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Some of the most threatening human diseases are due to a blockage of the mitochondrial electron transport chain (ETC). In a variety of plants, fungi, and prokaryotes, there is a naturally evolved mechanism for such threats to viability, namely a bypassing of the blocked portion of the ETC by alternative enzymes of the respiratory chain. One such enzyme is the alternative oxidase (AOX). When AOX is expressed, it enables its host to survive life-threatening conditions or, as in parasites, to evade host defenses. In vertebrates, this mechanism has been lost during evolution. However, we and others have shown that transfer of AOX into the genome of the fruit fly and mouse results in a catalytically engaged AOX. This implies that not only is the AOX a promising target for combating human or agricultural pathogens but also a novel approach to elucidate disease mechanisms or, in several cases, potentially a therapeutic cure for human diseases. In this review, we highlight the varying functions of AOX in their natural hosts and upon xenotopic expression, and discuss the resulting need to develop species-specific AOX inhibitors. publishedVersion

Herzinsuffizienz ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Eine der Hauptursachen ist die Druckbelastung des Herzens. Es ist jedoch ein Zusammenhang zwischen Mitochondrienfunktion und Herzfunktion und eine Assoziation von Insulinresistenz und Herzinsuffizienz bekannt. Eine kontraktile Dysfunktion ist mit einer mitochondrialen Dysfunktion assoziiert. Als Risikofaktoren für das Entstehen einer Herzinsuffizienz gelten Diabetes mellitus, Übergewicht und ein Mangel an körperlicher Aktivität. Als bester Prädiktor für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gilt aktuell die aerobe Leistungsfähigkeit. Der Einfluss der aeroben Leistungsfähigkeit auf die druckinduzierte Herzinsuffizienz ist bisher allerdings ungeklärt. Die aerobe Leistungsfähigkeit besteht aus einer extrinsischen (trainierten) und einer intrinsischen (genetisch bedingten) Komponente. Die getrennte Betrachtung beider Faktoren ist beim Menschen nicht möglich. Im Rattenmodell hingegen kann der alleinige Einfluss intrinsischer Ausdauerkapazität auf die Entstehung einer Herzinsuffizienz untersucht werden. Hierfür dienen Tiere, die auf hohe (HCR) und niedrige (LCR) genetisch bedingte maximale Laufkapazität gezüchtet wurden. Tatsächlich zeigen LCR eine geringere aerobe Leistungsfähigkeit, eine verkürzte Lebensdauer und einen erhöhten Blutglukosespiegel im Vergleich zu HCR. Es war das Ziel dieser Arbeit den Einfluss einer genetischen Prädisposition für hohe und niedrige körperliche Leistungsfähigkeit bei der Entwicklung einer durch Drucküberlastung induzierten Herzinsuffizienz zu untersuchen. Speziell sollte der Zusammenhang zwischen Mitochondrienfunktion und kardialem Phänotyp untersucht werden. Bei HCR und LCR Ratten wurde im Alter von drei Wochen operativ eine linksventrikuläre Drucküberlastung mittels transverser Aortenkonstriktion (TAC) erzeugt. Die Überlebenszeit aller TAC-Tiere wurde dokumentiert und verglichen. Nach zwei, sechs, zehn und zwanzig Wochen wurden die systolische und diastolische Funktion bei TAC- und altersangepassten Kontrolltieren echokardiografisch gemessen. Die systemische Insulinsensitivität wurde durch peritoneale Glukosetoleranztests charakterisiert und die 2 Insulinrezeptorphosphorylierung organspezifisch im Herzen durch Western Blot-Analysen bestimmt. Die kardiale Glukose- und Fettsäureoxidation sowie die Insulinantwort wurden zusätzlich in isolierten, arbeitenden Herzen untersucht. Zur Charakterisierung der mitochondrialen respiratorischen Funktion wurden interfibrilläre und subsarkolemmale Mitochondrien aus Herz- und Skelettmuskel (M. gastrocnemius) durch differenzielle Zentrifugation getrennt isoliert. Die maximale respiratorische Kapazität der mitochondrialen Atmungskette wurde mittels Clark-Elektrode gemessen. Die Citratsynthaseaktivität wurde als Marker für mitochondrialen Gehalt der Gewebe photometrisch gemessen. Ohne Drucküberlastung wiesen LCR eine geringere Glukosetoleranz als HCR auf und zeigten eine geringere respiratorische Aktivität der Leber- und Skelettmuskelmitochondrien. Im Herzen hingegen unterschied sich die mitochondriale Aktivität nicht. Isoliert arbeitende Herzen der LCR erreichten eine höhere Leistung als die der HCR. Die Echokardiografie in vivo ergab aber keinen Unterschied in der kardialen Funktion von HCR und LCR. Überraschenderweise überlebten LCR die kardiale Drucküberlastung länger als HCR (mittlere Überlebensdauer: LCR 22,4±1,7 vs. HCR 16,0±1,6 Wochen; p=0,03). Diese Beobachtung ging mit einer frühzeitigeren Einschränkung der Herzfunktion bei HCR einher. HCR wiesen bereits zehn Wochen nach TAC eine reduzierte diastolische und systolische Funktion auf. Bei LCR war eine verminderte Kontraktilität erst nach 20 Wochen zu beobachten. TAC hatte keinen Einfluss auf die Glukosetoleranz. LCR zeigten nach zwei Wochen TAC eine erhöhte State 3 Atmung in isolierten Mitochondrien. Dieser Effekt wurde nach zehn Wochen TAC deutlicher. Derartige Veränderungen wurden bei HCR nicht beobachtet. Der mitochondriale Gehalt der Gewebe, gemessen an der Citratsynthase, wurde durch TAC nicht beeinflusst. Schließlich waren die isolierten, arbeitenden Herzen der LCR nach Drucküberlastung durch einen geringeren ATP-Verbrauch/Leistung gekennzeichnet als die der HCR. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass eine genetische Prädisposition für hohe aerobe Leistungsfähigkeit nicht durch eine gesteigerte Toleranz gegenüber Drucküberlastung gekennzeichnet ist. Das bessere Überleben der LCR unter Druckbelastung ist mit einer länger erhaltenen systolischen Funktion sowie einer Steigerung der maximalen mitochondrialen Respiration und einer effizienteren ATP-Verwendung assoziiert.