Search

Aim: Anastomotic leakage in colon anastomosis (CA) increases morbidity and mortality. Calcium dobesilate (CaD) has angioprotective, antioxidant, lymphatic flow enhancing-and neuroprotective effects. Despite these capillary and cellular effects, there is no data in the literature regarding the effects of CaD on CA healing. Method: Fifty Wistar-albino rats were randomly divided into five groups. All rats underwent CA after transverse colon transection. CaD was not administered to the control group (Group 1). CaD was administered to the experimental groups (Groups 2, 3, 4 and 5) intraperitoneally or by gavage at doses of 50 or 100 mg/kg/day. CaD was given as a single dose daily during postoperative five days. Bursting pressure values (BPV) and hydroxyproline values (HV) were measured. At the end of histopathological evaluation, polymorphonuclear leukocytes (PNLS), mononuclear leukocytes (MNLS), neovascularization (VS) and collagen fibers (CFS) were scored. Results: CaD increased BPV and HV in experimental groups. We found a decrease in PNLS, MNLS, VS, and an increase in CFS in experimental groups. These increases seemed to be related to the administration doses of CaD. The decreases in PNLS, MNLS and VS were much more evident in Groups 4 and 5 than the other groups. There was no significant difference in terms of VS between experimental groups. Conclusion: We found that CaD not only decreased the pathological parameters of inflammation, but also increased the strength of CA mechanically and biochemically. Although VS reduction seemed to have negative outcomes on CA, we know that CaD inhibits over-expression in angiogenesis. As a result, these effects of CaD appear to be dose-dependent rather than the administration methods. Amaç: Kolon anastomozu (CA) sonrası gelişen anastomoz kaçağı morbidite ve mortaliteyi artırır. Kalsiyum dobesilate (CaD) anjiyoprotektif, antioksidan, lenfatik kan akımını artırıcı ve nöroprotektif etkilere sahiptir. Bu kapiller ve hücresel sahadaki etkilerine rağmen CaD’nin, CA iyileşmesi üzerine etkileri hakkında literatürde veri yoktur.Yöntem: Elli adet Wistar-albino sıçan, eşit sayıda ve rastlantısal olarak beş gruba ayrıldı. Tüm sıçanlara transvers kolon transeksiyonu sonrasında CA yapıldı. Kontrol grubuna (Grup 1) CaD uygulanmadı. Deney gruplarına (Grup 2, 3, 4 ve 5), periton içi ya da gavajla ve 50 ya da 100 mg/kg/gün dozlarında CaD uygulandı. CaD, günlük tek doz ve ameliyat sonrası 5 gün verildi. Patlama basınç değerleri (BPV) ve hidroksiprolin değerleri (HV) ölçüldü. Sonunda histopatolojik değerlendirmede (HPE), polimorfonükleer lökositler (PNLS), mononükleer lökositler (MNLS), yeni damar oluşumu (VS) ve kollajen lifler (CFS) skorlandı. Bulgular: Kalsiyum dobesilat, deney gruplarında BPV ve HV artırdı. Biz deney gruplarında PNLS, MNLS, VS’de azalma, CFS’de ise artış saptadık. Bu artış, ilacın uygulama dozu ile ilişkili gibi görünmektedir. Çalışma gruplarında HPE’de PNLS, MNLS ve VS azalmaktadır ama CFS artmaktadır. Grup 4, 5 PNLS, MNLS ve VS’lerinde saptanan azalma, diğer gruplardan belirgindi. Deney grupları arasında, VS açısından fark yoktu. Sonuç: Biz, CaD’nin sadece patolojik olarak enflamasyon parametrelerini azaltmakla kalmadığını aynı zamanda mekanik ve biyokimyasal olarak CA’nın gücünü artırdığını saptadık. VS azalması, CA iyileşmesinde olumsuz sonuçlar doğuracak gibi görünmesine rağmen, biz CaD’nin angiogenesisde oversupresyonun inhibe ettiği biliyoruz. Sonuçta, CaD’nin bu etkileri, uygulama şeklinden ziyade doz bağımlı gibi görünmektedir.

