Im Rahmen dieser Arbeit wurden radiologische Methoden der quantitativen Bildanalyse f��r die umfassende Charakterisierung maligner Lebertumoren und deren Ver��nderungen im Rahmen lokoregion��rer Therapien untersucht. Die vorliegende Arbeit tr��gt zum einen dazu bei, die diagnostischen F��higkeiten MR-basierter Methoden durch volumetrische und automatisierte Auswertungen (Originalarbeiten 1-3 und 7) sowie molekulare MRT-Methoden (Originalarbeiten 4-6) f��r das Gebiet der onkologischen Bildgebung zu erweitern. Zum anderen werden therapiespezifische (Originalarbeiten 1-3 und 7) und molekulare (Originalarbeiten 4-6) bildbasierte Marker im Kontext lokoregion��rer Therapien untersucht. Daf��r wurden umfassende Untersuchungen in vitro, in vivo im Tiermodell sowie in klinischen Studien durchgef��hrt, um die bildbasierten Marker schrittweise zu etablieren. Zun��chst wurde anhand einer retrospektiven Bildanalyse von 38 Patienten (n=23 HCC, n=15 andere Lebermalignome) vor und nach SIRT ein Modell zur volumetrischen Tumor- und Lebersegmentierung, multimodalen Bildregistrierung (MRT, CT, SPECT) und Quantifizierung der postinterventionellen SPECT erstellt (Originalarbeit 1). Bei allen Patienten zeigte sich das prozentuale Tumorenhancement gemessen als ETV als pr��diktiver Marker f��r die Yttrium-90-Verteilung, wobei vitale, stark vaskularisierte Tumoren mit hohem ETV mehr Yttrium-90 aufnahmen. Somit ist die Verwendung des ETV als tumorspezifischer Marker geeignet, um potentiell die invasive Testangiographie zu ersetzen, die Indikationsstellung f��r eine SIRT zu personalisieren und so die Erfolgschancen der SIRT zu vergr����ern bei gleichzeitig reduziertem Risiko therapieassoziierter Komplikationen. Im Gegensatz dazu beg��nstigte eine eingeschr��nkte Leberfunktion (Child-Pugh-B) eine extratumorale Yttrium-90-Anreicherung und einen erh��hten hepatopulmonalem Shunt. Bei HCC konnte die Yttrium-90-Verteilung schlie��lich als therapiespezifischer Surrogatmarker f��r das Tumoransprechen nach SIRT etabliert werden. Die Arbeit tr��gt dazu bei, einen Algorithmus zur Quantifizierung der in der klinischen Routine rein qualitativ beurteilten Yttrium-90-Verteilung in der SPECT zu etablieren, sodass bereits wenige Stunden nach SIRT eine Absch��tzung des Therapieeffektes erm��glicht wird. Im folgenden Schritt wurde dieses Konzept eines therapiespezifischen Biomarkers im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie (ClinicalTrials.gov: NCT02753881) auf eine andere IAT, die Lipiodol-basierte cTACE ��bertragen (Originalarbeit 2). Eingeschlossen wurden 30 Patienten mit malignen Lebertumoren (n=26 HCC, n=4 andere Lebermalignome), welche mit einer cTACE behandelt wurden. Vor sowie zu neun Zeitpunkten nach der Behandlung (5, 10, 20, 40 Minuten; 1, 2, 4, 24 Stunden; 3-4 Wochen) wurde die systemische Verteilung des lokal applizierten Doxorubicin und seines Metaboliten Doxorubicinol analysiert. W��hrend die Mehrheit der rezenten pharmakokinetischen Studien Formen der DEB-TACE untersuchen, liefert diese prospektive Studie einen neuen Referenzstandard f��r die cTACE, wie sie heutzutage in der klinischen Routine vorwiegend praktiziert wird. Als klinisch besonders relevant stellte sich heraus, dass die Lipiodolverteilung auf der postinterventionellen CT (segmental vs. multisegmental vs. lob��r) mit den peripheren Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Doxorubicin und Doxorubicinol korrelierte. Auch ein hohes ETV und eine eingeschr��nkte Leberfunktion (Child-Pugh B) gingen mit erh��hten Doxorubicin-Cmax einher. W��hrend