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It is known that most chemical agents readily cross the placenta and thus may be considered that maternal exposure to external agents can result in toxic effects on embryo-fetal organism. Considering the chemical characteristics of organotellurium compounds, such as lipid solubility and molecular weight that facilitate the cross placental barrier, toxicological studies should be conducted to verify the effects of these compounds on intrauterine development in experimental models. Furthermore, organotellurium compounds have been reported as a promising alternative in health by showing pharmacological properties in different models in which oxidative stress plays a role. Based on these considerations, this thesis investigated the toxic effects of organotellurium compounds, with emphasis on embryonic and fetal development in mice. Article 1, the maternal exposure to diphenyl ditelluride (PhTe)2 at single dose of 60 mg/kg, s.c on GD 4 or GD 14 was embryotoxic in the absence of maternal toxicity but different from the results in rats, which was toxic to the dams and teratogenic to fetus at dose extremely lower than that of mice. These findings showed that pharmacokinetic factors may be involved in susceptibility to teratogenesis differences between rats and mice as well as the period of gestation. In the first manuscript, mice orally exposed to a single dose of 32.8 mg/kg of 1-butyltellurenyl-2-methyl thioheptene (BTMT) at GD 8, one day of the organogenesis period, did not altered the parameters of maternal and fetal oxidative stress, but was embryolethal in the absence of maternal toxicity. These results indicate embryolethality caused by BTMT in mice. In the second manuscript, the exposure to 2-phenylethynyl-butyl tellurium (PEB) in mice at single dose of 10 mg/kg did not induce maternal toxicity, but affect the reproductive sucess at GD 14. In mice, the acute exposure to different organotellurium compounds at doses considerably high showed adverse effects on intrauterine development ranging from discrete embryotoxic insult to embryolethality. We assume that the main reason for the different effects found for PEB and BTMT when compared to (PhTe)2 is that the molecular structures of these organotellurium are very different. Ditellurides are more reactive than tellurides because of the weak Te-Te bond when compared to the Te-carbon bond, since biotransformation process has been seem to be important for the actions of these compounds in vivo. Together, these data suggest that acute exposure to different organic compounds of tellurium induced adverse effects on intrauterine development dependent on the route of administration, the chemical structure of compounds, dose, animal species and period of gestation, therefore making it difficult to compare effects seen in the article with the results of manuscripts 1 and 2, but that does not impossible or discarded the importance of continuity and further research into the pharmacological and toxicological properties of these compounds. É sabido que a maioria dos agentes químicos atravessam facilmente a placenta e, dessa maneira, pode-se considerar que a exposição materna a agentes externos pode resultar em efeitos tóxicos sobre o organismo embrio-fetal. Considerando as características químicas dos compostos orgânicos de telúrio, tais como a solubilidade lipídica e o peso molecular o que possibilitaria a passagem pela barreira placentária, estudos toxicológicos devem ser conduzidos a fim de verificar os efeitos desses compostos sobre o desenvolvimento intrauterino em modelos experimentais. Além do mais, compostos orgânicos de telúrio têm sido vistos como uma alternativa promissora na área da saúde por apresentarem propriedades farmacológicas em diferentes modelos em que o estresse oxidativo está envolvido. Baseado nisso, esta tese propôs verficar o efeito toxicológico de compostos orgânicos de telúrio com ênfase sobre o desenvolvimento embrionário e fetal em camundongos. No artigo 1, a exposição materna ao ditelureto de difenila (PhTe)2 na dose aguda de 60 mg/kg, via subcutânea, foi embriotóxico no 4º e 14º dia de gestação e na ausência de toxicidade materna, mas diferente dos resultados obtidos em ratos (em nosso laboratório), que foi tóxico para as mães e teratogênico para os fetos, com dose extremamente inferiores a de camundongos. Esses achados mostram que fatores farmacocinéticos podem estar envolvidos na diferença de suscetibilidade a teratogênese entre ratos e camundongos, como também o período da gestação. No manuscrito 1, a administração aguda de 1-butiltelurenil-2-metil tiohepteno (BTMT) na dose de 32,8 mg/kg, via oral, no 8º dia de gestação, um dos dias do período da organogênese em camundongos, não alterou os parâmetros de estresse oxidativo materno e fetal, porém foi embrioletal na ausência de toxicidade materna. Esses resultados indicaram a embrioletalidade causada pelo BTMT. No manuscrito 2, a administração de 2-feniletinil-butil telúrio (PEB) na dose aguda por via oral de 10 mg/kg não induz a toxicidade materna, mas afeta o sucesso reprodutivo no 14º dia de gestação. Pode-se supor que a principal razão para os efeitos diferentes encontrados para o PEB e ao BTMT quando comparados com o (PhTe)2, é que a estrutura química dos diteluretos e dos monoteluretos, já estudadas e relatadas na literatura é muito diferente. Isso porque os diteluretos são mais reativos que teluretos por causa da fraca ligação Te-Te quando comparado com a ligação Te-carbono, uma vez que o processo de biotransformação parece ser importante para as ações desses compostos in vivo. Juntos, estes dados sugerem que a exposição aguda aos diferentes compostos orgânicos de telúrio induziu a efeitos adversos sobre o desenvolvimento intrauterino dependentes da via de administração, estrutura química dos compostos, dose, espécie animal e período da gestação, portanto, tornando difícil a comparaçao dos efeitos observados no artigo com os resultados dos manuscritos 1 e 2, mas que não impossibilitam ou descartam a continuidade e a importância de pesquisas adicionais sobre as propriedades farmacológicas e toxicológicas destes compostos.

