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1. Identification of glucocorticoid-related molecular signature by whole blood methylome analysis

Author

Roberta Armignacco, Anne Jouinot, Lucas Bouys, Amandine Septier, Thomas Lartigue, Mario Neou, Cassandra Gaspar, Karine Perlemoine, Leah Braun, Anna Riester, Fidéline Bonnet-Serrano, Anne Blanchard, Laurence Amar, Carla Scaroni, Filippo Ceccato, Gian Paolo Rossi, Tracy Ann Williams, Casper K Larsen, Stéphanie Allassonnière, Maria-Christina Zennaro, Felix Beuschlein, Martin Reincke, Jérôme Bertherat, Guillaume Assié, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain (ARAMIS), Sorbonne Université (SU)-Inria de Paris, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - 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Subjects
Adult, Male, Adolescent, Hydrocortisone, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, 10265 Clinic for Endocrinology and Diabetology, 610 Medicine & health, Tacrolimus Binding Proteins, Adrenal Insufficiency, Aged, Biomarkers, CpG Islands, Cushing Syndrome, DNA, DNA Methylation, Epigenome, Female, Glucocorticoids, Humans, Leukocytes, Middle Aged, Saliva, Endocrinology, Circulating biomarker, Whole blood methylome, General Medicine, [SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, 1310 Endocrinology, 2712 Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Cushing’s syndrome, Clinical Study
Abstract

Objective Cushing’s syndrome represents a state of excessive glucocorticoids related to glucocorticoid treatments or to endogenous hypercortisolism. Cushing’s syndrome is associated with high morbidity, with significant inter-individual variability. Likewise, adrenal insufficiency is a life-threatening condition of cortisol deprivation. Currently, hormone assays contribute to identify Cushing’s syndrome or adrenal insufficiency. However, no biomarker directly quantifies the biological glucocorticoid action. The aim of this study was to identify such markers. Design We evaluated whole blood DNA methylome in 94 samples obtained from patients with different glucocorticoid states (Cushing’s syndrome, eucortisolism, adrenal insufficiency). We used an independent cohort of 91 samples for validation. Methods Leukocyte DNA was obtained from whole blood samples. Methylome was determined using the Illumina methylation chip array (~850 000 CpG sites). Both unsupervised (principal component analysis) and supervised (Limma) methods were used to explore methylome profiles. A Lasso-penalized regression was used to select optimal discriminating features. Results Whole blood methylation profile was able to discriminate samples by their glucocorticoid status: glucocorticoid excess was associated with DNA hypomethylation, recovering within months after Cushing’s syndrome correction. In Cushing’s syndrome, an enrichment in hypomethylated CpG sites was observed in the region of FKBP5 gene locus. A methylation predictor of glucocorticoid excess was built on a training cohort and validated on two independent cohorts. Potential CpG sites associated with the risk for specific complications, such as glucocorticoid-related hypertension or osteoporosis, were identified, needing now to be confirmed on independent cohorts. Conclusions Whole blood DNA methylome is dynamically impacted by glucocorticoids. This biomarker could contribute to better assessment of glucocorticoid action beyond hormone assays.

Published
2021
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2. Clinicopathological description of 43 oncocytic adrenocortical tumors: importance of Ki-67 in histoprognostic evaluation

