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Osteoporosis is a systemic metabolic skeletal disease characterized by low bone mass and strength associated with fragility fractures. Oxidative stress, which results from elevated intracellular reactive oxygen species (ROS) and arises in the aging organism, is considered one of the critical factors contributing to osteoporosis. Mitochondrial (mt)ROS, as the superoxide anion (O2−) generated during mitochondrial respiration, are eliminated in the young organism by antioxidant defense mechanisms, including superoxide dismutase 2 (SOD2), the expression and activity of which are decreased in aging mesenchymal progenitor cells, accompanied by increased mtROS production. Using a mouse model of osteoblast lineage cells with Sod2 deficiency, we observed significant bone loss in trabecular and cortical bones accompanied by decreased osteoblast activity, increased adipocyte accumulation in the bone marrow and augmented osteoclast activity, suggestive of altered mesenchymal progenitor cell differentiation and osteoclastogenesis. Furthermore, osteoblast senescence was increased. To date, there are only a few studies suggesting a causal association between mtROS and cellular senescence in tissue in vivo. Targeting SOD2 to improve redox homeostasis could represent a potential therapeutic strategy for maintaining bone health during aging., publishedVersion

Fragestellung: Als Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase werden Statine in der Klinik primär als Cholesterin-Senker bei kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht. Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen Wirkung, sind Statine derzeit auch als mögliche Kandidaten im Kontext der Arthroseforschung [zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL]

The incidence of musculoskeletal diseases is steadily increasing with aging of the population. In the past years, extracellular vesicles (EVs) have gained attention in musculoskeletal research. EVs have been associated with various musculoskeletal pathologies as well as suggested as treatment option. EVs play a pivotal role in communication between cells and their environment. Thereby, the EV cargo is highly dependent on their cellular origin. In this review, we summarize putative mechanisms by which EVs can contribute to musculoskeletal tissue homeostasis, regeneration and disease, in particular matrix remodeling and mineralization, pro-angiogenic effects and immunomodulatory activities. Mesenchymal stromal cells (MSCs) present the most frequently used cell source for EV generation for musculoskeletal applications, and herein we discuss how the MSC phenotype can influence the cargo and thus the regenerative potential of EVs. Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal progenitor cells (iMPs) may overcome current limitations of MSCs, and iMP-derived EVs are discussed as an alternative strategy. In the last part of the article, we focus on therapeutic applications of EVs and discuss both practical considerations for EV production and the current state of EV-based therapies.

Purpose The complement system is a crucial part of innate immunity. Recent work demonstrated an unexpected contribution to tissue homeostasis and degeneration. This study investigated for the first time, in human disc tissues, the deposition profile of the complement activation product terminal complement complex (TCC), an inflammatory trigger and inducer of cell lysis, and its inhibitor CD59, and their correlation with the degree of disc degeneration (DD). Methods Disc biopsies were collected from patients diagnosed with DD (n = 39, age 63 ± 12) and adolescent idiopathic scoliosis (AIS, n = 10, age 17 ± 4) and compared with discs from healthy Young (n = 11, age 7 ± 7) and Elder (n = 10, age 65 ± 15) donors. Immunohistochemical detection of TCC and CD59 in nucleus pulposus (NP), annulus fibrosus (AF) and endplate (EP) was correlated with age, Pfirrmann grade and Modic changes. Results Higher percentage of TCC+ cells was detected in the NP and EP of DD compared to Elder (P < 0.05), and in the EP of Young versus Elder (P < 0.001). In DD, TCC deposition was positively correlated with Pfirrmann grade, but not with Modic changes, whereas for Young donors, a negative correlation was found with age, indicating TCC’s involvement not only in DD, but also in early stages of skeletal development. Higher CD59 positivity was found in AIS and DD groups compared to Young (P < 0.05), and it was negatively correlated with the age of the patients. Conclusion TCC deposition positively correlated with the degree of disc degeneration. A functional relevance of TCC may exist in DD, representing a potential target for new therapeutics., publishedVersion

