in part, in the antidepressant-like and pro-neurogenic effects of endurance physical exercise.