Search

In diabetic conditions, aldose reductase (AR, EC 1.1.1.21) activity is significantly increased in lens, kidney and nerve tissues. Mainly in ocular and neural tissues increased levels of sorbitol is associated with diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropahty, cataract formation and also tissue damage via increased reactive oxygen speices. Recently, there are many studies that show the relationship between this enzyme family and cancer. Aldose reductase is important for the pathway and in turn has been a potential target for drug design. Great number of aldose reductase inhibitors (ARIs) are used for prevention or delay of these diabetic complications and cancer. However, effective ARIs which has benefits in diabetic complications are still under investigation. In this study aldose reductase was partially purified from bovine lens and the inhibitory effects of 16 different indol-3-carboxyaldehydederivatives on aldose reductase enzyme activities were examined by kinetic assays. These results suggested that N'-[(5-bromo-1H-indol-3-yl)methylidene]pyridine-4-carbohydrazide showed that the highest inhibitory activity on AR.

…

Dehydroamino acids represent an important class of compound as they are key intermediates in unusual amino acid and in the design of peptides and are constituents of a variety of naturally occurring antibiotic and phytotoxic peptides. In view of the importance of proteins and peptides containing hydroxyamino acids and the problems associated with their synthesis and dehydration, an investigation was performed on model compounds in order to examine the difficulties of the dehydration reactions. The preparation and properties of the model dehydroalanine derivatives have been studied.

Bu makale klinik ve bilimsel önemi olan ajanların geliştirilmesi amacı ile, melatonin ve ilgili analoglarının melatonin reseptörleri ile etkileşimlerini içermektedir. Derleme son zamanlarda yayınlanan melatonerjik ligandlar ve onların ilgili melatonin reseptörlerine olan affinitelerini vermekte ve geri dönüşümlü, yüksek affiniteli ve seçici melatonin alt reseptörlerinin gelişimini tartışmaktadır. İleri tasarım, sentez ve melatonerjik ligandların kullanılması melatonin ve reseptörlerinin insanlardaki rolünü daha iyi anlamamıza olanak sağlıyacaktır, This paper includes how melatonin and its related analogs interact with melatonin receptors with the hope of developing important tools and agents of significant clinical and scientific importance. The review provides currently published melatonergic ligands and their relative affinities for melatonin receptors and discusses the importance of developing reversible, high-affinity, and subtype selective melatonin receptor antagonists. Further design, synthesis, and application of melatonergic ligands will lead us to a clearer understanding of the role that melatonin and its receptors play in humans

Son zamanlarda melatoninin etkili bir serbest radikal yakalayıcısı ve antioksidan olduğu rapor edilmektedir. Melatoninin çok toksik olan hidroksil radikalini, peroksinitrit anyonunu ve büyük olasılıkla peroksil radikalini yakaladığına inanılmaktadır. Ayrıca melatoninin Alzheimer hastalığında amiloid protein toksisitesini düşürdüğü, Parkinson hastalığının çeşitli tiplerinde oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir. Bu derlemede melatoninin antioksidan bir ajan olarak rolü ve santral sinir sistemi hastalıklarındaki koruyuculuğu araştırılarak sunulmuştur, Melatonin was recently reported to be an effective free radical scavenger and antioxidant. It is believed that melatonin scavenges the highly toxic hydroxyl radical, the peroxynitrite anion, and possibly the peroxyl radical. Also melatonin has been shown to reduce amyloid protein toxicity of Alzheimer's disease and oxidative damage in several models of parkinson's disease. The role of melatonin as an antioxidant agent and protection against central nervous system diseases was investigated in this review

