Search

Aquesta tesi doctoral se centra principalment en el desenvolupament de nous mètodes catalítics (dòmino) basats en la substitució al·lílica catalitzada per Pd per a la síntesi estereoselectiva de petites molècules funcionals i heterocicles utilitzant un disseny detallat de lligants i substrats. Aquesta tesi està organitzada en cinc capítols: el primer capítol és una introducció general sobre els aspectes bàsics de la química al·lílica. El segon capítol il·lustra el primer mètode general per a la preparació d'èters arílics al·lílics terciaris enantioenriquits mitjançant una eterificación regio- i enantio-selectiva catalitzada per Pd dels VCCs en presència de nucleòfils fenòlics. La regioselectivitat de la reacció pot ajustar-se selectivament al producte lineal Z canviant el lligant fosforamidit a un lligant monofosfina, demostrant així el paper crucial del disseny adequat del lligant. El tercer capítol descriu el disseny d'un nou alcohol al·lílic terciari equipat amb un grup carboxil, que s'utilitza en primer lloc per a la síntesi de γ-lactames α,β-insaturades mitjançant una aminació al·lílica estereoselectiva catalitzada per Pd, seguit d’un procés de ciclació intramolecular. Els estudis mecanístics suggereixen que el grup carboxil és crucial per a aquesta transformació i actua com un grup funcional activador i estereodirector. El quart capítol presenta un enfocament estereodivergent controlat pel lligant per a la síntesi de γ-aminoàcids amb configuració Z o E derivats d'alcohols al·lílics terciaris i amines secundàries. Els resultats experimentals destaquen el paper crucial del lligant de suport i l'angle de mossegada de la difosfina. El cinquè capítol informa sobre un mètode general per a la síntesi de caprolactames insaturades substituïdes a través d'un procés d'aminació / ciclació en cascada utilitzant vinil γ-lactones com a substrats mitjançant l'ús d'un lligant fosforamidito recentment desenvolupat. Finalment, s'extreu una conclusió general per a cada capítol i també es discuteix l’aplicació potencial d'aquestes metodologies desenvolupades. Esta tesis doctoral se centra principalmente en el desarrollo de nuevos métodos catalíticos (dominó) basados en la sustitución alílica catalizada por Pd para la síntesis estereoselectiva de pequeñas moléculas funcionales y heterociclos utilizando un diseño detallado de ligandos y sustratos. Esta tesis está organizada en cinco capítulos: el primer capítulo es una introducción general sobre los aspectos básicos de la química alílica. El segundo capítulo ilustra el primer método general para la preparación de éteres arílicos alílicos terciarios enantioenriquecidos mediante una eterificación regio- y enantio-selectiva catalizada por Pd de los VCCs en presencia de nucleófilos fenólicos. La regioselectividad de la reacción puede ajustarse selectivamente al producto lineal Z cambiando el ligando fosforamidito a un ligando monofosfina, demostrando así el papel crucial del diseño adecuado del ligando. El tercer capítulo describe el diseño de un nuevo alcohol alílico terciario equipado con un grupo carboxilo, que se utiliza en primer lugar para la síntesis de γ-lactamas α,β-insaturadas mediante una aminación alílica estereoselectiva catalizada por Pd, seguido por un proceso de ciclación intramolecular. Los estudios mecanisticos sugieren que el grupo carboxilo es crucial para esta transformación y actúa como un grupo funcional activador y estereodirector. El cuarto capítulo presenta un enfoque estereodivergente controlado por el ligando para la síntesis de γ-aminoácidos con configuración Z o E derivados de alcoholes alílicos terciarios y aminas secundarias. Los resultados experimentales destacan el papel crucial del ligando de soporte y el ángulo de mordedura de la difosfina. El quinto capítulo informa sobre un método general para la síntesis de caprolactamas insaturadas sustituidas a través de un proceso de aminación / ciclación en cascada utilizando vinil γ-lactonas como sustratos mediante el uso de un ligando fosforamidito recientemente desarrollado. Finalmente, se extrae una conclusión general para cada capítulo y también se discute la aplicación potencial de estas metodologías desarrolladas. This doctoral thesis is mainly focused on the development of novel catalytic (domino) synthesis methods based on Pd-catalyzed allylic substitution for the stereoselective synthesis of functional small molecules and heterocycles utilizing a detailed ligand engineering and substrate design. The scope of this thesis is organized into five chapters: the first chapter is a general introduction on the regular aspects of allylic chemistry. The second chapter illustrates the first general method for the preparation of enantioenriched tertiary allylic aryl ethers through a Pd-catalyzed regio- and enantio-selective etherification of VCCs in the presence of phenolic nucleophiles. The regioselectivity of the reaction can be finely tuned to the Z-selective linear product by switching the phosphoramidite ligand to a monophosphine ligand, thus proving the crucial role of proper ligand engineering. The third chapter describes a newly designed tertiary allylic alcohol equipped with a carboxyl group, which is firstly used for α,β-unsaturated γ-lactams synthesis through Pd-catalyzed stereoselective allylic amination and intramolecular cyclization process. Mechanistic studies suggest that the carboxyl group is crucial for this transformation, and acts as an activating and stereodirecting functional group. The fourth chapter presents a ligand-controlled stereodivergent approach for the synthesis of either Z or E-configured γ-amino acids derived from tertiary allylic alcohols and secondary amines. The experimental results highlight the crucial role of the supporting ligand and the diphosphine bite angle. The fifth chapter reports a general method for substituted unsaturated caprolactam synthesis through a cascade amination/cyclization process using vinyl γ-lactones as substrate by using a newly developed phosphoramidite ligand. Finally, a general conclusion for each chapter is given and potential applications for these developed methodologies are also discussed.

En les darreres dècades, l’ús d’anàlegs de nucleòsids (ANs) ha despertat un gran interès de recerca per a la teràpia antiviral i anticancerigen. La conformació i el plegament de la unitat de sucre dels nucleòsids tenen un paper crític en la modulació de la seva activitat biològica. En aquest context, s’han dissenyat i sintetitzat nous anàlegs de carbanucleòsids (ACNs) restringits conformacionalment per imitar el comportament conformacional de l’anell de furanosa natural. Els nucleòsids ciclohexenílics són un tipus prometedor de compostos antivirals, en què la substitució de l’àtom d’oxigen de l’anell de furanosa per un doble enllaç indueix una flexibilitat anular, similar a la dels nucleòsids naturals. Recentment, s’ha descrit que ambdós enantiòmers del ciclohexenil G (DCG i LCG) mostren una potent i selectiva activitat antivirus. Tenint en compte la interessant activitat anti-HSV del ciclohexenil G, es va proposar una nova sèrie d’ANs biciclo[4.1.0]heptà al nostre grup de recerca, en què el doble enllaç va ser substituït per un ciclopropà fusionat. La present tesi doctoral està enfocada a la síntesi enantioselectiva d’una nova sèrie d’ANs carbocíclis de sis membres basats en l’esquelet del ciclohexenil G que conté la unitat de biciclo[4.1.0]heptà. Concretament, es descriu l’assoliment dels objectius següents: - En primer lloc, s’han optimitzat dues estratègies sintètiques desenvolupades en el nostre grup de recerca per preparar la cetona clau 36, que és l’intermedi comú per a la preparació dels ANs biciclo[4.1.0]heptà. La cetona 36 s’ha obtingut en una seqüencia de 6 passos robusta, reproduïble i eficaç a escala de multi-gram amb un rendiment total del 49% a partir de l’1-ciclohexadiona. -En segon lloc, ja que els ANs 5-hidroximetilbiciclo[4.1.0]heptà, BCH-(A, G, T i U), prèviament obtinguts al grup de recerca, no mostraven activitat antiviral significativa, es va decidir de completar la família de 5-hidroximetilbiciclo[4.1.0]heptà, on es va sintetitzar l’anàleg de citosina que es va obtenir amb un rendiment total del 4% en 17 etapes. Tot i això, no va presentar activitat antiviral ni citotoxicitat. Tota aquesta família de ANs han estat avaluades en assajos enzimàtics per determinar l’afinitat amb la timidina quinasa (TK) vírica. El compost basat en timidina BCH-T té una interessantíssima afinitat cap a HSV-TK (EC50 = 1.6 ± 0.1 µg / ml), que coincideix amb el nostre model computacional realitzat per a la primera etapa de fosforilació per aquests productes. -En tercer lloc, s’ha preparat una nova família d’ANs 5-hidroximetil-4-hidroxibiciclo[4.1.0]heptan-2-il. En particular, els ANs de timina i guanina s’han obtingut en 17 i 18 passos i amb un rendiment global del 18% i 10%, respectivament. L’epímer-C4 de la timina i l’alquè de la timina 4,5-é s’han sintetitzat en 19 etapes i un rendiment total del 6% i del 3%, respectivament. Aquests quatre ANs han estat avaluats per determinar la seva activitat antiviral, encara que cap d’ells mostra cap activitat significativa. -Finalment, també s’ha obtingut una nova família d’ACNs 1,2,3-triazole-biciclo[4.1.0]heptà. Aquest enfocament ha permès la preparació de quatre compostos 1,2,3-triazol-ACNs (4-substituït) via CuAAc amb un rendiment global del 19-16% en 15 etapes. A més, es va obtenir un compost 4,5-substituït mitjançant una reacció de cicloaddició i un 12% de rendiment en 14 etapes. S’ha avaluat l’activitat biològica d’aquests anàlegs contra diversos virus, tot i que només el propilbenzen-1,2,3-triazolo-ACNs 151 mostra una activitat considerable contra el virus Coxsackie B4 (EC50 = 13.5-9.4 µg / mL). En las últimas décadas, el uso de análogos de nucleósidos (ANs) ha generado un amplio interés de investigación para la terapia antiviral y anticancerígena. La conformación y el plegamiento de la unidad de azúcar de los nucleósidos juegan un papel crítico en la modulación de su actividad biológica. En este contexto, se han diseñado y sintetizado nuevos análogos de carbanucleósidos (ACNs) restringidos conformacionalmente para imitar el comportamiento conformacional del anillo de furanosa. Los nucleósidos de ciclohexenilo son un tipo prometedor de compuestos antivirales, donde el reemplazo del átomo de oxígeno del anillo de furanosa por un doble enlace induce flexibilidad anular, similar a la de los nucleósidos regulares. Recientemente, se ha descrito que ambos enantiómeros de ciclohexenilo G (DCG y LCG) muestran una actividad potente y selectiva contra el virus del herpes (HSV). Teniendo en cuenta la interesante actividad anti-HSV del ciclohexenilo G, en nuestro grupo de investigación se propuso una nueva serie de ANs biciclo[4.1.0]heptano en el que el doble enlace fue reemplazado por un ciclopropano fusionado. La presente Tesis doctoral se centra en la síntesis enantioselectiva de una nueva serie de ANs carbocíclicos de seis miembros basados en el esqueleto del ciclohexenilo G conteniendo la estructura de biciclo[4.1.0]heptano a partir de un intermedio clave común. Específicamente, se describe el logro de los siguientes objetivos: - En primer lugar, se han optimizado dos estrategias sintéticas desarrolladas en nuestro grupo de investigación para preparar la cetona clave 36, que es el intermedio común para la preparación de los ANs biciclo[4.1.0]heptano. La cetona 36 se ha obtenido en un secuencia robusta, reproducible y eficiente de 6 pasos en una escala de multi-gramo con un rendimiento general del 49% a partir de 1,4-ciclohexadiona. -En segundo lugar, dado que los análogos 5’-hidroximetilbiciclo[4.1.0]heptano BCH-(A, G, T y U), obtenidos previamente en el grupo de investigación, no mostraron actividad antiviral significativa, se decidió completar la familia 5’-hidroximetilbiciclo [4.1.0]heptanilo sintetizando el análogo de citosina que ha sido obtenido con un rendimiento global del 4% en 17 pasos. Sin embargo, no mostró actividad antiviral o citotoxicidad. Toda esta familia de AN se ha evaluado en ensayos enzimáticos para determinar la afinidad de la timidina quinasa (TK) vírica. El compuesto a base de timidina BCH-T tiene una gran afinidad interesante hacia HSV-TK (EC50 = 1.6 ± 0.1 µg/mL) que es consistente con nuestro modelo computacional realizado para la primera etapa de fosforilación para estos compuestos. -En tercer lugar, se ha preparado una nueva familia de ANs 5’-hidroximetil-4’-hidroxibiciclo[4.1.0]heptan-2’-ilo. En particular, se obtuvieron los ANs de timina y guanina en 17 y 18 pasos y un rendimiento general de 18% y 10%, respectivamente. El