OBJETIVOS: Avaliar o efeito do antimoniato de meglumina na transferência materno-fetal na geração F1 (prole de matrizes expostas ao composto), e conseqüências em progênies F2. MÉTODOS: Camundongos fêmeas Swiss foram tratados com antimoniato de meglumina, via subcutânea, com administração diária, do sétimo ao 12º dia de gestação (ddg), na dose equivalente a 100mgSb v/kg peso/dia. O grupo controle recebeu apenas o veículo (água destilada). Após o nascimento da prole (geração F1), 59 fêmeas foram examinadas diariamente para determinação do ciclo estral. Quando determinado o ciclo estro, acasalou-se 18 fêmeas com machos da mesma linhagem. No 18º ddg, as fêmeas foram eutanasiadas por câmara de CO2, o abdômen incisado e o útero exposto, quando avaliou-se os sítios de desenvolvimento embrionário e fetal quanto ao número de reabsorções, fetos vivos e mortos. Todos os fetos e placentas foram pesados para calcular o índice placentário. Três placentas de cada ninhada foram separadas para análise microscópica. RESULTADOS: A exposição ao antimoniato de meglumina não interferiu no ciclo estral dos animais tratados, pelo fato de não alterar o intervalo precoital e o índice de fertilidade. Não foram observadas alterações placentárias em progênies F2. CONCLUSÃO: O antimoniato de meglumina não altera a performance reprodutiva das mães expostas cronicamente. Estes dados sugerem que ocorre uma gradual eliminação do antimoniato de meglumina no organismo materno, sem acarretar danos a proles futuras. OBJECTIVES: Evaluate the effect of Meglumine Antimoniate on maternal-fetal transference in F1 generations (offspring of dams exposed to the drug), and embryotoxicity in F2 generations. METHODS: Female Swiss mice were treated with daily s.c. injection of Meglumine Antimoniate (100mgSb v/kg bw/day) from day 7 until day 12 of pregnancy. The control group received only the vehicle (distilled water). After birth of offspring (F1 generation), 59 females were examined daily for determination of the estral cycle. When the cycle estrus was determined, males were mated with 18 females of the same lineage. On day 18 of pregnancy, females were euthanasied in a chamber of CO2 and after incision of the abdomen, the uterus was exposed. Then, resorptions as well as living and dead fetuses were evaluated, also the number of embryo/fetal implantation sites. Fetuses and their placenta were weighted to calculate the placental index. Three placentas of each litter were separated for microscopic analysis. RESULTS: Administration of the Meglumine Antimoniate did not interfere in the estral cycle of the treated group, since it did not alter the precoital interval and fertility index. Placenta alterations were not observed in the F2 generations. CONCLUSION: Meglumine Antimoniate did not interfere in the reproductive performance, after chronic exposition of dams. Data suggest that there is a gradual elimination of Meglumine Antimoniate by the maternal organism without damaging the future offspring.

Orientadores: Nelci Fenalti Hoehr, Marcos Nogueira Eberlin Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A cocaína (COC) é uma droga de abuso com elevadas propriedades estimulantes. O consumo de COC pode ser monitorado na urina e no sangue, porém quando se trata do uso contínuo, as amostras alternativas como cabelo e unhas podem ser utilizadas. As vantagens acerca do uso da matriz de unha inclui a coleta fácil e não invasiva. Essa amostra apresenta-se estável e, além disso, é possível detectar a exposição retrospectiva e crônica à determinadas substâncias. O objetivo do presente trabalho foi propor um novo método, simples e rápido de extração e quantificação da COC e seus metabólitos em unhas pela técnica de Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas (LC-MS). A validação foi realizada estabelecendo a especificidade, linearidade, precisão intra- e inter-ensaio, limite de detecção (LOD), limite de quantificação (LOQ) e efeito de matriz. O LOD foi de 0,01 ng/mL e o LOQ foi de 0,5 ng/mL. Os valores de linearidade mostraram coeficiente de correlação (r) para COC, benzoilecgonina (BZE) e cocaetileno (COE) maiores que 0,99. Foram observados bons resultados de precisão intra e inter-ensaio e especificidade para todos os analitos avaliados e não foi observado efeito de matriz. Quando a técnica de LC-MS/MS é aplicada, observa-se que a unha pode ser uma amostra útil para a determinação crônica e retrospectiva do uso de COC Abstract: Cocaine (COC) is a widely use drug of abuse with strong stimulant properties. COC consumption can be inspected in urine and blood but continuous use can be detected in hair and nails. Advantages of testing nail samples include ease and less invasiveness of collection. Such samples are also highly stable and allows for the investigation of past and chronic exposures. We have propose a new simple and fast method of extraction and quantify cocaine and its metabolites in fingernails by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS). Confidence parameters of validation of the method were: specificity, linearity, intra- and inter-batch, limit of detection (LOD), limit of quantitation (LOQ) and matrix effect. The LOD was 0.01 ng/mL and the LOQ was 0.5 ng/mL. Linearity showed correlation coefficient (r) for COC, benzoylecgonine (BZE) and cocaethylene (COE) higher than 0.99. Good intra- and inter-assay precision, and specificity were also observed for all detected molecules and no major matrix effect could be noted. When LC-MS/MS monitoring is applied, nails seem indeed to offer quite useful surrogates for chronic and past use of COC Mestrado Ciências Biomédicas Mestra em Ciências Médicas CAPES 01-P-4353/2015