Cyril Goudet, Hugues-Olivier Bertrand, Isabelle Brabet, Michael J. Marino, Pauline Sibille, Florence Gaven, Sébastien Lopez, Jacques Neyton, Jean-Philippe Pin, Ornella Valenti, Francine Acher, Nadia Oueslati, Marianne Amalric, Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT - UMR 8601), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Neurosciences Cognitives [Marseille] (LNC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Molecular Neurology, Merck Research Laboratories, Accelrys, Laboratoire de Neurobiologie (UMR 8544) (NEURO), École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), This work was supported by grants from the Fondation de France (Parkinson committee), RETINA-France, the french National Research Agency (ANR-05-NEUR-021-01), the french ministry of Education and Research and the Centre National de la Recherche Scientifique., ANR-05-NEUR-0021,MGluRs Park,Cible thérapeutique potentielle de nouveaux ligands des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III dans le traitement de la maladie de Parkinson : de la conception à l'évaluation préclinique(2005), Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques ( LCBPT - UMR 8601 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire de Neurosciences Cognitives [Marseille] ( LNC ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Génomique Fonctionnelle ( IGF ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques ( UM2 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Montpellier 1 ( UM1 ) -Université de Montpellier ( UM ), Laboratoire de Neurobiologie (UMR 8544) ( NEURO ), École normale supérieure - Paris ( ENS Paris ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), ANR PARK, ANR-05-NEUR-021-01,ANR PARK, ANR-05-NEUR-021-01, Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Goudet, Cyril, and Neurosciences, neurologie et psychiatrie - Cible thérapeutique potentielle de nouveaux ligands des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III dans le traitement de la maladie de Parkinson : de la conception à l'évaluation préclinique - - MGluRs Park2005 - ANR-05-NEUR-0021 - NEURO - VALID
International audience; Stereoisomers of 1-amino-2-phosphonomethylcyclopropanecarboxylic acid (APCPr), conformationally restricted analogues of L-AP4 (2-amino-4-phosphonobutyric acid), have been prepared and evaluated at recombinant group III metabotropic glutamate receptors. They activate these receptors over a broad range of potencies. The most potent isomer (1S,2R)-APCPr displays a similar pharmacological profile as that of L-AP4 (EC50 0.72, 1.95, >500, 0.34 microM at mGlu4, 6, 7, 8 receptors, respectively, and no effect at group I/II mGluRs). It was characterized on native receptors located in the basal ganglia (BG) where it induced a robust and reversible inhibition of synaptic transmission. It was tested in vivo in haloperidol-induced catalepsy, a model of Parkinsonian akinesia, by direct infusion in the globus pallidus of the BG. At a dose of 0.5 nmol/microL, catalepsy was significantly antagonized. This study reveals that (1S,2R)-APCPr is a potent group III mGluR agonist and confirms that these receptors may be considered as a therapeutic target in the Parkinson's disease.