22 ÖZET Kalsiyum paradoksu 1966 yılında ilk kez tanımlanmış ve bugüne dek tam olarak çözülememiş bir olgudur. Bu deneysel çalışmada, üç ayrı konsantrasyonda K+ ile yaratılan depolarizasyonun ve bir potasyum kanal bloken olan tetraetil amonyumun (TEA) kalsiyum paradoksunun gelişimi ve sonuçlanması üzerine etkileri araştırılmıştır. Deneylerde Langendorff metoduyla perfüze edilmiş izole sıçan kalpleri kullanılmıştır ve kasılma, gerim, koroner akım ve LDH salımmı ölçülmüştür. Hiç bir deney grubunda mekanik kasılmanın korunmasını sağlanamamıştır. Ancak K+ depolarizasyonu yapılan gruplarda ve TEA grubunda, kontrol grubuna göre daha az LDH salımmı ve daha az kontraktür gerçekleşmiştir. Daha çok depolarizasyon yapılan gruplarda daha az hasar gözlenmiştir. Bu bulgular depolarizasyonun tek başına kalsiyum paradoksu gelişimini engeleyemediğini ancak hasan kısmen azaltabildiğini göstermektedir. 23 SUMMARY Calcium paradox is a phenomenon first defined in 1966 and is still not yet solved. In this experimental study, the effects of depolarization made by three different concentrations of K+ and a potassium channel blocker tetraethyl ammonium (TEA) was researched on the process and consequence of calcium paradox. In the experiments, isolated rat hearts perfused with Langendorff s method were used, and contraction, basal tension, coronary flow and LDH leakage were measured. Protection of mechanical was achieved in none of the experimental groups. However, K+ depolarized groups and TEA group showed less LDH release and contracture in comparison to the control group. Less injury was seen in more depolarized groups. These results show that only depolarization couldn't prevent calcium paradox but could decrease the injury to an extend. 28

YÖK Tez No: 638956 Çalışmamızda İÜC-Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Hepatit Kliniği'nde en az 2 yıldır tenofovir ve entekavir tedavisi alan kronik hepatit B tanısı almış olgular retrospektif olarak incelenerek; hastaların tedaviye yanıtları, ilaçların direnç oranları, antiviral etkinlikleri, güvenilirlikleri, ilaca bağlı yan etkileri ve hastaların ilaca uyumları değerlendirilmiştir. İÜC-Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Hepatit Kliniği'ndeki toplam 182 olgunun %66,5'i erkek, %33,5'i kadın, yaş ortalamasının 43,4 (±13,0) olduğu, medyan yaşın da 44 olduğu bulunmuştur. Tedavi başlamadan önceki parametreler (albümin, bilirubin, protrombin zamanı ve alfa fetoprotein değerleri) birbirine benzer bulunmuştur. Her iki tedavi ile de biyokimyasal yanıt (ALT normalleşmesi) ve virolojik yanıt (HBV-DNA'nın negatifleşmesi) elde edilmiştir. Her iki tedavi ile sirozlu olan hiçbir hastada dekompansasyon gelişmemiş ve trombosit sayılarının yükseldiği (p=

YÖK Tez No: 541944 Florokinolonlar, çokça reçete edilen geniş spektrumlu antimikrobiyallerdir Florokinolonlar, QT aralığını uzatabilir ve Torsade de Pointes de dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler geliştirme riskini artırabilir. Florokinolonların proaritmik etkileri, geç rektifiye edici (IKr) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, siprofloksasinin kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkileri çok sınırlıdır. Bu nedenle, farklı potasyum konsantrasyonlarında izole perfüze sıçan kalplerine siprofloksasinin doza bağlı kardiyak etkilerini araştırmaya karar verdik. Siprofloksasin, perfüze izole sıçan kalplerine Langendorff aparatında yüksek, orta ve düşük potasyum (1, 2, 4, 8 mM/L) konsantrasyonlarında artan dozlarda (1-300 μg/mL) uygulandı. Bipolar elektrogram, perfüzyon basıncı ve sol ventrikül basıncı test boyunca ölçüldü. Deneyler ayrıca iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde tekrarlanmıştır. Siprofloksasin kullandığımız en yüksek konsantrasyonda, hem intakt, hem de iskemik-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde, ortalama perfüzyon basıncını yaklaşık iki kat arttırdı, ancak sol ventrikül gelişen basıncı ve +dp/dtmax ile ölçtüğümüz üzere kalp kasılmasını %50'den fazla düşürdü. Ancak daha düşük dozlarda kalplerde anlamlı bir etki görülmedi. Sonuç olarak bugüne kadar yapılmış hiçbir gözlemsel veya kohord çalışması terapötik dozlarda siprofloksasinin QT'yi uzattığını veya kardiyovasküler mortalite riskini arttırdığını göstermemiştir. Deneylerimiz, bu ekspresyonun, hem intakt deneylerde hem de iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde terapötik dozların 30 katına kadar doğru olduğunu desteklemektedir. Fluoroquinolones are broad-spectrum antimicrobials prescribed widely. Fluoroquinolones, may prolong QT interval and increase the risk of developing life-threatening ventricular arrhythmias including Torsade de Pointes. The proarrithmic effects of floroquinolones were attributed with their inhibition of delayed rectifier (IKr) potassium channels. However, experiments on the actions of ciprofloxacin on cardiac functions is very limited, thus we decided to investigate dose dependent cardiac effects of ciprofloxacin at isolated perfused rat hearts in different potassium concentrations. Ciprofloxacin was applied increasing doses (1-300 μg/mL) in high, medium and low concentration of potassium (1, 2, 4, 8 mM/L) at Langendorff apparatus to perfused isolated rat hearts. Bipolar electrogram, perfusion pressure and left ventricular pressure were measured throughout the test. The experiments were also repeated on hearts subjected to ischemia-reperfusion injury. Ciprofloxacin increased the mean perfusion pressure approximately two fold, but depressed myocardium more than 50% measured by left ventricular peak systolic pressure and +dp/dtmax in both intact hearts and hearts subjected to ischemia-reperfusion injury significantly in the highest concentration. However lower doses had no significant effect on hearts. In conclusion, no observational or cohort studies to date have shown that ciprofloxacin prolongs QT or increases the risk of cardiovascular mortality at therapeutic doses. Our experiments support the fact that this expression is correct up to 30 times the therapeutic doses in both intact experiments and in the hearts exposed to ischemia-reperfusion injury.