epimero-C4 de timina y el alqueno de timina 4’,5’-eno se han sintetizado en 19 pasos y con un rendimiento general de 6% y 3%, respectivamente. Estos cuatro AN han sido seleccionados para evaluar su actividad antiviral, aunque ninguno de ellos muestra actividad significativa. -Finalmente, también se ha obtenido una nueva familia de ACNs 1,2,3-triazol-biciclo[4.1.0]heptanilo. Este enfoque ha permitido la preparación de cuatro 1,2,3-triazolo-ACNs (4-sustituido) a través de CuAAc con un rendimiento global del 19-16% en 15 pasos. Además, también se ha sintetizado un compuesto de triazol (4,5-sustituido) mediante una reacción de cicloadición y 12% de rendimiento en 14 etapas. Se ha evaluado la actividad biológica de estos análogos contra varios virus, aunque solo el propilbenceno-1,2,3-triazolo-ACN 151 muestra una actividad considerable contra el virus Coxsackie B4 (EC50 = 13.5-9.4 µg/mL). In the last decades, the use of nucleoside analogues (NAs) has garnered extensive research interest for antiviral and anticancer therapy. The conformation and puckering of the sugar moiety of nucleosides play a critical role in modulating their biological activity. In this context, new conformationally restricted carbanucleosides analogues (CNAs) have been designed and synthesised in order to mimic the conformational behaviour of the natural furanose ring. Cyclohexenyl nucleosides are a promising type of antiviral compounds, wherein replacement of the oxygen atom of the furanose ring by a double bond induces annular flexibility, similar to that of regular nucleosides. Recently, it has been described that both enantiomers of cyclohexenyl G (DCG and LCG) display potent and selective anti-herpes virus activity. Considering the interesting anti-HSV activity of cyclohexenyl G, new series of enantiopure bicyclo[4.1.0]heptanyl NAs were proposed in our research group, in which the double bond was replaced by a fused cyclopropane. The present Ph.D Thesis is focused on the enantioselective synthesis of a novel series of six-membered carbocyclic NAs based on the skeleton of cyclohexenyl G containing bicyclo[4.1.0]heptane structure from a common key intermediate. Specifically, it is described the achievement of the following objectives: - Firstly, two synthetic strategies developed in our research group have been optimized in order to prepare the key ketone 36, which is the common intermediate for the preparation of bicyclo[4.1.0]heptane NAs. Ketone 36 has been obtained in a robust, reproducible, and efficient 6-steps approach on a multigram scale in 49% overall yield from commercially available 1,4-cyclohexadione. -Secondly, since the 5’-hydroxymethylbicyclo[4.1.0]heptane analogues BCH-(A, G, T and U) NAs, previously obtained in the research group, did not show significant antiviral activity, in order to complete the 5’-hydroxymethylbicyclo[4.1.0]heptanyl family, the cytosine analogue has been synthesised in 4% overall yield in 17 steps. However, it does not show antiviral activity or cytotoxicity. All of this family of NAs have been evaluated in enzymatic assays in order to determine the virus-TK affinity. The thymidine-based compound BCH-T has an interesting great affinity towards HSV-TK (EC50 = 1.6 ± 0.1 µg/mL) which is consistent with our computational model performed for the first stage of phosphorylation. -Thirdly, a novel family of 5’-hydroxymethyl-4’-hydroxybicyclo[4.1.0]heptan-2’-yl NAs has been prepared. In particular, thymine and guanine NAs have been obtained in 17 and 18 steps and 18% and 10% overall yield, respectively. The thymine C4-epimer and the thymine alk-4,5-ene have been synthesised in 19 steps and 6% and 3% overall yield, respectively. These four NAs have been screened for antiviral activity, although none of them show significant activity. -Finally, a new family of 1,2,3-triazolo-bicyclo[4.1.0]heptanyl CNAs has also been obtained. This approach has allowed the preparation of the four 4-substituted-1,2,3-triazolo-CNAS via CuAAc in 19-16% overall yield in 15 steps. Furthermore, the 4,5-substituted-1,2,3-triazolo-CNAS has been synthesised via cycloaddition and 12% yield in 14 steps. The biological activity of these analogues against several viruses has been evaluated, although only the propylbenzene-1,2,3-triazolo-CNAs 151 shows a considerable activity against Coxsackie B4 virus (EC50 = 13.5-9.4 µg/mL). Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Química