der Fokus dieser Studie auf der Pharmakokinetik des lokal applizierten Chemotherapeutikums lag, wurde auch im Kontext der cTACE - ��hnlich wie Yttrium-90 nach SIRT bei HCC - das ETV als pr��diktiver Marker f��r die Lipiodolverteilung in den Tumor und das Tumoransprechen identifiziert. W��hrend die vorherigen Studien Methoden der volumetrischen, semiautomatischen Segmentierung und Bildanalyse verwendeten, wurden in der folgenden ���Proof-of-Concept��� Studie (Originalarbeit 3) radiologische und klinische Daten von 36 Patienten mit HCC untersucht, um erstmalig die diagnostische Genauigkeit f��r die Vorhersage des Tumoransprechens auf TACE durch Hinzunahme supervidierter Machine Learning Algorithmen (Random Forest und Logistische Regression) zu verbessern. Anhand der enhancement-basierten, volumetrischen qEASL-Kriterien wurden die Patienten als Responder oder Non-Responder eingestuft (Outcome-Label). Beide Algorithmen sagten das Tumoransprechen mit einer Gesamtgenauigkeit von 78% voraus (Sensitivit��t 62,5%, Spezifit��t 82,1%). Analog zu den zuvor genannten Studien wurden als st��rkste Pr��diktoren f��r ein Tumoransprechen nach TACE eine klinische (Vorliegen einer Leberzirrhose) und eine bildgebende Variable (relative Tumorsignalintensit��t) identifiziert. Es konnte au��erdem die Empfehlung ausgesprochen werden, sowohl Bilddaten als auch klinische Daten in einem Modell zu ber��cksichtigen. Angesichts des Mangels an evidenzbasierten Richtlinien zur Unterst��tzung des Einsatzes einer bestimmten IAT gegen��ber anderen, kann der Einsatz von Machine Learning-Algorithmen in der klinischen Routine die Therapieentscheidung und Patientenselektion unter Ber��cksichtigung aller verf��gbaren Daten unterst��tzen. Eine Herausforderung in der Onkologie im Allgemeinen und der Therapie des HCC im Speziellen ist die molekulare Heterogenit��t von Tumoren und deren TMU. In den folgenden Arbeiten wurde daher angestrebt, konventionelle radiologische Methoden um spezifische, molekulare Bildgebungstechniken zu erweitern, die den Tumor und seine TMU nicht-invasiv charakterisieren. Ein Kennzeichen maligner Lebertumoren auf molekularer Ebene ist der "Warburg-Effekt", bei dem die Glykolyserate sauerstoffunabh��ngig ansteigt und eine Akkumulation von Protonen und Laktat im Extrazellul��rraum resultiert 56. Die dadurch bedingte pH-Absenkung in der TMU beg��nstigt das Tumorwachstum, reduziert die Wirksamkeit vieler Tumortherapieregime und verschlechtert so die Prognose 58. Daher wurde insbesondere die F��higkeit der MRT zur quantitativen ��berwachung des Tumor-pH als funktioneller Surrogat-Biomarker f��r die Vitalit��t von Tumorzellen untersucht. Hierf��r wurde eine pH-spezifische MRS-Technik entwickelt und zun��chst in organotypischen Kollagen-basierten 3D Zellkulturen getestet (Originalarbeit 4). Diese simulieren durch die Interaktionen der Tumorzellen mit der extrazellul��ren Matrix das Tumorwachstum in vivo besser als konventionelle Monolayer-Zellkulturen und haben gegen��ber in vivo-Versuchen den Vorteil, Untersuchungen an humanen Zelllinien mit hohem Durchsatz zu erm��glichen. Im Vergleich zu Hepatozyten wurde bei vier Leberkrebszelllinien ein saurer pH festgestellt, welcher mit einer ��berexpression von GLUT-1 korrelierte. W��hrend die Zugabe von Glukose den pH in den Krebszellinien signifikant senkte, normalisierte die Behandlung mit dem antiglykolytischen 3-BrPA bereits in subletalen Dosierungen den Tumor-pH. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Tumor-pH als funktioneller Vitalit��tsparameter eine fr��here und empfindlichere ��berwachung des Tumoransprechens auf eine Therapie erm��glicht. Der pH-Status des Tumors und der TMU geht als Mitursache f��r die dann folgenden morphologischen Ver��nderungen (messbar mit z.B. Proliferationsassays in vitro, Tumorbildgebung in vivo) diesen voraus. Die Studie stellte erstmalig eine Hochdurchsatz-pH-Kartierungsplattform vor, die f��r effiziente in vitro-Arzneimitteltests verwendet werden und dazu beitragen kann, die Medikamentenwahl zu personalisieren und gezielte Strategien zur Abschw��chung von Tumorresistenzmechanismen zu entwerfen. Die Erkenntnisse wurden in der nachfolgenden translationalen Studie (Originalarbeit 5) auf das orthotope VX2-Kaninchentumormodell f��r Lebertumoren ��bertragen, um den Tumor-pH in vivo als Biomarker f��r den Therapieerfolg nach cTACE zu untersuchen. Zweiunddrei��ig Lebertumor-tragende Kaninchen erhielten eine longitudinale Bildgebung an klinischen 3 Tesla-MRT- und CT-Scannern vor und bis zu 2 Wochen nach vollst��ndiger cTACE. Wie in der 3D-Zellkultur zeigten unbehandelte VX2-Tumoren einen signifikant niedrigeren pH als das Leberparenchym, welcher mit einer erh��hten Expression der metabolischen Marker GLUT-1 und LAMP-2 in den Lebertumoren einherging. Nach vollst��ndiger cTACE wurde ein allm��hlicher Anstieg des Tumor-pH innerhalb von 2 Wochen beobachtet, der mit der abnehmenden Nachweisbarkeit der metabolischen Marker korrelierte. Zus��tzlich zeigte die pH-Kartierung in einer Subgruppenanalyse nach unvollst��ndiger cTACE sowohl einen niedrigen pH vitaler Tumorresiduen als auch einen erh��hten Tumor-pH in den behandelten Regionen. Die Arbeit zeigte somit erstmalig die Anwendung der MRS-basierten pH-Bildgebung als longitudinales ��berwachungsinstrument f��r Lebertumore nach cTACE und legt die Normalisierung des Tumor-pH als fr��hen funktionellen Biomarker f��r einen Therapieerfolg nahe. Die in dieser Habilitationsschrift vorgelegten Originalarbeiten zur molekularen Tumorbildgebung vollziehen bez��glich der Etablierung und Anwendungsbereiche der pH-MRS somit eine Entwicklung, welche durch die Originalarbeit 6 abgeschlossen wird. In dieser Arbeit wurden die Erkenntnisse ��ber den Tumor-pH sowie die M��glichkeit der in vivo Bildgebung ebendieses genutzt, um eine therapeutische Strategie zu entwickeln, die TMU f��r eine potentiell effektivere immuno-onkologische Therapie zu konditionieren. Insgesamt wurden 21 VX2-Lebertumor-tragende Kaninchen untersucht. Es konnte eine signifikante Erh��hung des Tumor-pH durch die Kombination von cTACE mit einer vorangehenden Natriumbikarbonat-Injektion in die tumorzuf��hrenden Arterien erreicht werden. Zus��tzlich zeigte sich in den immunhistochemischen F��rbungen, dass der niedrige pH unbehandelter Lebertumoren sowie von Tumoren kurz nach cTACE mit einer relativ geringen peri- und intratumoralen Infiltration antigen-pr��sentierender Zellen einherging, die durch die pH-Modulation mit Natriumbikarbonat verst��rkt werden konnte. Um dieses immuno-metabolische Wechselspiel in vivo zu visualisieren, war ein weiteres Ziel dieser Arbeit die Entwicklung molekularer, immunzellspezifischer MRT-Biomarker. Hierf��r wurden sowohl Eisenoxidpartikel, die von peritumoralen Makrophagen phagozytiert werden, als auch neu entwickelte Gd-markierte Antik��rper gegen antigen-pr��sentierende Zellen in der TMU hergestellt. Nach Applikation dieser immunzellspezifischen Sonden waren in der MRT lokalisierte peritumorale Signalalterationen messbar, welche mittels radiologisch-pathologischer Korrelationsanalysen als selektive