Florokinolonlar, çokça reçete edilen geniş spektrumlu antimikrobiyallerdir Florokinolonlar, QT aralığını uzatabilir ve Torsade de Pointes de dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler geliştirme riskini artırabilir. Florokinolonların proaritmik etkileri, geç rektifiye edici (IKr) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, siprofloksasinin kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkileri çok sınırlıdır. Bu nedenle, farklı potasyum konsantrasyonlarında izole perfüze sıçan kalplerine siprofloksasinin doza bağlı kardiyak etkilerini araştırmaya karar verdik. Siprofloksasin, perfüze izole sıçan kalplerine Langendorff aparatında yüksek, orta ve düşük potasyum (1, 2, 4, 8 mM/L) konsantrasyonlarında artan dozlarda (1-300 μg/mL) uygulandı. Bipolar elektrogram, perfüzyon basıncı ve sol ventrikül basıncı test boyunca ölçüldü. Deneyler ayrıca iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde tekrarlanmıştır. Siprofloksasin kullandığımız en yüksek konsantrasyonda, hem intakt, hem de iskemik-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde, ortalama perfüzyon basıncını yaklaşık iki kat arttırdı, ancak sol ventrikül gelişen basıncı ve +dp/dtmax ile ölçtüğümüz üzere kalp kasılmasını %50'den fazla düşürdü. Ancak daha düşük dozlarda kalplerde anlamlı bir etki görülmedi. Sonuç olarak bugüne kadar yapılmış hiçbir gözlemsel veya kohord çalışması terapötik dozlarda siprofloksasinin QT'yi uzattığını veya kardiyovasküler mortalite riskini arttırdığını göstermemiştir. Deneylerimiz, bu ekspresyonun, hem intakt deneylerde hem de iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde terapötik dozların 30 katına kadar doğru olduğunu desteklemektedir. Fluoroquinolones are broad-spectrum antimicrobials prescribed widely. Fluoroquinolones, may prolong QT interval and increase the risk of developing life-threatening ventricular arrhythmias including Torsade de Pointes. The proarrithmic effects of floroquinolones were attributed with their inhibition of delayed rectifier (IKr) potassium channels. However, experiments on the actions of ciprofloxacin on cardiac functions is very limited, thus we decided to investigate dose dependent cardiac effects of ciprofloxacin at isolated perfused rat hearts in different potassium concentrations. Ciprofloxacin was applied increasing doses (1-300 μg/mL) in high, medium and low concentration of potassium (1, 2, 4, 8 mM/L) at Langendorff apparatus to perfused isolated rat hearts. Bipolar electrogram, perfusion pressure and left ventricular pressure were measured throughout the test. The experiments were also repeated on hearts subjected to ischemia-reperfusion injury. Ciprofloxacin increased the mean perfusion pressure approximately two fold, but depressed myocardium more than 50% measured by left ventricular peak systolic pressure and +dp/dtmax in both intact hearts and hearts subjected to ischemia-reperfusion injury significantly in the highest concentration. However lower doses had no significant effect on hearts. In conclusion, no observational or cohort studies to date have shown that ciprofloxacin prolongs QT or increases the risk of cardiovascular mortality at therapeutic doses. Our experiments support the fact that this expression is correct up to 30 times the therapeutic doses in both intact experiments and in the hearts exposed to ischemia-reperfusion injury. 99

Giriş ve Amaç: Bu çalışmanın amacı; 5-HT3 reseptör antagonistlerinin (ondansetron, granisetron, tropisetron ve palonosetron) izole sıçan kalplerinde konsantrasyona bağlı olarak fonksiyonel parametrelere etkilerini karşılaştırmaktır.Gereç ve Yöntemler: Çalışmada erkek Wistar albino sıçanlar kullanıldı. Deney hayvanları her bir grupta 7 tane sıçan olacak şekilde 5 gruba ayrıldı. İzole sıçan kalpleri Langendorff sisteminde perfüze edildi ve ilaç uygulamaları her bir konsantrasyon için 5'er dakika süre ile artan bir şekilde toplam 6 konsantrasyonda uygulandı. Ondansetron için; 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L şeklindedir. Granisetron, tropisetron ve palonosetron için ise; 1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L; konsantrasyonları uygulandı. Artan ilaç konsantrasyonları, subterapötik düzeylerden başlayıp, terapötik ve supraterapötik değerlere ulaşacak şekilde ayarlandı. Bu protokoller sonrasında 10 dakika süre ile ilaç içermeyen perfüzyon (yıkama periyodu) uygulandı. Fonksiyonel parametreler ve bipolar elektrokardiyogram deney boyunca kaydedildi. İstatistiksel değerlendirmede; verilerin analizinde gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi (One way ANOVA) post hoc Tukey, grup içi karşılaştırmalarda tekrarlamalı ANOVA post hoc Dunnett kullanıldı.Bulgular: Gruplarda sol ventrikül gelişen basıncını, ondansetron 2. konsantrasyondan itibaren (70±5,4 mm Hg); granisetron 3. konsantrasyondan itibaren (63,3±3,3 mm Hg); tropisetron 4. konsantrasyondan itibaren (66,3±3,9 mm Hg) ve palonosetron 2. konsantrasyondan itibaren (60,7±6,7 mm Hg) kendi başlangıç değerlerine kıyasla anlamlı olarak düşürmüştür (ondansetron için başlangıç değeri: 75,1±5,6 mm Hg; granisetron için başlangıç değeri: 68,9±2,8 mm Hg; tropisetron için başlangıç değeri: 72,6±4,8 mm Hg; palonosetron için başlangıç değeri: 67,1±6,7 mm Hg). Tropisetron grubunda yıkama periyodunda (68±4,7 mm Hg) başlangıç değerine (72,6±4,8 mm Hg) kıyasla anlamlılık tespit edilmemiştir.Sonuç: Deneyimizde kullandığımız 5-HT3 reseptör antagonistlerinin in vitro ortamda kardiyak mekanik fonksiyonlar üzerindeki negatif etkileri bu çalışmamızda gösterilmiştir. Özellikle ondansetron ve palonosetronun bu etkileri insan terapötik aralığındaki konsantrasyonlarda göstermeye başlaması deneyimizin önemli bulgularıdır. Tropisetron için ise hiçbir kardiyak parametrede terapötik aralıkta anlamlılık tespit edilmemesi, kalp fonksiyonları değerlendirilen 5-HT3 reseptör antagonistleri içinde kullanımı güvenli bir antiemetik ilaç olabileceğini göstermektedir. 5-HT3 reseptör antagonistlerinin kardiyak mekanik fonksiyonlardaki direk etkisinin mekanizmalarının, ileride yapılacak çalışmalar ile daha detaylı araştırılmasının bu konudaki kısıtlı bilgilerimizi geliştirerek, klinik uygulamalara katkı sağlayacağını düşünmekteyiz.Anahtar kelimeler: 5-HT3, Langendorff, kardiyotoksisite Objective: The aim of the present study was to compare the concentration dependent effects of 5-HT3 receptor antagonists (ondansetron, granisetron, tropisetron, and palonosetron) on the functional parameters of isolated rat hearts. Materials & Methods: Male Wistar Albino rats were used in the present study. Experimental animals were divided into 5 groups having 7 rats in each group. Isolated hearts were perfused on Langendorff System and drugs were administered with 5 min interval followed by 6 cumulative concentrations. Ondansetron followed 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L concentrations. Whereas, for granisetron, tropisetron and palonosetron 1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L concentrations were used. Cumulative drug concentrations were set to achieve the sub-therapeutic, therapeutic and supra-therapeutic levels. Soon after 6th concentration, the hearts were perfused for 10 min without drug (washout period). Functional parameters and bipolar electrocardiogram was recorded throughout the experiment. Statistical analysis was carried out using one-way analysis of variance (One-way ANOVA) followed by post hoc Tukey test, for in-group comparison repeated measured ANOVA with post hoc Dunnett's was used.Results: Left ventricular developed pressure followed by ondansetron 2nd concentration (70 ± 5.4 mm Hg), granisetron 3rd concentration (63.3 ± 3.3 mm Hg), tropisetron 4th concentration (66.3 ± 3.9 mm Hg) and palonosetron 2nd concentrations (60.7 ± 6.7 mm Hg) was significantly reduced compared to their baseline value (Ondansetron baseline value: 75.1 ± 5.6 mm Hg; granisetron baseline value: 68.9 ± 2.8 mm Hg; tropisetron baseline value: 72.6 ± 4.8 mm Hg; palonosetron baseline value: 67.1 ± 6.7 mm Hg). Non-significant difference was observed when washout period of tropisetron (68 ± 4.7 mm Hg) was compared with its baseline value (72.6 ± 4.8 mm Hg). Conclusion: The study depicted the negative effects of 5-HT3 receptor antagonist on cardiac mechanical functions in vitro. In particular, these negative effects were observed at the human therapeutic dose of ondansetron and palonosetron which is one of the important finding of our experiment. However, non-significant changes in cardiac parameter were observed at the therapeutic doses of tropisetron and may be the safest among 5-HT3 receptor antagonist antiemetics. 5-HT3 receptor antagonists have a direct effect on the cardiac mechanics and further research with detailed investigation will improve our knowledge and contribute in clinical practice.Key Word: 5-HT3, Langendorff, cardiotoxicity 78