Author

Delphine Vezzosi, Abir Al Ghuzlan, Delphine Drui, Matthieu Wargny, Sébastien Aubert, Sarra Smati, Olivier Chabre, Laurence Amar, Claire Briet, François Pattou, Rossella Libé, Martine Patey, Bertrand Cariou, Frédérique Tissier, Karine Renaudin, Nathalie Sturm, Jérôme Bertherat, Magalie Haissaguerre, Peggy Pierre, Mathilde Sibony, Jean Christophe Lifante, Claudine Berthozat, Emmanuelle Leteurtre, Christine Do Cao, Eric Baudin, Eric Mirallié, Service de Pathologie [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Centre d’Investigation Clinique de Nantes (CIC Nantes), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Département de biologie et pathologie médicales [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Service de pathologie [CHU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Site de Recherche Intégrée en Cancérologie (SIRIC-ONCOLille), Université de Lille, Sciences et Technologies-Université de Lille, Sciences Humaines et Sociales-Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret [Lille] (UNICANCER/Lille), Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER-Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER-Cancéropole Nord-Ouest-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologique, Hôpital Robert Debré, CHU de Reims, Service d'anatomie pathologique [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Département de Gastroentérologie et hépatologie, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHU Grenoble Alpes), Université Paris-Sorbonne (UP4), Service d'HYPERVASC [CHU HEGP), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Service d'Endocrinologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre de Référence pour les Maladies Rares, Université Grenoble Alpes - UFR Médecine (UGA UFRM), Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Service d'endocrinologie-diabétologie-nutrition [CHU Grenoble-Alpes], Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques [CHRU LIlle], Département d'endocrinologie - Bordeaux 2, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, Service d'Endocrinologie (TOURS - Endocrino), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'Endocrinologie (TOULOUSE - Endocrino), CHU Toulouse [Toulouse], Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Service de Chirurgie Générale et Endocrinienne [Lyon], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Health Service and Performance Research (HESPER), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Service de chirurgie générale et endocrinienne, Hôpital Claude Huriez [Lille], CHU Lille-CHU Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne [Nantes], Médecine nucléaire, Département d'imagerie médicale [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Service d'Endocrinologie [Nantes], Unité de recherche de l'institut du thorax (ITX-lab), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université de Lille-UNICANCER-Université de Lille-UNICANCER-Cancéropole Nord-Ouest-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), CHU Tenon [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition [CHU Toulouse], Pôle Cardiovasculaire et Métabolique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille

Subjects
0301 basic medicine, Oncology, Adult, Male, medicine.medical_specialty, Pathology, Proliferation index, Adenoma, [SDV]Life Sciences [q-bio], Malignancy, Pathology and Forensic Medicine, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Internal medicine, medicine, Carcinoma, Biomarkers, Tumor, Adenoma, Oxyphilic, Humans, Stage (cooking), Retrospective Studies, biology, business.industry, Retrospective cohort study, Middle Aged, medicine.disease, Prognosis, Adrenal Cortex Neoplasms, 3. Good health, 030104 developmental biology, Ki-67 Antigen, 030220 oncology & carcinogenesis, Ki-67, Cohort, biology.protein, Female, business
Abstract

International audience; Oncocytic adrenocortical tumors are a rare subtype of adrenal tumors with challenging diagnosis and histoprognostic assessment. It is usually believed that oncocytic adrenocortical tumors have a more indolent clinical behavior than conventional adrenocortical tumors. As the Weiss score overestimates the malignancy of oncocytic adrenocortical tumors owing to intrinsic parameters, alternative scores have been proposed. The Lin-Weiss-Bisceglia score is currently recommended. We performed a large nationwide multicenter retrospective clinicopathologic study of oncocytic adrenocortical tumors. Among the 43 patients in our cohort, 40 patients were alive without disease, 2 patients died of their disease and 1 patient was alive with relapse after a median follow-up of 38 months (20-59). Our data revealed that over 50% of the oncocytic adrenocortical tumor cases were diagnosed as carcinoma whatever the classification systems used, including the Lin-Weiss-Bisceglia score. The exception is the Helsinki score, which incorporates the Ki-67 proliferation index and was the most specific prognostic score for oncocytic adrenocortical tumor malignancy without showing a loss in sensitivity. A comparison of malignant oncocytic adrenocortical tumors with conventional adrenocortical carcinomas matched for age, sex, ENS@T stage and surgical resection status showed significant better overall survival of malignant oncocytic adrenocortical tumors.