Dehidroamino asitler belli peptid antibiyotiklerinin yapısını oluşturur ve önemli bir sınıf maddeyi temsil ederler. Yakın zamanda özellikle serin amino asitinden türeyen dehidroalanin olmak üzere, dehydroamino asitlerin hazırlanışlarına dikkate değer bir ilgi vardır. Bu çalışmada serin türevi bir bileşiğin dehidroalanine dönüşümünde farklı çözücü ve bazların etkileri Nbenziloksikarbonil-O-tosilserin kullanılarak araştırılmıştır, Dehydroamino acids are constitutents of certain peptide antibiotics and represent an important class of compound. Considerable attention has been given recently to the preparation of dehydroaminoacids, particularly of the dehydroalanine unit, which is generally derived from serine derivatives. In this study the conversion of a serine to a dehydroalanine unit using different base and solvents was investigated using N-benzyloxycarbonyl-O-tosyl derivative of serine

Ill 7. ÖZET Bu çalışmada, yeni 5-( 3'-indolal ) -2-tiyohidantoin türevleri tasarlandı ve aldoz redüktaz inhibitörleri olarak sentezlendi. Şeker hastalığı île ilgili komplikasyonlarda önemli rol oynayacağı umulan bileşikler aşağıda gösterilmiştir. S1- (yeni) 5-[ ( 5 '-siyano) -3'-indolal] 1-asetil-2- tiyohidantoin S2- (yeni) 5-[(2'-fenil )-3'-indolal ]-l-asetil-2- tiyohidantoin S3- (83) 5-(3'-indolal ) -2-tiyohidantoîn S4- (yeni) 5-[ ( 5 '-bromo ) -3'- indolal ]-2-tiyohidantoin S5- (yeni) 5-[ ( 5 ' -nitro)-3'- indolal ]-2-tiyohidantoin S6- (yeni) 5-[ ( 5 ' -siyano)-3'-indolal ]-2-tiyohidantoin S-7- (yeni) 5-[ ( 2 ' -fenil) -3'-indolal ]-2-tiyohidantoin Sentezlenen bileşiklerin ergime noktaları ölçüldü sonuçlar düzeltilmeden verildi. Elementel analiz sonuçları karbon, hidrojen ve azot için teorik değerlerin % ±0.4 sınırları içinde bulundu. IR spektra KBr diskleri kullanarak elde edildi ve cm-1 olarak ifade edildi. Bileşiklerin 1H NMR spektrası DMSO-d6l çözeltisi içinde ve tetrametilsilan standart olarak112 kullanılarak elde edildi. Bileşikler, dana lenslerinden elde edilen kısmen saflaştırılmış aldoz redüktaz enzimine karşı biyokimyasal olarak in vitro test edildi (substrat : DL-gliseraldehit kofaktör : NADPH ). Bu bileşikler potent bir aldoz inhibitörü olan sorbinil ile kıyaslandığında 1.0x10-3 M konsantrasyonda yüksek aktivite gösterdiler. Yukarıda liste halinde verilen tüm bileşiklerin enzimin inhibitor bölgesine tam olarak uyum sağlayabilmesi için, uzaysal konformasyon davranışlarını daha esnek olmasını sağlayacak bazı kimyasal modifikasyonlara gereksinim olması durumuna bağlı olarak, aldoz redüktaz inhibisyonu göstereceği beklenmektedir. Bu konudaki çalışmalar halen sürdürülmektedir. 1İ3 8. İNGİLİZCE ÖZET (SUMMARY) In this study, a new series 5- ( indolal ) -2- tiyohidantoin derivatives were desiged and synthesis for testing them as aldose reductase enzyme inhibitors. The compounds which are expected to be playing an important role in the management of the complications related to diabetes mellitus are : S1- (new) 5-[ (5'-cyano )-3`- indolal ]-l-acetyl -2-thiohydantoin S2- (new) 5-[(2' -phenyl )-3'-indolal]-1-acetyl-2-thiohydantoin S3- (83) 5-(3'-indolal ) -2-thiohydantoin S4- (new) 5-[ ( 5'-bromo ) -3'-indolal ]-2-thiohydantoin S5- (new) 5-[ (5'-nitro ) -3'-indolal ]-2-thiohydantiin S6- (new) 5-[ (5'-cyano)-3'-indolal ]-2-thiohydantoin S7- (new) 5-[ (2'-phenyl )-3'-indolal ]-2-thiohydantoin All melting points were taken and were uncorrected except the compound (S^).previously synthesized. Spectral data were recorded for all compounds and were in agreement with the structures assigned. Elemental analyses were performed and results obtained for C, H and N, were found to be with in ± 0.4 per cent of the theoretical ualues unless otherwise denoted. IR spectra were obtained by using the KBr discs and114 were reported in reciprocal centimeters. *H NMR spectra of (CD^^SO solutions of the compounds [(CH^J^Si, 0 ppm] were recorded. The compounds were assayed in uitro with partially purified aldose reductase enzyme from bouine lenses, using DL- g 1 yceral dehyde as the substrate, and NflDPH as cof actor. These drugs were appropritely found to be highly actiue at 1.0x10``-' M concentration uia comparing with sorbinil, a potent aldose reductase inhibitor. fill the compounds listed ahoue haue showed promising aldose reductase inhibitory actiuity in spite of the fact that there might be required some chemical modifications on their spatial conformational behauiour in order to obtain more flexible molecules to fit accurately into the enzyme's inhibitory site. This is under i nuest i gat i on. 131

Melatonin Analoğu Yeni İndol Türevi Bileşiklerin Sentezleri, Antioksidan veKemopreventif Etkilerinin DeğerlendirilmesiOksidatif stres (OS) nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT); kardiyovasküler venörodejeneratif gibi bazı hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmaktadır. Buna karşı,enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerinoksidatif hasarını önlemeye çalışır. Endojen bir hormon olan melatonin (MLT), pineal gland(beyin epifizi)'den geceleri salgılanır ve sirkadiyen ritmi düzenler. MLT ve metabolitleriROT'ları başarı ile yakalayabilen çok etkili serbest radikal süpürücüleri olarakgösterilmektedir. MLTin kısıtlı biyoyararlılığı ve çok kısa yarılanma ömrü gibifarmakokinetik davranışları nedeniyle, en yüksek aktivite ve en düşük an etkiye sahip yeniantioksidan bileşikler araştırılmaktadır.Bu çalışma ile ondokuz adet yeni (C1 hariç) melatonin analoğu indol türevi bileşiksentezlenmiş ve Mass, NMR spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşikler 3 numaralı konumda halojen ya da alkil fenilhidrazin grubu taşıyan 1-etil-3-((2-fenilhidraziniliden)metil)-1H-indol türevleridir.Sentezlenen türevlerin olası antioksidan ve sitotoksik etkileri 3 farklı yöntemle araştırılmıştır.Bunlar; spektrofotometrik absorbans değerinde meydana gelen azalma ile ölçülmesihedeflenen sitotoksisitenin MTT yöntemi ile araştırılması, sentezlenen maddelerin radikalsüpürücü aktivitelerinin DPPH yöntemi ile araştırılması ve DCFH oksidasyonunu önleyiciredüktif potansiyellerinin incelenmesi olmuştur. Sentezlenen maddelerin tamamınınmelatoninden yüksek antioksidan ve kemopreventif aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Aktifbileşiklerin yapılarında bir ya da daha fazla halojen atomu taşıması dikkat çekmektedir.Anahtar kelimeler: melatonin, indol türevleri, sentez, antioksidan aktivite, sitotoksisite Synthesis and evaluation of antioxidant and chemopreventative activity of melatoninanalogue new indole derivatives.Increased levels of reactive oxigen species (ROS) due to oxidative stress (OS) have been foundresponsible in the development of some diseases such as cardiovascular, neurodegenerativeand autoimmune diseases. Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidativedamage to biological molecules by various mechanisms. Melatonin (MLT), an endogenhormone, is the secreted from the pineal gland and is released at night. It modulates biologicalrhythms such as circadian rhythm. MLT and its metabolites succesively scavenge ROS isreferred as very effective free radical scavenger. Because of MLT's pharmacokinetic andbehaviour such as a limited bioavailability and a very short half-life after oral administration,new antioxidant compounds are under investigation to determine which exhibit the highestactivity with the lowest side effects.With this study, nineteen new (except C1), MLT based new indole analogue derivatives weresynthesized and elucidated by Mass, NMR spectrometry and elemental analysis. Thesynthesized compounds are 1-ethyl-3-((2-phenylhydrazinylidene)methyl)-1H-indolederivatives which includes aklyl or halogen containing phenyl hydrazine groups.To investigate the antioxidant acitivity of the synthesized compounds and to compare withmelatonin, three different in vitro assays were performed by evalutaing; the decrease in thespectrophotometric absorbance to investigate cytotocsisity by MTT method, investigation ofradical scavenging activity by DPPH test, in cell ROS measurement by DCFH test whichmeasures the reductive potential to prevent oxidation of DCFH. Free radical scavenging andchemopreventive activity of all compounds were found significantly higher than MLT. It isimportant to note that all the active compounds contain one or more halogen atom in theirstructure.Key Words: melatonin, indole derivatives, synthesis, antioxidant activity, cytotoxicity 209

