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Carbonic Anhydrases (CAs) are zinc metalloenzymes that catalyze the reversible hydration of carbon dioxide to bicarbonate both in prokaryotes and eukaryotes. In this context, Computer Aided Drug Design strategies have emerged as powerful tools in the modern drug discovery paradigm. In particular, using ligand- and pharmacophore-based virtual screening approaches, we identified novel chemical entities with original chemotypes, that showed an interesting and selective inhibitory activity in nanomolar/low micromolar range toward CA I and CAII, isoforms. Herein, we present the hit-to-lead optimization process for these prototypes.

Abbiamo intrapreso uno studio accurato avente come oggetto la reazione tra un reagente silossidienico a base pirrolica il N-(terzbutilossicarbonil)- 2-(terz-butildimetilsililossi)pirrolo (TBSOP, 1), e una serie di accettori chetonici di varia natura, simmetrici ed asimmetrici, enolizzabili e non, achirali prochirali e chirali prochirali enantiopuri

L'obiettivo della nostra ricerca consiste nella creazione di nuove strutture macrocicliche a ridotta libertà conformazionale che incorporino la sequenza consensus RGD per mezzo di una funzione γ-amminoacidica supportata da anelli ciclopentanici (Acpca), ossidrilati e non. Tali scaffold amminoacidici possono essere visti di fatto come mimetici dell’acido γ- amminobutanoico bloccato in una conformazione a W da un ponte α,γ-etilene o idrossietilene. La valutazione biologica in vitro dei ciclo-pseudopeptidi mediante test di binding verso i recettori αvβ3 e αvβ5 isolati, l’approfondito studio strutturale in soluzione via NMR e, infine, studi di docking eseguiti sulla struttura a raggi X del segmento extracellulare dell’integrina αvβ3 complessata con il composto di riferimento EMD121974 hanno completato il nostro studio.

Nel presente lavoro sono stati studiati peptidi oppioidi appartenenti alla famiglia della β-casomorfina, che contengono uno o più residui di prolina, amminoacido spesso utilizzato per introdurre restrizioni conformazionali nella catena peptidica.

Amminoacidi carbociclici con funzionalità multiple installate sulle varie posizioni anulari, come le strutture polioliche 1-8 di questo studio, rappresentano un insieme molecolare omogeneo e, allo stesso tempo, variato, in cui ciascuna entità può essere vista sotto diverse angolazioni.

Nella presente comunicazione vengono riportati i risultati di uno studio, condotto su conigli da 35 a 90 giorni di età . Gli animali sono stati divisi in 3 gruppi, di cui uno usato come controllo e gli altri due hanno ricevuto due differenti livelli di β-casomorfina preparata per via sintetica ed utilizzata come additivo alimentare. Su ciascun animale sono stati controllati l'ingestione di alimento, l'accrescimento e l'indice di conversione alimentare da 35 a 70 giorni e da 71 a 90 e nell'intero periodo di accrescimento (da 35 a 90 giorni).

In questa comunicazione verranno riportate le proprietà chimiche e strutturali dei seguenti peptidi bioattivi: Tyr-Leu-Leu-Phe βLA Tyr-Leu-Leu-Phe-NH2 βLA ammide Tyr-Gly-Leu-Phe αLA Tyr-Gly-Leu-Phe-NH2 αLA ammide Tyr-Pro-Phe-Pro βCM4 Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2 βCM4 ammide Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly βCM5 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile βCM7 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile-Pro βCM8 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile-Pro-Asn-Ser-Leu βCM11 Le caratteristiche strutturali dei composti sintetizzati vengono ricavate dallo studio NMR mono- e bi-dimensionale.