L'objectiu principal d'aquesta tesi és el desenvolupament de nous mètodes catalítics estereoespecífic i enantioselectius, aprofitant la reactivitat dels carbonats cíclics (COCs) funcionalitzats i altres heterocicles relacionats (lactones), usant-los com a precursors en la síntesi catalítica de molècules orgàniques més complexes, (específicament emprant Pd i Cu com metalls de transició). Tres projectes de recerca conformen aquesta tesi. El primer projecte mostra una nova metodologia enfocada a la síntesi estereoselectiva de tioèters al·lílics amb configuració (Z), i les seves respectives sulfones. Aquest protocol està basat en la descarboxilació catalitzada per pal·ladi de COC-vinílics en presència de tiols. Aquesta reacció ocorre amb bons rendiments i alta selectivitat. Tot i que existeixen metodologies conegudes per a la síntesi de tioèters / sulfones al·líliques, encara no hi ha una metodologia general per a la preparació de tioèters al·lílics tri- o tetrasubstituïts. Per tant, la nostra metodologia ofereix un potencial sintètic complementari. El segon projecte descriu la primera síntesi asimètrica de sulfones propargíliques terciàries. Aquests compostos presenten un gran interès tant en síntesi orgànica com en química medicinal. En aquest cas els COCs substituïts amb un alquí, recentment descoberts, ens van inspirar per desenvolupar la síntesi d'aquests compostos mitjançant una substitució propargílica catalitzada per coure, usant sals de sulfinat com nucleòfils. A més, aquesta metodologia obre un nou camí cap a la preparació de compostos de sofre amb centres tetrasubstituïts, amb una alta enantioselectivitat i diversitat sintètica. L'aplicabilitat d'aquesta metodologia es va demostrar mitjançant la funcionalització selectiva de les sulfones quirals obtingudes. Finalment, l'últim projecte d'aquesta tesi mostra el descobriment d'una nova reacció propargílica catalitzada per coure que permet la síntesi quiral de gamma-aminoàcids que contenen centres quaternaris. Aquest protocol es basa en l'obertura enantioselectiva de lactones substituïdes amb un grup alquí, en presència d'amines. Cal destacar que aquest tipus d'aminoàcids són molt interessants tant des del punt de vista biològic com sintètic, i ens han permès accedir a altres compostos també interessants coneguts com gamma-lactames. El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de nuevos métodos catalíticos estéreo- y enantioselectivos, aprovechando la reactividad de los carbonatos cíclicos (COCs) funcionalizados y otros heterociclos relacionados (lactonas), usándolos como precursores en la síntesis catalítica de moléculas orgánicas más complejas, (específicamente empleando Pd y Cu como metales de transición). Tres proyectos de investigación conforman esta tesis. El primer proyecto muestra una nueva metodología enfocada en la síntesis estereoselectiva (Z) de tioéteres alílicos con configuración, y sus respectivas sulfonas. Este protocolo está basado en la descarboxilación catalizada por paladio de COC-vinílicos en presencia de tioles. Esta reacción ocurre con buenos rendimientos y alta selectividad. A pesar de que existen metodologías conocidas para la síntesis de tioéteres/sulfonas alílicas, todavía no existe una metodología general para la preparación de tioéteres alílicos tri- o tetrasustituidos. Por tanto, nuestra metodología ofrece un potencial sintético complementario. El segundo proyecto describe la primera síntesis asimétrica de sulfonas propargílicas terciarias. Estos compuestos presentan un gran interés tanto en síntesis orgánica como en química medicinal. En este caso los COCs sustituidos con un alquino, recientemente descubiertos, nos inspiraron para desarrollar la síntesis de estos compuestos mediante una sustitución propargílica catalizada por cobre, usando sales de sulfinato como nucleófilos. Además, esta metodología abre un nuevo camino hacia la preparación de compuestos de azufre con centros tetrasustituidos, con una alta enantioselectividad y diversidad sintética. La aplicabilidad