Amaç: Bu çalışmanın amacı; tipik (klorpromazin, haloperidol) ve atipik (olanzapin, risperidon, ketiapin) antipsikotiklerin konsantrasyona bağımlı olarak intakt ve iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalmış izole sıçan kalplerinde fonksiyonel parametrelere etkilerini karşılaştırmaktır.Gereç ve Yöntemler: Çalışmada erkek Wistar albino sıçanlar kullanıldı. Deney hayvanları her bir grupta 7 tane sıçan olacak şekilde 11 gruba ayrıldı. İzole sıçan kalpleri Langendorff sisteminde perfüze edildi ve ilaç uygulamaları her bir konsantrasyon için 5'er dakika süre ile artan bir şekilde toplam 6 konsantrasyonda intakt ve iskemi/reperfüzyon gruplarına uygulandı. Artan ilaç konsantrasyonları ilaçların subterapötik, terapötik ve supraterapötik konsantrasyonlarının etkilerini değerlendirebilmek için; haloperidol, olanzapin ve risperidon için 1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L ve klorpromazin ve ketiapin için 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L şeklinde uygulandı. Fonksiyonel parametreler ve bipolar elektrokardiyogram deney boyunca kaydedildi.Bulgular: İntakt gruplarda sol ventrikül gelişen basıncını, klorpromazin 5. konsantrasyondan itibaren (38,4±6,5 mm Hg); olanzapin 3. konsantrasyondan itibaren (65,1±6,5 mm Hg); ketiapin 6. konsantrasyonda (63,1±7,5 mm Hg) kendi başlangıç değerlerine kıyasla anlamlı olarak düşürmüştür. İskemi reperfüzyon grubunda ise sol ventrikül gelişen basıncını klorpromazin yine 5. konsantrasyondan itibaren (29,3±4,5 mm Hg) başlangıç değerine kıyasla anlamlı olarak düşürmeye başlamış ve deney sonunda kalpler tamamen durmuştur. İskemi reperfüzyon gruplarında sol ventrikül gelişen basınç değerini, haloperidol 6. konsantrasyonda (33,3±5,5 mm Hg); olanzapin 6. konsantrasyonda (31,1±6,2 mm Hg); risperidon 4. konsantrasyonda (46,3±4 mm Hg); ketiapin 6. konsantrasyonda (40,9±5,4 mm Hg) kendi başlangıç değerlerine kıyasla anlamlı olarak düşürmüştür.Sonuç: Deneyimizde kullandığımız antipsikotik ilaçların in vitro ortamda kardiyak mekanik fonksiyonlar üzerindeki negatif etkileri bu çalışmamızda gösterilmiştir. Özellikle olanzapinin bu etkileri insan terapötik aralığındaki konsantrasyonlarda göstermeye başlaması deneyimizin önemli bir bulgusudur. Olanzapin ve diğer antipsikotik ilaçların kardiyak mekanik fonksiyonlardaki direk etkisinin mekanizmalarının ileride yapılacak çalışmalar ile daha detaylı araştırılmasının bu konudaki kısıtlı bilgilerimizi geliştirerek, klinik uygulamalara katkı sağlayacağını düşünmekteyiz. Aim: The aim of this study is to compare the concentration dependent effects of typical (chlorpromazine, haloperidol) and atypical antipsychotics (olanzapine, risperidone, quetiapine) on the functional parameters of intact as well as ischemia/reperfusion injury in isolated rat hearts.Material and Methods: Male Wistar-Albino rats were used for this study. The animals were divided into eleven groups of seven rats for each. The hearts were perfused in Langendorff system. Drugs were applied for five minutes with increasing concentrations to intact and ischemia/reperfusion groups. The increasing concentrations were 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L and 1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L respectively; for chlorpromazine, quetiapine and for haloperidol, olanzapine, risperidone; to evaluate subtherapeutic, therapeutic and supratherapeutic concentration effects of drugs. Functional parameters and bipolar electrocardiogram were recorded throughout the experimental period.Results: For intact groups, chlorpromazine depressed the left ventricular developed pressure (LVDP) beginning from 5th concentration (38.4±6.5 mm Hg); olanzapine depressed beginning from 3rd concentration (65.1±6.5 mm Hg); quetiapine depressed at 6th concentration (63.1±7.5 mm Hg) significantly when compared with their own basal LVDP value. Chlorpromazine depressed LVDP beginning from 5th concentration (29.3±4.5 mm Hg) significantly when compared basal LVDP value of chlorpromazine, for ischemia reperfusion group. For this group all hearts stopped working at the end of the experiment. For the other ischemia reperfusion groups, haloperidol depressed LVDP at 6th concentration (33.3±5.5 mm Hg); olanzapine depressed at 6th concentration (31.1±6.2 mm Hg); risperidone depressed at 4th concentration (46.3±4 mm Hg); quetiapine depressed at 6th concentration (40.9±5.4 mm Hg) significantly when compared with their own basal LVDP value.Conclusion: Antipsychotic drugs that we used in our recent experiment showed negative effects on mechanical functions of heart. Particularly olanzapine showed these effects at the human therapeutic concentration range and this is a valuable result. Future researches should be designed for evaluate direct effects and mechanisms of these drugs on cardiac mechanical functions. These researches will improve our knowledge and provide additional information for clinical use of antipsychotic drugs. 113