Hastane enfeksiyonu hastanede başka sağlık sorunları nedeniyle tedavi olan hastalarda enfeksiyon gelişmesidir. Enfeksiyonlar bakteri direnci yüzünden etkili antibiyotik olmaması nedeniyle ölümle sonuçlanabilen tehlikeler arz etmektedir. Bu enfeksiyona neden olan en başlıca bakteriler günümüzde; MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus) ve VRE (vankomisine dirençli enterococcus)' dir. Gelecekte ise; VRSA (vankomisine dirençli Staphylococcus aureus) ve çoklu dirençli enterokoklar olacaktır. Tedavide kullanılan antibiyotikler çok sınırlıdır ve bu konudaki çalışmalar hızla devam etmektedir. İndol halkası non-steroidal anti-enflamatuvar, analjezik, antipiretik gibi birçok ilaç grubunun yapısında yer alır. Son yıllarda indol halkası içeren yeni antimikrobiyal etkili bileşikler ile çalışmalar yapılmakta ve ümit verici sonuçlar alınmaktadır. Bu çalışma ile 17 adet yeni 2-metil indol-3-aldehit türevi bileşik sentezlenerek, saflaştırıldı ve kimyasal yapıları NMR, Mass ve FT-IR spektrometresi ve elementel analiz kullanılarak aydınlatıldı. Bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri tüp dilüsyon tekniği Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus, methicillin-resistant S. aureus isolate, Escherichia coli, Bacillus subtilis ve Candida albicans'a karşı denenmiştir. Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) referans standart maddeler sultamisin, ampisilin, flukonazol ve siprofloksazin kullanılarak saptanmıştır. Hospital infection is the development of infection on patients while being treated other health problems in hospital. Because of antibiotic resistance of bacteria, it is capable of resulting in death. The main bacteria that cause hospital infection today; MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and VRE (vancomycin-resistant Enterococcus). In the future VRSA (Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) and multiple-drug resistant enterococci will be the cause hospital infection. Antibiotics are used for treatment is very limited and the work continues. Indole ring is present in many drugs group such as non-steroidal anti-inflammatory, analgesic, antipyretic. In recent years, there are studies with new antimicrobial effective compounds containing indole ring and receiving encouraging results. In this study 17 new 2-methylindole-3-aldehyde derivatives were synthesized, purified, chemical structure characterization was done using NMR, Mass and FT-IR spectrometer and elementary analysis. Antimicrobial activities using the 2-fold serial dilution technique against Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus, methicillin-resistant S. aureus isolate, Escherichia coli, Bacillus subtilis and Candida albicans. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined for test compounds and for the reference standards sultamicillin, ampicillin, fluconazole and ciprofloxacin. 140

Bu çalışma ile 2-(1H-indol-3-il)asetohidrazin ve aril/alkilisotiyosiyanat dan hareketle 2-(1H-indol-3-il-asetil)-N-(aril/alkil)hidrazin karbotiyoamid türevleri (1a-h) ve bu bileşiklerin siklizasyon reaksiyonu sonucu 5-(1H-indol-3-il)metil-N-(sübstitüe aril/alkil)-1,2,4-tiyadiazol-2-sübstitüe amin türevleri (2a-h) ve 5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyol (3a-h) türevleri ile 5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyollerin S-alkilasyonu ile 5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyo-N-sübstitüe türevleri (4a-g) sentezlendi. Sonuçta 27 adet orijinal olmak üzere 31 adet indol türevi bileşik sentezlenerek kimyasal yapıları NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapıları aydınlatıldı. Sentezlenen bileşiklerin sitotoksik etki profilleri için MTT deneyi, antioksidan etki profilleri için DCFH-DA deneyi yapılarak gözlendi. MTT deneyi ile 4c, 2b, 1d, 2h, 1a maddelerinin hücre proliferasyonunu artırıcı etkileri olduğu gözlenmiştir. p

Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratif ve otoimmün gibi bazı hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarını önlemeye çalışır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır ve uyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT/RAT ları başarı ile yakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatoninin kısıtlı biyoyararlılığı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranışları nedeniyle, en yüksek aktivite ve en düşük yan etkiye sahip yeni antioksidan bileşikler araştırılmaktadır.Bu çalışma ile yirmi bir adet (yirmi tanesi orjinal, bir tanesi 1a daha önce sentezlenmiş) melatonin analoğu indol türevi bileşik sentezlenmiş ve IR, NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıştır.5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit fenil hidrazon (1a),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-dimetilfenil hidrazon (1b),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,3-dimetilfenil hidrazon (1c),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-florofenil hidrazon (1d),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-florofenil hidrazon (1e),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-florofenil hidrazon (1f),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-diflorofenil hidrazon (1g),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,5-diflorofenil hidrazon (1h),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,5-diflorofenil hidrazon (1i),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-klorofenil hidrazon (1j),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-klorofenil hidrazon (1k),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-klorofenil hidrazon (1l),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-diklorofenil hidrazon (1m),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,5-diklorofenil hidrazon (1n),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,4-diklorofenil hidrazon (1o),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,5-diklorofenil hidrazon (1p),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-bromofenil hidrazon (1r),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-bromofenil hidrazon (1s),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-bromofenil hidrazon (1t),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1u),N-(4metoksibenzoil)-N'-(5-Kloro-1H-indolil-3-metilen)-hidrazon (1v),N,N'-bis-(5-kloro-1H-indol-3-ilmetilen) hidrazin (1y).Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktivitelerini araştırmak ve melatonin ile karşılaştırmak için DPPH ve süperoksit radikali yakalama aktiviteleri test edilmiştir. Sonuçlara göre 1a-1t arasında yer alan bileşikler DPPH testinde melatoninden çok daha iyi aktivite göstermiştir. Bileşiklerin büyük çoğunluğu süperoksit radikali yakalama kapasitesi bakımındam melatonine yakın ya da daha fazla antioksidan aktivite göstermiştir. Bütün aktif türevlerin yapısında halojen atomu taşıması dikkat çekmektedir. Ancak 1u, 1v ve 1y bileşiklerinde aktivite gözlenmemiş ya da düşük aktivite gözlenmiştir.Anahtar Kelimeler : antioksidan aktivite, indol türevleri, melatonin, sentez. Increased levels of ROS due to oxidative stress have been found responsible in the development of some diseases such as cardiovascular, neurodegenerative and autoimmune diseases. Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidative damage to biological molecules by various mechanisms. An endogen hormone melatonin is the secretory product of the pineal gland and is released at night. It modulates biological rhythms such as sleep. Melatonin and its metabolites successively scavenge ROS/RNS is referred as very effective free radical scavenger. Because of melatonin?s pharmacokinetic behavior such as a limited bioavailability and very short plasma half-life after oral administration, new antioxidant compounds are under investigation to determine which exhibit the highest activity with the lowest side effects.With this study twenty one (twenty of them are new, one of them (1a) formerly synthesized compounds) melatonin analogue indole derivatives were synthesized and elucidated by IR, NMR, Mass spectrometry and elemental analysis.5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde phenyl hydrazone (1a),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2,4-dimethylphenyl) hydrazone (1b),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,3-dimethylphenyl) hydrazone (1c),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2-fluorophenyl) hydrazone (1d),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (3-fluorophenyl) hydrazone (1e),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (4-fluorophenyl) hydrazone (1f),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2,4-difluorophenyl) hydrazone (1g),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,5-difluorophenyl) hydrazone (1h),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,5-difluorophenyl) hydrazone (1i),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2-chlorophenyl) hydrazone (1j),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3-chlorophenyl) hydrazone (1k),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl) hydrazone (1l),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,4-dichlorophenyl) hydrazone (1m),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,5-dichlorophenyl) hydrazone (1n),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,4-dichlorophenyl) hydrazone (1o),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,5-dichlorophenyl) hydrazone (1p),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2-bromophenyl) hydrazone (1r),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (3-bromophenyl) hydrazone (1s),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (4-bromophenyl) hydrazone (1t),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde isonikotinoylhydrazone (1u),N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(5-chloro-1H-indolyl-3-methylene) hydrazine (1v), N,N?-bis-(5-chloro-1H-indole-3-ylmethylene) hydrazine (1y),To investigate antioxidant activity of the synthesized compounds and to compare with melatonin, DPPH and superoxide radical scavenging activities of the synthesized compounds were tested. The results indicated that compounds 1a to 1t showed very good activity comparing to melatonin in DPPH assay. Free radical scavenging activity of the compounds was found close or higher than melatonin. It is noteworthy that all the active compounds contains halogen atom in their structure. However compounds 1u, 1v and 1y showed lower or no activity.Key words : antioxidant activity, indole derivatives, melatonin, synthesis. 200

Günümüzde sürekli artış gösteren serbest radikal kaynakları maruz kaldığımız oksidatif stresi de artırmaktadır. Diyabet, hipertansiyon, astım gibi bir çok hastalıkla ilişkisi yapılan çalışmalarla her gün daha fazla ortaya çıkan reaktif oksijen türlerinin (ROT) organizmada yol açtığı oksidatif hasarı önlemek için değişik mekanizmalarla enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar devreye girer. Ancak vitamin E, melatonin gibi doğal yollardan edinilen antioksidanlar artan ROT miktarı karşısında yetersiz kalmaktadır. Bu durum yüksek aktivite ve düşük toksisiteye ve yan etkiye sahip yeni antioksidan türlerinin sentezini gerekli kılmaktadır.Bu çalışma iki ara basamağı ve sonuç ürünlerinin tümü orijinal olan melatonin analoğu indol-amino asit türevi maddelerin sentezini, sentezlenen maddelerin yapılarının NMR, Mass ve IR spektrumlarıyla yapı aydınlatılmasını; sonuç ürünlerin antioksidan etkilerinin ortaya konulmasını içerir. Bu çalışma ile altı adet amino asit metil esteri (1a-f), altı adet azot korumalı amino asit metil esteri (2a-f), sekiz adet azot korumalı amino asit hidrazidi (3a-f, 5a-b), dokuz adet indol-amino asit hidrazidi (4a-f, 6a-b, 7a) olmak üzere toplam yirmidokuz adet bileşik sentezlenmiş ve yapıları aydınlatılmıştır. Elde edilen orijinal bileşikler aşağıdaki gibi sıralanabilir;N-Benzoil-D-serin Hidrazid (3c)N-Benzoil-L-prolin Hidrazid (3f)N-Benzoil- glisin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4a)N-Benzoil-L-alanin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4b)N-Benzoil-D-serin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4c)N-Benzoil-L-metiyonin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4d)N-Benzoil-L-triptofan(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4e)N-Benzoil-L-prolin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4f)N-t-bütoksikarbonil-L-alanin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (6a)N-t-bütoksikarbonil-L-serin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (6b)N-t-bütoksikarbonil-L-histidin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (7a)Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktiviteleri, DPPH ve Lipid Peroksidasyonu İnhibisyonu yöntemleriyle test edildi. Sentezlenen tüm sonuç ürünlerde antioksidan etki görülmüştür. Maddelerin aktiviteleri vitamin E ve melatoninle karşılaştırıldığında genelde bu maddelere ya yakın ya da ikisinden yüksek aktivite bulunmuştur. DPPH testinin sonuçları çok dikkat çekici değilken Lipit Peroksidasyonu İnhibisyonu testinde bileşiklerden bir kısmının (4e, 6a) yüksek aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.Anahtar Kelimeler: antioksidan aktivite, melatonin analoğu, indol, aminoasit, sentez At the present day, continuously increasing sources of free radicals makes oxidative stress that we are exposed to get increased too. To prevent the damage of Reactive Oxygen Species (ROS) - of which the relation to very much of diseases like diabetes, hypertension, asthma is being discovered via studies day by day ? enzymatic and non-enzymatic antioxidants step in with different mechanisms. However naturally acquired antioxidants like vitamine E and melatonin becomes inadequate over against increasing ROS amount. This situation makes synthesis of new antioxidant species with high activity and low toxicity and side effect possibility necessary.This study includes synthesis and structural analysis of substances - of which two of intermediate steps and all final products are original- and antioxidant activity evaluation of final products. By this study; in the aggregate twentynine compounds containing, six amino acid methyl esters (1a-f), six N-protected amino acid hidrazides (2a-f), eight N-protected amino acid hydrazides (3a-f, 5a-b) and nine indole-amino acid hydrazides (4a-f, 6a-b, 7a) were synthesized and their structure was evaluated. Synthesized original compounds are listed below;N-Benzoyl-D-serine Hydrazide (3c)N-Benzoyl-L-proline Hydrazide (3f)N-Benzoyl- glycine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4a)N-Benzoyl-L-alanine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4b)N-Benzoyl-D-serine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4c)N-Benzoyl-L-methiyonine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4d)N-Benzoyl-L-triptophane(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4e)N-Benzoyl-L-proline(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4f)N-t-butoxycarbonyl-L-alanine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (6a)N-t-butoxycarbonyl-L-serine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (6b)N-t-butoxycarbonyl-L-hystidine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (7a)Antioxidant activities of synthesized compounds are tested via DPPH and Lipid Peroxydation Inhibition methods. All compounds showed antioxidant activity. Comparing the activity results with vitamine E and melatonin showed that, the compounds were equally active to or more active than these two molecules. While the results of DPPH test are not significant, Lipid Peroxydation Inhibition method indicated that some of the substances (4e, 6a) have high activity.Key words: antioxidant activity, melatonin analogues, indole, amino acids, synthesis 180

Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratifve otoimmün gibi bazı hastalıkların olusumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve nonenzimatikantioksidanlar çesitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarınıönlemeye çalısır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır veuyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT/RAT ları basarı ileyakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatonininkısıtlı biyoyararlılıgı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranıslarınedeniyle, en yüksek aktivite ve en düsük yan etkiye sahip yeni antioksidan bilesiklerarastırılmaktadır.Bu tez çalısmasında on tanesi yeni (1c-1j, 1m, 1ö), diger altı tanesi daha öncedensentezlenmis toplam on altı melatonin analogu indol türevi bilesik sentezlenmis ve IR, NMR,Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıstır. Sentezi yapılan bilesiklerasagıdaki gibi listelenebilir.1H-ndol-3-karboksaldehit fenilhidrazon (1a)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-bromofenil)hidrazon (1b)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-florofenil)hidrazon (1c)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-klorofenil)hidrazon (1d)1H-ndol-3-karboksaldehit (3,4-diklorofenil)hidrazon (1e)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit fenilhidrazon (1f)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-bromofenil)hidrazon (1g)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-florofenil)hidrazon (1h)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-klorofenil)hidrazon (1i)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (3,4-diklorofenil)hidrazon (1j)N-(4metoksibenzoil)-N'-(indolil-3-metilen)-hidrazin (1k)1H-ndol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1l)N-(4metoksibenzoil)-N'-(5-Bromo-indolil-3-metilen)-hidrazin (1m)5-Bromo-1H-ndol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1n)N,N'-bis-(1H-indol-3-ilmetilen)-hidrazin (1o)N,N'-bis-(5-bromo-1H-indol-3-ilmetilen)-hidrazin (1ö)Sentezlenen bilesiklerin antioksidan aktivitelerini arastırmak ve melatonin ilekarsılastırmak için DPPH ve