de esta metodología se demostró mediante la funcionalización selectiva de las sulfonas quirales obtenidas. Finalmente, el último proyecto de esta tesis muestra el descubrimiento de una nueva reacción propargílica catalizada por cobre que permite la síntesis quiral de gamma-aminoacidos que contienen centros cuaternarios. Este protocolo se basa en la apertura enantioselectiva de lactonas sustituidas con un grupo alquino, en presencia de aminas. Cabe destacar que este tipo de aminoácidos son muy interesantes tanto desde el punto de vista biológico como sintético. The main goal of this thesis is the development of new stereo- and enantio-selective catalytic methodologies taking advantage of the intrinsic reactivity of functionalized cyclic carbonates and related heterocycles (e.g., nonstrained lactones) and use them as starting materials for the synthesis of more complex chiral organic targets, by means of transition-metal (TM) catalysis (specifically Pd and Cu).Three main research projects are collected in this thesis. In the first project, a new methodology aiming at the stereoselective synthesis of highly functionalized (Z)-configured allylic thioethers and their corresponding sulfones has been developed. This protocol based on a Pd-catalyzed thiolation of vinyl cyclic carbonate substrates features good yields and high (Z)-selectivity. Although effective methodologies for the synthesis of allylic thioether/sulfones are well stablished, a general catalytic methodology for the stereoselective synthesis of (Z)-configured tri- and tetra-substituted allylic thioethers/sulfones remained previously elusive. Our newly developed procedure therefore offers complementary synthetic potential. The second project, describes the first asymmetric synthesis of tertiary propargylic sulfones. These building blocks are of significant importance in organic synthesis and medicinal chemistry. The recently introduced alkyne-functionalized cyclic organic carbonates inspired us to pursue a Cu-catalyzed asymmetric propargylic sulfonylation reaction of these precursors by using versatile sulfinate salts. This practical method provided a new approach targeting the construction of sulfur-containing, tetrasubstituted carbon stereocenters featuring high enantioselectivity and wide functional group diversity. The applicability of the transformation was demonstrated by various functionalization reactions of the tertiary sulfone building blocks. Finally, the last project shows the discovery of a new protocol that enables the efficient assembly of biologically relevant gamma-amino acids bearing quaternary stereocenters. Notably, in this project we took advantage of the catalytic formation of copper-allenylidene intermediates that can be intercepted by a series of amine nucleophiles in an enantioselective fashion allowing the ring opening aminolysis of minimally strained, alkyne-substituted lactones.

“El primer capítulo trata sobre la primera síntesis disatereoselectiva de amidas glicídicas aplicando una doble oxidación tándem sobre 3,4-deshidropiperidinas con clorito de sodio. También describe una epoxidación transdiastereoselectiva de alcoholes alílicos cíclicos de seis miembros sin precedentes. Finalmente, la síntesis diastereoselectiva de amidas glicídicas se aplicó en la primera síntesis total del alcaloide natural 3,4-epoxi-5-pipermethistina y la asignación de su configuración absoluta asi como la síntesis de su enantiómero, manejando una estrategia de resolución quiral. El segundo capítulo trata sobre el diseño de la primera doble oxidación C-H/ de pirrolidinas y piperidinas a sus correspondientes -alcoxiaminolactamas en ausencia de metales de transición. Para este fin se aprovechó la capacidad oxidante del clorito de sodio en medio ácido y la activación del heterociclo por medio de una sal de oxoamonio u oxoiminio, generado por la oxidación del radical persistente TEMPO con hipoclorito de sodio. Este sistema permitió la C-H activación de la amina cíclica y que, después de una isomerización del iminio a la enamina, se llevara a cabo un ataque electrofílico del ion oxoamonio sobre la enamina para formar un aducto iminio que fue oxidado por el ion clorito a la - alcoxiaminolactama.”