Bu çalışmada, serotonin ve noradrenalin reuptake özgünlükleri farklı antidepresan ajanların izole kalp üzerine doza bağlı etkilerinin, iskemi öncesi ve sonrası yapılacak doz yanıt eğrileriyle karşılaştırılarak, literatürde tam belirlenmemiş olan kardiyak emniyet profilleri için veri elde edilmesi amaçlandı.Sıçanlar, her grupta altı hayvan olacak şekilde dokuz gruba ayrıldı. Herhangi bir ön uygulamaya tabi tutulmayan sıçanların kalpleri çıkarıldı ve Langendorff düzeneğinde perfüze edildi. Maprotilin, fluoksetin, amitriptilin ve trazodon, normoksik koşullarda veya iskemi-reperfüzyon sonrası, 1x10-7- 1x10-4.5 Mol/L konsantrasyon aralığında 5'er dakika uygulanarak kardiyak parametreler için doz yanıt eğrisi çıkarıldı.Amitriptilin, fluoksetin ve maprotilin sol ventrikül diastol sonu basıncında (normoksik deneyler için bazal değere göre sırasıyla %8.3±6.9; 26.7±10.3 ve 65.2±25.0; iskemi reperfüzyon deneyleri için bazal değere göre sırasıyla %15.1±4.7; 14.3±5.3 ve 13.6±4.1) ve +dp/dtmaks değerlerinde özellikle son iki konsantrasyonun uygulanmasından sonra, hem normoksik hem de iskemi-reperfüzyon gruplarında, düşmeye neden oldu. Trazodon uygulamasından sonra görülen düşüşler daha hafifti (sol ventrikül diastol sonu basınç değerleri sırasıyla normoksik ve iskemi reperfüzyon deneyleri için bazal değere göre sırasıyla % 94.0±5.0 ve 59.5±10.4)Sonuç olarak, tüm parametreler değerlendirildiğinde, bulgularımız, trazodonun, intakt ve iskemi-reperfüzyon hasarına uğramış kalplerde, kullanılan diğer ajanlara göre kardiak etkileri açısından daha güvenilir olduğunu düşündürmektedir. In this study the different noradrenalin and serotonin reuptake inhibitor antidepressant drugs were used. Their dose dependent effects on isolated hearts were compared with increasing concentrations in intact hearts and following ischemia-reperfusion in order to get cardiac safety profile data.The animals were divided in to nine groups of six rats each. The hearts were perfused in Langendorff system. Amitriptyline, fluoxetine, maprotiline and trazodone were applied for five minutes in increased concentrations (1x10-7-1x10-4.5 Mol/L) in intact groups and ischemia-reperfusion groups. Haemodynamic variables and bipolar electrocardiogram were recorded continuously.Amitriptyline, fluoxetine and maprotiline depressed left ventriculer developed pressure (respectively 8.3±6.9; 26.7±10.3 and 65.2±25.0% of baseline value for normoxic experiments; 15.1±4.7; 14.3±5.3 and 13.6±4.1 % of baseline for ischemia reperfusion experiments at the higest concentration) and +dp/dtmax in a dose dependent manner, where as the depression was moderate with trazodone (left ventriculer developed pressure values; 94.0±5.0; 59.5±10.4 % of baseline respectively for normoxic and ischemia reperfusion groups), in both normoxic and ischemia-reperfusion groups.In conclusion, according to our results, trazodon seems to be a safer agent than the others used, in intact hearts and after ischemia-reperfusion injury, in terms of its cardiac effects regarding all parameters measured. 83

Özet Antiepileptik ve antiaritmik ajanlar preload, afterload ve ventriküler kontraktiliteyi değiştirerek kalbin performansı üzerine etki edebilirler. Antiepileptik ilaçların bu etkilerinin mekanizmalarına yönelik az sayıda klinik ve deneysel çalışma mevcuttur. İskemi reperfüzyon hasarına maruz kalmış kalplere antiepileptik ajanların antiaritmiklerle karşılaştırmalı olarak direkt etkilerini araştıran herhangi bir çalışma yoktur. Bu çalışma bu konudaki açığı kapatmak için planlandı ve bu amaçla izole sıçan kalplerinde antiepileptik ajanlardan fenitoin, Fenobarbital, valproik asit ve etosüksimit sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon ile karşılaştırılmalı olarak artan konsantrasyonlarda iskemi ve reperfüzyon oluşturulmuş kalpler üzerine direkt etkileri araştırıldı. Antiepileptik ve antiaritmik uygulanan kalplere bazal ölçümlerden sonra 15 dakikalık normotermik global iskemi yapıldı. İskemi sonrasında 20 dakika reperfiize edildikten sonra peniden ölçüm alındı ve bunu izleyen her beş dakikada bir artan konsantrasyonlarda fenitoin, fenobarbital, valproik asit ve etosüksimit ile sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon uygulandı. Her aşamanın son 30 saniyesinde ölçümler tekrarlandı. PSB zamanı, +dp/dtmaks, -dp/dWs, ejeksiyon zamanı, kontraksiyon zamanı, vuru basıncı, kalp itim hızı ölçüldü. Antiepileptiklerden fenitoin ile fenobarbitalin ve çalışmaya dahil