süperoksit radikali yakalama aktiviteleri test edilmistir.Sonuçlara göre 1a-1j arasında yer alan bilesikler 10-3 M ve 10-4 M konsantrasyonda çok iyiaktivite göstermistir. Bu bilesiklerin serbest radikal yakalama kapasiteleri melatonindendikkat çekici bir sekilde yüksek bulunmustur. Bütün aktif türevlerin yapısında halojen atomutasıması dikkat çekmektedir. Genellikle indol halkasının 5. konumunda ve yan zincirde,aromatik fenil halkasında iki halojen bulunduran türevlerin aktif oldukları gözlenmistir. (1öhariç) ndol halkasında yada aromatik halkada tek bir halojen içeren yada hiç halojeniçermeyen bilesiklerde ise ya hiç aktivite gözlenmemis yada düsük aktivite gözlenmistir.Anahtar Kelimeler : melatonin, indol türevleri, sentez, antioksidan aktivite Increased levels of ROS due to oxidative stress have been found responsible in the progressof certain diseases such as cardiovascular, neurodegenerative and autoimmune diseases.Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidative damage to biologicalmolecules by various mechanisms. An endogenous hormone melatonin, secretory product ofthe pineal gland, is released at night to modulate circadian rhythms including sleepiness andregulating body temperature, and is generally used to protect neurological systems from thesevere actions of free radicals occurred by oxidative stress. Therefore, melatonin and itsmetabolites successively scavenge ROS/RNS which are referred to very hazardous freeradicals. Due to the limitations of pharmacokinetic behaviour of melatonin such as lowerbioavailability and short plasma half-life after oral administration, new antioxidantcompounds are required to possess relatively higher free radical scavenging activities thanmelatonin.This thesis consists of synthesis, structure elucidation (IR, NMR, Mass spectrometry,and elemental analyses) and biological activity studies of ten novel melatonin derivatives(1c-1j, 1m, 1ö) out of sixteen compounds in which the later six compounds were previouslysynthesized. The list of compounds synthesized in this thesis is listed below.1H-Indole-3-carboxaldehyde phenylhydrazone (1a)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-bromophenyl)hydrazone (1b)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-flourophenyl)hydrazone (1c)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl)hydrazone (1d)1H-Indole-3-carboxaldehyde (3,4-chlorophenyl)hydrazone (1e)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde phenylhydrazone (1f)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-bromophenyl)hydrazone (1g)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-flourophenyl)hydrazone (1h)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl)hydrazone (1i)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,4-dichlorophenyl)hydrazone (1j)N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(indolyl-3-methylene)-hydrazine (1k)1H-Indole-3-carboxaldehyde isonicotinoylhydrazone (1l)N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(5-Bromo-indolyl-3-methylene)-hydrazine (1m)5-Bromo-1H-Indole-3-carboxaldehyde isonicotinoylhydrazone (1n)N,N?-bis-(1H-indole-3-ylmethylene)-hydrazine (1o)N,N?-bis-(5-bromo-1H-indole-3-ylmethylene)-hydrazine (1ö)In order to investigate the antioxidant activities of the synthesized compounds, the DPPHand superoxide radical scavenging activity studies were performed. The results compared tomelatonin and vitamin E to those with synthesized compounds, indicated that 1a-1j showedsignificantly higher free radical scavenging activities at 10-3 M and 10-4 M concentrationswhen compared to melatonin. It is noteworthy that all the active compounds contain uniquemolecular patterns related to location of halogen atoms within the molecules. Generally, itcan be said that the activity pattern might express the halogens which are mostly located atthe 5th position of indole ring and the aromatic phenyl ring of the side chain (carboxaldehydephenyl hydrazone), respectively, except 1ö consists of bis-indole moiety which is consideredas halogen-located of indole-ring pattern. The compounds having only one halogen atom atthe indole phenyl ring, and either no halogens at both aromatic rings nor substituents otherthan halogens showed lower or no biological activities.Key words : melatonin, indole derivatives, synthesis, antioxidant activity 140