Depositionen der MRT-Biomarker validiert werden konnten. Neben einer besseren Stratifizierung von Patienten, kann eine solche nicht-invasive Immunph��notypisierung der TMU auch in der Evaluation des Tumoransprechens nach immuno-onkologischen Therapien eine Rolle spielen, um fr��hzeitig beispielsweise zwischen echter und Pseudoprogression (tempor��re Infiltration des Tumors mit Immunzellen) zu unterscheiden. Auch im Hinblick auf eine Ph��notypisierung der systemischen Immunantwort konnten neue Impulse gesetzt werden. In Originalarbeit 7 wurde in einer retrospektiven Fallanalyse von 46 Patienten mit therapienaivem HCC erstmals der Zusammenhang des zellul��ren Immunprofils mit Radiomics-basierten Tumorcharakteristika und das Outcome nach TACE beschrieben. Dieser zeigte sich f��r aus dem Differenzialblutbild errechnete Verh��ltnisse von Immunzellen, wobei eine hohe NLR und PLR mit einem invasiven Tumorwachstum sowie einem schlechteren Tumoransprechen nach qEASL-Kriterien und einem k��rzeren PFS korrelierten. Die Studie suggeriert den prognostischen Wert innovativer Radiomics-basierter Bildparameter sowie leicht verf��gbarer, quantitativer immunologischer Biomarker f��r das Outcome von Patienten mit HCC nach TACE. Gleichzeitig ruft sie zur kritischen Betrachtung etablierter klinischer Leitlinien (z.B. BCLC) auf, in welche die hier genannten Parameter leicht implementiert werden k��nnten. Die Arbeit legt au��erdem nahe, dass die Kombination radiologischer und klinischer Daten ein Paradigma zur personalisierten Anwendung lokoregion��rer Therapien des HCC darstellt. In dieser Habilitationsschrift wurden zwei Aspekte der aktuellen radiologischen Forschung aufgegriffen. Zum einen widmete sich die Arbeit der verbesserten Quantifizierung bereits etablierter, morphologischer Charakteristika von Lebertumoren und therapiespezifischer bildbasierter Marker f��r das Ansprechen auf IAT. Zum anderen wurden neue Methoden der molekularen Bildgebung in einem schrittweisen Versuchsaufbau entwickelt und etabliert, welche die TMU charakterisieren und so neue Biomarker f��r Lebertumoren im Kontext lokoregion��rer Therapien bereitstellen. Auch wenn eine breite Anwendung der vorgestellten Techniken bisher nur in Teilen umgesetzt ist, wurde ihre Durchf��hrbarkeit bereits in translationalen oder klinischen Studien untersucht, um die Umsetzung in die Routineversorgung von Patienten mit HCC zu bahnen. Es ist ein weiterer Schritt auf dem Weg, die angemessene individuelle Therapiestrategie mit einem optimalen Verh��ltnis aus Therapiewirkung und Nebenwirkungen und der daraus resultierenden Belastung f��r die schwerkranken Patienten zu finden. Ein wesentlicher Antrieb f��r diese Forschung war meine Neugierde. Aus erwarteten und zuf��lligen Beobachtungen der einen Studie entwickelten sich neue Impulse und Fragestellungen f��r die n��chste. In diesem Zusammenhang denke ich an die Worte eines britischen Philosophen und Mathematikers: ���Necessity is the mother of invention is a silly proverb. Necessity is the mother of futile dodges is much closer to the truth. The basis of growth of modern invention is science, and science is almost wholly the outgrowth of pleasurable intellectual curiosity.��� ���Alfred North Whitehead (1861���1947) Das ��bergeordnete Ziel meiner Forschung ist jedoch geleitet durch den Hippokratischen Eid und das ��rztliche Bed��rfnis, meinen Patienten zu helfen, welche mich stets daran erinnern, bei allen aufregenden medizinischen Entwicklungen die klinische Relevanz f��r den Patienten nicht aus den Augen zu verlieren.