edilen tüm antiaritmik ajanların kardiyak fonksiyonları anlamlı derecede deprese ettiği gözlenmiştir. Valproik asit ile kalpler stabil kalmış, etosüksimit ile hafif bir pozitif inotropik etki gözlenmiştir. Modelimizde fenitoinin myokardiyal depresan etkisinin diğer antiepileptik ilaçlardan daha fazla olduğu, antiaritmiklerin depresan etkilerine benzerlik gösterdiği saptanmıştır. Fenitoin ayrıca 3x10^ Mol/L ve lxlO`4 Mol/L'de kalplerin durmasına sebep olmuştur ve bu durum da antiaritmik ilaçların etkilerine benzerdir. Bu bulgulara dayanarak fenitoinin iskemik myokard üzerine depresan etkisinin, antiaritmiklerin etkilerine benzerlik taşıdığını söyleyebiliriz. Bütün antiaritmik ajanların proaritmojenik etkisi olduğu bilinmektedir. Sınıf I antiaritmikler de uzun zaman kullanıldığı takdirde mortaliteyi arttırır. Bu olaylarla fenitoin kullanan epileptik hastalarda gözlenen ani ölümler arasında bağlantı kurulabilir. Öte yandan fenobarbital, valproik asit ve etosüksimit bizim modelimizde kardiyak açıdan güvenli ajanlar olarak gözükmektedir. 52 Summary Antiepileptic and antiarrhythmic drugs may effect on cardiac performance by changing areload, afterload and ventricular contractility. There are a few number of clinical and experimental trials that investigate the mechanisms of these actions of antiepileptic drugs. However, direct effects of antiepileptic drugs in comparison with antiarrhythmic drugs on tiearts subjected to ischemia-reperfusion injury have not been studied yet. In the present study the dose dependent direct effects of equipotent concentrations of antiepileptic drugs phenytoin, phenobarbital, valproic acid and ethosuximide in comparison with antiarrhythmic drugs lidocaine, disopyramide and propafenone were investigated in isolated perfused rat learts. Hearts were exposed to normothermic global ischemia for 15 minutes, then reperfused for 20 minutes, following this, antiepileptic drugs phenytoin, phenobarbital, valproic acid, ethosuximide and antiarrhythmic drugs lidocaine, disopyramide and propafenone were applied with increasing the concentrations every 5 minutes. Measurements were assessed at :he last 30 seconds of every period. Time to peak systolic pressure, +dp/dtnax, -dp/dtmax, ejection time, contraction time, beat pressure, heart rate parameters were assessed. Antiepileptic drugs phenytoin, phenobarbital and all antiarrhythmic drugs that are used in this study depressed cardiac parameters. The hearts were stable with valproic acid and a partial positive inotropic effect was observed with ethosuximide. In our model the depressor effect of phenytoin was much more than other antiepileptics and was similar to the depressor effect of antiarrhythmics. Phenytoin caused the hearts to arrest at the 3x1ü`4 Mol/L ve lxlO`4 Mol/L. This was also similar to the effects of antiarrhythmic drugs. It is known that all antiarrhythmic agents have proarrhythmic effects. Class I antiarrhythmic drugs increase mortality if they are used chronically. As a result a relation between these events and sudden unexpected death in epileptic patients using phenytoin could be possible, whereas phenobarbital, valproic acid and ethosuximide seem to be cardio-safe agents in our model. 53 58

Özet Son yıllarda epileptik hastaların ani ölüm oranının yüksek olmasıyla dikkatler antiepileptiklere yöneltilmiştir. Antiepileptiklerin olası yan etkileri veya tedavi kesildiğinde oluşabilecek etkileri bu açıdan önem kazanmıştır. Antiepileptiklerin kardiyak yan etkilerine dair birçok olgu bildirimi var iken bu konuyla ilgili çok az hayvan deneyleri yapılmıştır. Biz bu noktadan yola çıkarak antiepileptiklerin Langendorff düzeneğinde sıçan kalplerine olan etkilerini, etki şekilleri benzer olan antiaritmiklerle karşılaştırdık. Bu amaçla antiepileptik ajanlardan fenitoin, fenobarbital, valproik asit ve etosüksimitin izole sıçan kalplerinde artan konsantrasyonlarda uygulanmasıyla oluşturdukları direkt etkileri, sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon ile karşılaştırılmalı olarak araştırdık. Antiepileptik ve antiaritmik uygulanan kalplere, bazal ölçümlerden sonra her beş dakikada bir artan konsantrasyonlarda fenitoin, fenobarbita, valproik asit ve etosüksimit ile sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon uygulandı. Son olarak kalpler 5 dakika ilaçsız yıkandı. Her aşamanın son 30 saniyesinde ölçümler tekrarlandı. Pik sistolik basınç, pik sistolik basınca ulaşma zamanı, diastol sonu basınç, +dp/dtmakS, -dp/dtmaks, ejeksiyon zamanı, kontraksiyon zamanı, vuru basıncı, kalp atım hızı, ortalama perfüzyon basıncı ölçüldü. Bütün antiaritmik ilaçların kalpte konsantrasyona bağımlı depresif etkileri görüldü. Lidokain (3 x 10`4 Mol/L'den itibaren) ve propafenon (1 x 10`3 Mol/L'de) pik sistolik basıncı anlamlı olarak düşürdü (her iki madde için de p