Published
2018
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3. Arterial stiffness evaluated by pulse wave velocity is not predictive of the improvement in hypertension after adrenal surgery for primary aldosteronism: A multicentre study from the French European Society of Hypertension Excellence Centres

Author

Claire Mounier-Vehier, Jacques Amar, Jean Philippe Baguet, Béatrice Bouhanick, Bernard Chamontin, Philippe Gosse, Pierre Boutouyrie, Laurence Amar, Benoit Lepage, Yves Reznik, Pierre Lantelme, Xavier Girerd, Hôpital de Rangueil, CHU Toulouse [Toulouse], Centre de recherche Droit Dauphine (Cr2D), Université Paris Dauphine-PSL-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hypertension Unit, hôpital Européen-Georges-Pompidou, Hôpital Saint-André, Service d'endocrinologie-métabolisme [CHU Pitié-Salpêtrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Service Endocrinologie - Diabétologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Hôpital cardiologique, Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Physiologie et pharmacologie vasculaire et rénale, IFR58-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (LEASP), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hospices Civils de Lyon (HCL), Imagerie Ultrasonore, Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé (CREATIS), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Dauphine-PSL, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'HYPERVASC [CHU HEGP), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Service d’Endocrinologie, Métabolisme et Prévention des Risques Cardio-Vasculaires [CHU Pitié-Salpêtrière], CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)

Subjects
Male, Time Factors, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Blood Pressure, 030204 cardiovascular system & hematology, 0302 clinical medicine, Primary aldosteronism, Medicine, Prospective Studies, Prospective cohort study, Pulse wave velocity, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Adrenalectomy, General Medicine, Blood Pressure Monitoring, Ambulatory, Middle Aged, 3. Good health, Treatment Outcome, Area Under Curve, Adrenocortical Adenoma, Hypertension, Cardiology, Female, France, Cardiology and Cardiovascular Medicine, circulatory and respiratory physiology, Adult, medicine.medical_specialty, Ambulatory blood pressure, Diastole, 030209 endocrinology & metabolism, Pulse Wave Analysis, 03 medical and health sciences, Young Adult, Vascular Stiffness, Predictive Value of Tests, Internal medicine, Hyperaldosteronism, Humans, cardiovascular diseases, Antihypertensive Agents, Aged, business.industry, Reproducibility of Results, medicine.disease, Adrenal Cortex Neoplasms, Blood pressure, ROC Curve, Arterial stiffness, business
Abstract

Predictive factors associated with normal blood pressure (BP) after unilateral adrenalectomy for primary aldosteronism (PA) are not clearly identified.To evaluate the predictive value of arterial stiffness before surgery on BP after surgery.During 2009-2013, 96 patients with PA due to unilateral adrenal adenoma who underwent surgery were enrolled in a multicentre open-label, prospective study. Aortic pulse wave velocity (PWV) was assessed before surgery. Patients underwent ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) before surgery and 6 and 12months after surgery. Twenty-four h SBP/DBP values were compared in subjects with PWVvs. ≥10m/s. The primary outcome was 24-hour ABPM130/80mmHg 6 months after adrenalectomy.BP and PWV were available for 82 patients (mean age 49±12years). Mean 24-hour systolic/diastolic BP (SBP/DBP) values decreased from 144±15/91±9 before surgery to 131±15/84±11mmHg 6months after surgery. At 6months, mean 24-hour SBP did not differ significantly between high versus low PWV groups (SBP-0.8mmHg, 95% confidence interval-6.9 to 5.2, P=0.79). A total of 42.3% of women versus 20.0% of men had 24-hour SBP/DBP130/80mmHg at 6months (P=0.07) and 57.9% vs. 23.8% at 12months (P=0.03). Higher SBP/DBP was recorded for men versus women after 6months (P=0.01/0.001) and 1year (P=0.04/0.05).Preoperative arterial stiffness does not predict a beneficial effect of adrenalectomy on BP values.

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2017
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