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Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, O envelhecimento é um processo complexo que envolve acumulação progressiva de danos celulares em diversos sistemas de órgãos, influenciando a sua função. Este processo decorre de forma variável, como se pode constatar pelo efeito da idade na detioração da função cognitiva de diferentes indivíduos. Compreender as diversas trajetórias de envelhecimento e as variáveis associadas torna-se crucial para se poder projetar estratégias que permitam melhorar a qualidade de vida ao longo do envelhecimento. Sabendo que o cérebro requer constante vigilância imunitária, e que o envelhecimento também está associado a alterações no sistema imunitário, propusemos dissecar a relação entre as alterações no sistema imunitário associadas à idade e a cognição. Para tal avaliámos, transversalmente, uma coorte de indivíduos seniores saudáveis e fizemos uma análise longitudinal em murganhos. Analisando os mesmos animas desde os 3 aos 18 meses de idade, caracterizámos a progressão da frequência relativa das principais células do sangue, tanto do sistema imunitário adaptativo como do inato. Verificámos que o envelhecimento é acompanhado por um aumento da frequência de células do sistema imunitário inato e diminuição das do adquirido, num efeito que é moderado pelo sexo. Também explorámos o papel das alterações do sistema imunitário associadas à idade na heterogeneidade cognitiva. Através de uma caracterização comportamental multi-paramétrica, dividimos os animais velhos em 2 grupos, referentes a bom e mau desempenho cognitivo. Observámos que machos com desempenhos cognitivos distintos apresentam diferenças moderadas na progressão de algumas células imunitárias ao longo do envelhecimento. Adicionalmente, observámos que a percentagem de células T CD4+ e CD8+ e as células NK Ly6C aos 18 meses também está associada ao desempenho cognitivo de murganhos, mesmo controlando para o sexo. Dada a ligação já conhecida entre os componentes solúveis do sangue e o envelhecimento cognitivo, quantificámos 30 moléculas relacionadas com o sistema imunitário em indivíduos seniores saudáveis. Não só confirmámos associações entre moléculas imunitárias periféricas e heterogeneidade cognitiva já previamente descritas, como a IL-6; como fortalecemos outras associações, como a IL-1b, IL-8, IP-10 (CXCL10) e o TNF; e revelámos novos mediadores, como a IL-13. Em suma, os presentes estudos enriquecem o conhecimento sobre as alterações do sistema imunitário periférico durante o envelhecimento e a sua associação com a cognição. Os resultados apresentados corroboram uma interação próxima entre o sistema imunitário e a cognição que merece uma investigação mais detalhada., Aging is a complex phenomenon that encompasses a progressive accumulation of cellular damage impacting in multiple systems and affecting individuals differently. For instance, the cognitive function, which commonly deteriorates with age, presents inter-individual variability. Understanding such diverse trajectories in aging, and the associated variables, is crucial to design strategies to overcome the natural effect of aging and improve quality of life. Knowing that throughout aging the brain requires constant immune surveillance to maintain its normal functioning and that aging is also associated with alterations in the immune system, we proposed to further dissect the relation between age-associated alterations in the immune system and cognition. For that purpose, we took advantage of a cohort of healthy senior individuals using a cross-sectional approach, and launch a longitudinal evaluation of mice. By following the same mice from 3 to 18 months of age we characterized the progression of the relative frequency of the main blood immune cells, both from adaptive and innate immune system. We observed that aging promotes an imbalance towards the innate immune system and that sex moderates the relation between the frequency of cells and age. We also explored the role of age associated alterations of the immune system as a potential contributor for cognitive heterogeneity. By performing a multiparametric behavioral characterization we segregated old mice as good and poor cognitive performers. We found that males with distinct cognitive performances at old age present moderate differences on specific immune cells progression over time. The percentage of CD4+ and CD8+ T cells among T cells and of NK Ly6C- cells, is also associated with mice cognitive performance, even controlling for sex at 18 months. Given the known link between the soluble components of the blood and cognitive aging, 30 immune-related molecules were quantified in healthy senior individuals. We not only confirmed already well described associations between peripheral immune molecules and cognitive heterogeneity, such as IL-6, but also strengthen others, like IL-1b, IL-8, IP-10 (CXCL10) and TNF, and revealed new players, such as IL-13. Altogether, the present studies enrich the knowledge on the peripheral immune system changes with aging and their association with cognition. These findings are supportive of a close interplay that deserve to be further investigated., Financial support was provided by grants from the European Commission (FP7) “SwitchBox—Maintaining health in old age through homeostasis” (Seventh Framework Programme; Contract HEALTH-F2-2010-259772); by Fundação Calouste Gulbenkian (Portugal) with the project “Better mental health during ageing based on temporal prediction of individual brain ageing trajectories” (TEMPO Contract P-139977); by Portuguese Foundation of Science and Technology - Doctoral Fellowship to C. Serre-Miranda (SFRH/BD/112494/2015); by National funds, through the Foundation for Science and Technology (FCT) - project UIDB/50026/2020, UIDP/50026/2020 and POCI-01-0145-FEDER-016428; and by the projects NORTE-01-0145- FEDER-000013 and NORTE-01-0145-FEDER-000023, supported by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF).