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Seizures are a prominent feature in N-Methyl-D-Aspartate receptor antibody (NMDAR antibody) encephalitis, a distinct neuro-immunological disorder in which specific human autoantibodies bind and crosslink the surface of NMDAR proteins thereby causing internalization and a state of NMDAR hypofunction. To further understand ictogenesis in this disorder, and to test a potential treatment compound, we developed an NMDAR antibody mediated rat seizure model that displays spontaneous epileptiform activity in vivo and in vitro. Using a combination of electrophysiological and dynamic causal modelling techniques we show that, contrary to expectation, reduction of synaptic excitatory, but not inhibitory, neurotransmission underlies the ictal events through alterations in the dynamical behaviour of microcircuits in brain tissue. Moreover, in vitro application of a neurosteroid, pregnenolone sulphate, that upregulates NMDARs, reduced established ictal activity. This proof-of-concept study highlights the complexity of circuit disturbances that may lead to seizures and the potential use of receptor-specific treatments in antibody-mediated seizures and epilepsy.

Hintergrund Die Epilepsiechirurgie hat sich als wirksame Behandlungsmethode für pharmakoresistente, strukturelle Epilepsien erwiesen. Läsionen im posterioren Kortex stellen dabei – gerade bei Kindern – eine besondere Herausforderung dar. Fragestellung Wirksamkeit der epilepsiechirurgischen Eingriffe bei Kindern und Jugendlichen mit posterioren strukturellen Läsionen. Material und Methoden Literaturüberblick und Zusammenfassung der hauptsächlichen Befunde publizierter Studien zu pädiatrischen Kohorten nach epilepsiechirurgischer Behandlung posteriorer Epilepsien. Ergebnisse Epilepsien aufgrund posteriorer Läsionen sind bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen und sind oft weniger klar lokalisiert und weniger deutlich von eloquentem Kortex abgrenzbar. Dennoch haben sich die postoperativen Verläufe in den letzten Jahrzehnten auf Grund von Fortschritten in der Abklärung deutlich verbessert. Schlussfolgerung Auch bei posterioren epileptogenen Läsionen ist die Epilepsiechirurgie oft eine wirksame Behandlungsmethode. Dabei bestehen die besten Aussichten auf Anfallsfreiheit nach frühzeitigen, ausreichend ausgedehnten Eingriffen. Das heißt, diese Kinder und Jugendlichen müssen für ein optimales Outcome umfangreich und v. a. frühzeitig abgeklärt werden.

NMDA-receptor antibodies (NMDAR-Abs) cause an autoimmune encephalitis with a diverse range of EEG abnormalities. NMDAR-Abs are believed to disrupt receptor function, but how blocking this excitatory synaptic receptor can lead to paroxysmal EEG abnormalities-or even seizures-is poorly understood. Here we show that NMDAR-Abs change intrinsic cortical connections and neuronal population dynamics to alter the spectral composition of spontaneous EEG activity and predispose brain dynamics to paroxysmal abnormalities. Based on local field potential recordings in a mouse model, we first validate a dynamic causal model of NMDAR-Ab effects on cortical microcircuitry. Using this model, we then identify the key synaptic parameters that best explain EEG paroxysms in pediatric patients with NMDAR-Ab encephalitis. Finally, we use the mouse model to show that NMDAR-Ab-related changes render microcircuitry critically susceptible to overt EEG paroxysms when these key parameters are changed, even though the same parameter fluctuations are tolerated in the in silico model of the control condition. These findings offer mechanistic insights into circuit-level dysfunction induced by NMDAR-Ab.