Özet Anestezik ilaçlar, preload, afterload ve ventriküler kontraktiliteyi değiştirerek kalbin performansını etkileyebilirler. Inhalasyon anesteziklerinin bu etkilerinin mekanizmalarını araştıran çok sayıda klinik ve deneysel çalışma yapılmıştır. Ancak iskemik hasarın geliştiği kalplere inhalasyon anesteziklerinin direkt etkilerini araştıran yeterli çalışma yoktur. Bu çalışma, konudaki açığı kapamak amacıyla planlandı ve bu amaçla izole sıçan kalplerinde, sık kullanılan inhalasyon anestetiklerinden, halotan, izofluran ve sevofluranm ekipotent konsantrasyonlannda iskemi ve reperfüzyon oluşturulmuş kalpler üzerine direkt etkileri araştırıldı. Kontrol grubundaki kalplere bazal ölçümlerden sonra 30 dakika normotermik global iskemi uygulandı ve sonrasında 140 dakika reperfüze edildi; ölçümler 20 dakikada bir değerlendirildi, inhalasyon anesteziği verilen kalplere bazal ölçümlerden sonra 30 dakikalık normotermik global iskemi yapıldı. İskemi sonrasında 20 dakika reperfüze edildikten sonra yeniden ölçüm alındı ve bunu izleyerek her 20 dakikada bir artan konsantrasyonlarda halotan (%0.35-2), izofluran (%0.5-2.8) ve sevofluran (%0.7-4) uygulandı. Her aşamanın son 30 saniyesinde ölçümler tekrarlandı. Sol ventrikül içi maksimum basınç, kasılma gücünün zamana göre değişimi, gevşeme gücünün zamana göre değişimi, sol ventrikül içi maksimum basınca ulaşma zamanı, sistol zamanı, ejeksiyon zamanı, basınç-hız çarpanı, miyokardın oksijen ekstraksiyonu, kalp atım hızı, PR süresi ölçüldü veya hesaplandı. Deney süresince PR süresi, sol ventrikül içi maksimum basınca ulaşma zamanı, kasılma zamanı, ve ejeksiyon zamanında değişme gözlenmedi. Sol ventrikül içi maksimum basınç değerlerinde bütün gruplarda kendi başlangıç değerlerine göre azalma ve halotan grubunda da 1.0-2.8 MAK'ta eşzamanlı kontrole göre de anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Basınç-hız çarpanı, +dP/dtmaks ve -dP/dWs değerlerinde bütün gruplarda kendi başlangıç değerlerine göre azalma, halotanla 1.4-2.8 MAK'ta eşzamanlı kontrole göre de anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Oksijen ekstraksiyonu halotan grubunda 2.8 MAK'ta eşzamanlı kontrole göre anlamlı düşüş göstermiştir. Sonuç olarak halotan, iskemi-reperfüzyon uygulanmış kalplerde izofluran ve sevoflurana göre daha fazla negatif inotropik etkili bulunmuştur. 68 Summary Anesthetic drugs may affect on cardiac performance by changing preload, afterload and ventricular contractility. There are many clinical and experimental trials that investigate the mechanisms of these actions of inhalation anesthetics. However, direct effects of inhalation anesthetics on hearts with ischemic injury have not been studied yet. in the present study, the dose dependent direct effects of equipotent concentrations of inhalation anesthetic agents; halothane, isoflurane, sevoflurane, which are frequently used in clinical practice, were investigated in isolated perfused rat hearts. Hearts, in the control group were exposed to global ischemia for 30 minutes after basal measurements, then, were reperfused for 140 minutes, and measurements were assessed every 20 minutes. Hearts in the anesthetic agents group were exposed to normothermic global ischemia for 30 minutes, then reperfused for 20 minutes, following this, halothane (0.35-2%), isoflurane (0.5-2.8%), sevoflurane (0.7-4%) were applied at increased concentrations. Measurements assessed at the last 30 seconds of every period. Peak systolic pressure, +dp/dtmax, -dp/dtmax, time to peak, systole time, ejection time, pressure rate product, myocardial oxygen extraction, heart rate, and PR time parameters measured or calculated. PR time, time to peak systolic pressure, contraction time, and ejection time did not change in none of the groups. Peak systolic pressure values decreased in all groups and in halothane group it was significantly less than simultaneous control group at 1.0-2.8 MAC. Pressure rate product, +dp/dW, -dp/dW, decreased in all groups, and in halothane group it was significantly less than simultaneous control group at 1.4-2.8 MAC. In halothane group oxygen extraction was significantly less than simultaneous control group at 2.8 MAC. In conclusion halothane was found to be more negative inotropic than sevoflurane and isoflurane in ischemia-reperfusion applied rat hearts. 69 TİlöfcMİnASYON «BBS»1 69