A direct and general method for the synthesis of naturally occurring 2,3,4,5,6-pentasubstituted tetrahydropyrans has been developed, employing β,γ-unsaturated N-acyl oxazolidin-2-ones as key starting materials. The combination of the Evans aldol addition and the Prins cyclization allowed the diastereoselective and efficient generation of the desired oxacycles in two fashions: a one-pot Evans aldol-Prins protocol, in which five new σ bonds and five contiguous stereocenters were straightforwardly generated, and a two-step version, which additionally permitted the isolation of β,γ-unsaturated alcohol precursors bearing an N-acyl oxazolidin-2-one in the α position. From these alcohols were also obtained halogenated pentasubstituted tetrahydropyrans as well as 2,3,4,5-tetrasubstituted tetrahydrofurans, shedding light on the mechanism of the process. Computational studies were consistent with the experimental findings, and this innovative Evans aldol-Prins strategy was performed for the preparation of a battery of more than 30 densely substituted tetrahydropyrans, unprecedentedly fused to a 1,3-oxazinane-2,4-dione ring, both in a racemic fashion and in an enantiomeric fashion. These novel molecules were successfully submitted to several transformations to permit simple access to a variety of differently functionalized tetrahydropyrans. Most of these unique molecules were evaluated for their antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and the yeast Candida albicans, and some structure-activity relationships were established., Facultad de Ciencias Exactas, Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Bioactivos

En el proceso de desarrollo de una molécula de interés farmacéutico, industrial, cosmético o agroalimentario, se plantean a menudo retos sintéticos difíciles de superar, especialmente cuando se trata de moléculas que contienen centros estereogénicos en su estructura. Por lo tanto, resulta imprescindible disponer de una metodología de síntesis adecuada que nos permita acceder a estas moléculas de interés de una manera eficiente y en forma estereoselectiva. Dentro de este contexto, en esta Memoria se presenta el diseño y la síntesis de un ligando quiral bidentado, de tipo sulfinamido-olefina, como precursor de un catalizador organometálico quiral, y su aplicación en la reacción enantioselectiva de adición 1,2 de ácidos arilborónicos a trifluorometil aril cetonas catalizada por rodio, como herramienta útil en la síntesis de alcoholes terciarios quirales de manera enantioselectiva. En concreto, el ligando quiral estudiado, la (R)-N-(3-fenil-2-metil-2-propen-1-il) terc-butilsulfinamida, ha demostrado ser efectivo como precursor del catalizador quiral de Rh(I) en este tipo de procesos. La síntesis de este ligando se ha llevado a cabo de forma fácil, a partir de productos comerciales asequibles, en tan sólo 2 etapas, con altos rendimientos químicos y de forma estereoselectiva. Los productos de adición de ácidos arilborónicos diferentemente sustituidos en el anillo aromático, sobre cetonas de diferente naturaleza, en presencia de este ligando, se obtienen con muy buenos rendimientos químicos y excelentes enantioselectividades. Estos resultados son mejores que los obtenidos previamente por el grupo de investigación donde se ha desarrollado este Trabajo, utilizando como ligando quiral la sulfolefina análoga que no presenta ningún sustituyente en posición vinílica. Por lo tanto, se puede concluir que esta sustitución en el doble enlace C=C del ligando, parece ser un elemento determinante en la estereoselectividad del proceso. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

[cat]En la present Tesi Doctoral s’han estudiat les reaccions aldòliques amb enolats de titani de cetones quirals derivades de l’èster de Roche, completant un estudi previ amb la reacció aldòlica de propionat. Així, en el Capítol 1 s’ha avaluat a fons la reacció aldòlica de l’(S)-4-benziloxi-3-metil-2-butanona. Les millors condicions de reacció impliquen l’ús de dos equivalents de TiCl4 addicionant el segon equivalent sobre l’enolat (mètode [TiCl4] + [TiCl4]) o tractant l’aldehid amb un equivalent d’àcid de Lewis i addicionant-hi l’enolat (mètode d’addició inversa). En el dos casos s’ha demostrat que s’obtenen els corresponents aldols 2,5-sin amb excel•lents diastereoselectivitats (rd ≥ 90:10) i rendiments. L’aplicació de la metodologia [TiCl4] + [TiCl4] a aldehids quirals ens va permetre obtenir els aldols amb unes diastereoselectivitats excel•lents independentment de la configuració de l’aldehid, demostrant la notable capacitat d’inducció asimètrica de l’enolat de titani d’aquesta cetona. A més, un dels aldols enantiomèricament purs obtinguts en aquest apartat s’ha usat en la síntesi del fragment sud C8–C15 de la tedanolida C (Capítol 4). En canvi, en aplicar el mètode d’addició inversa a reaccions doblement asimètriques només s’obtenen resultats amb interès sintètic en els casos matched. Tenint en compte aquests resultats, en el Capítol 2 s’ha avaluat la reacció aldòlica d’isobutirat amb enolats de titani. L’aplicació a la (S)-1-benziloxi-2,4-dimetil-3-pentanona de la metodologia desenvolupada en el capítol anterior demostrà l’elevada utilitat sintètica d’aquesta reacció, tot obtenint-se els corresponents aldols 2,5-sin com a únics diastereòmers (rd ≥ 94:6) amb bons rendiments. Un dels aldols obtinguts amb aquesta metodologia s’ha utilitzat en la síntesi del fragment nord C1–C7 de la tedanolida C (Capítol 4). L’aplicació de la metodologia a aldehids quirals ha permès comprovar que en aquest cas la configuració de l’aldehid sí que afecta a la diastereoselectivitat d’una manera important i només s’obtenen resultats sintèticament útils en els casos matched. En el Capítol 3 s’ha dut a terme un estudi de les reaccions aldòliques de les enones E i Z (S)-1-benziloxi-2,4-dimetil-4-hexen-3-ona que ens ha permès sintetitzar aldols amb un centre quaternari quiral. Les condicions de reacció utilitzades varien molt poc respecte a les optimitzades en els capítols anteriors, tot i que cal augmentar el nombre d’equivalents d’aldehid i allargar el temps de reacció. A més, els aldols sintetitzats són més sensibles i en alguns casos cal protegir-los per poder ser aïllats. Les reaccions aldòliques de l’enona E ens permeten obtenir els corresponents aldols 2,4-anti-4,5-anti amb bones diastereoselectivitats (rd ≥ 81:19), mentre que les reaccions amb l’enona Z forneixen els aldols 2,4-sin-4,5-sin amb excel•lents relacions diastereomèriques (rd ≥ 92:8). L’estudi per RMN dels enolats ens ha permès establir que l’enolat obtingut amb un equivalent de TiCl4 de l’enona E és un enolat E, mentre que l’obtingut amb l’enona Z és un enolat Z, i que la diastereoselectivitat observada en la reacció depèn a la selectivitat en la enolització. Finalment, en el Capítol 4 s’ha aplicat la metodologia desenvolupada en els Capítols 1 i 2 a la síntesi dels fragments nord i sud de la tedanolida C. Les etapes claus de la síntesi d’aquests fragment són les reaccions aldòliques d’isobutirat, en el cas del fragment nord, i d’acetat, en el fragment sud. L’unió d’aquest fragments ha permès obtenir el fragment C1–C15 de la tedanolida C, encara que epímer en C13 i amb C5 reduït., [eng]Substrate-controlled titanium-mediated aldol reactions provide satisfactory levels of 2,5-syn asymmetric induction if they are carried out in the presence of a second equivalent of TiCl4. The first study was carried out with titanium enolate of (S)-4-benzyloxy-3-methyl-2-butanone. The aldol addition of this ketone with two equivalents of TiCl4, the second added to the enolate (method A) or precomplexing the aldehyde (method D), to a broad range of aldehydes give access to the corresponding 2,5-syn aldols in high yields and excellent diastereoselectivity (dr ≥ 90:10). Furthermore the double-stereodifferentiating aldol reactions gave also high yields and excellent diastereomeric ratios (from dr 92:8 to 94:6) of 2,5-syn aldols irrespective of the configuration of the chiral aldehyde. One of these aldols was used in the synthesis of tedanolide C C8–C15 fragment. Keeping these results in mind, the methodology of acetate aldol reaction was applied to the isobutyrate aldol reaction. The titanium-mediated aldol reactions of (S)-1-benzyloxy-2,4-dimethyl-3-pentanone with achiral and chiral aldehydes give access to the corresponding 2,5-syn adducts containing a quaternary carbon in high yields and diastereoselectivity (rd ≥ 94:6). One of these aldols was used in the synthesis of tedanolide C C1–C7 fragment. Furthermore, the titanium-mediated aldol reactions of E and Z enones (S)-1-benzyloxy-2,4-dimethyl-4-hexen-3-one provide the corresponding aldols containing two stereocenters, one of them quaternary. The aldol reactions of the E enone give access to the 2,4-anti-4,5-anti aldols in high diastereomeric ratios (rd ≥ 81:19) and the reactions of the Z enone give access to the 2,4-syn-4,5-syn aldols in excellent diastereoselectivity (rd ≥ 92:8). Finally, this methodology was applied to the synthesis of epi-C13-tedanolide C C1–C15 fragment. The key steps of this synthesis were the isobutyrate aldol reaction in the northern fragment and the acetate aldol reaction in the southern fragment.