This study aimed to assess associations between serum cartilage oligomeric matrix protein (sCOMP) and phenotypic characteristics in late-stage hip and knee Osteoarthritis (OA) as well as its correlation with further serum markers of possible comorbidities in the Ulm Osteoarthritis Study. Moreover, the prognostic relevance of preoperative sCOMP concentrations for short-term functionality and pain outcomes after hip or knee joint replacement was explored. Preoperative serum samples and detailed information about the health status (i.e., WOMAC scores, Hannover Functionality Status (FFbH)) of 754 OA patients undergoing total joint replacement were included. Spearman rank-correlation coe cients and multiple linear regression models were used to evaluate the relationships between sCOMP, other serum markers, and health outcomes. There was a significant positive association between sCOMP and markers of renal (cystatin C, creatinine, and eGFR) and cardiac (e.g., NT-proBNP) impairment. Since renal failure might cause accumulation of sCOMP, additional adjustment with eGFR was performed. Preoperative sCOMP levels in knee OA but not hip OA patients were positively associated with FFbH, WOMAC function sub-scale and total WOMAC scale as well as the post-operative WOMAC sti ness sub-scale six months after surgery. Our data clearly demonstrate an association between sCOMP and renal function as well as other confounding factors, which should be considered in future biomarker studies, publishedVersion

Fragestellung: Der Hexosamin-Pathway (HP) hat für den Knorpelstoffwechsel eine wichtige Bedeutung. Zum einen werden über ihn die Vorstufen der Proteoglykane und die Hyaluronsäure gebildet, wobei die Glutamin-Fruktose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFPT1) das Geschwindigkeits-bestimmende[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2019)

Joint injuries are highly associated with the development of post-traumatic osteoarthritis. Previous studies revealed cell- and matrix-protective e ects of N-acetylcysteine (NAC) after ex vivo cartilage trauma, while chondroanabolic stimulation with bone morphogenetic protein 7 (BMP7) enhanced type II collagen (COL2) expression. Here, as a next step, we investigated the combined and individual e cacy of intra-articular antioxidative and chondroanabolic treatment in a rabbit in vivo cartilage trauma model. Animals were randomly divided into group A (right joint: trauma (T); left joint: T+BMP7) and group B (right joint: T+NAC; left joint: T+BMP7+NAC). Condyles were impacted with the use of a spring-loaded impact device to ensure defined, single trauma administration. After 12 weeks, histopathological analysis was performed and the presence of matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) and COL2 was assessed. Trauma-induced hypocellularity, MMP-13 expression, and cell cluster formation were reduced in NAC-treated animals. In contrast, BMP7 further increased cluster formation. Moreover, synovial concentrations of COL2 carboxy propeptide (CPII) and proteoglycan staining intensities were enhanced in NAC- and NAC+BMP7-treated joints. For the first time, the e cacy of NAC regarding early harm reduction after blunt cartilage trauma was demonstrated in vivo. However, parallel administration of BMP7 was not significantly superior compared to NAC alone., publishedVersion

Unfallbedingte Verletzungen des Knorpelgewebes gelten als wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer posttraumatischen Arthrose (PTA). Durch die Induktion und Persistenz apoptotischer, inflammatorischer und kataboler Prozesse kommt es im Laufe der Jahre zur progressiven Degradation der extrazellulären Matrix. Dabei stellen der oxidative Stress und die Freisetzung sogenannter Damage-associated molecular patterns starke Treiber der Pathogenese dieser bis dato nur bedingt behandelbaren Erkrankung dar. Um den Trauma-induzierten Pathomechanismen und der Entstehung einer PTA entgegenzuwirken, sollte bei der Behandlung der Knorpelläsion nicht nur die initiale Schadensbegrenzung, sondern auch die Unterstützung regenerativer Prozesse berücksichtigt werden. Das zentrale Forschungsvorhaben dieser Arbeit galt dementsprechend der Etablierung und Evaluierung innovativer, präventiver Therapiestrategien und der Klärung zugrundeliegender Wirkmechanismen. Zur initialen Schadensbegrenzung nach Knorpeltrauma, wurden im Rahmen der Arbeit zunächst eine klassische Kryotherapie (Kapitel 2.1) und anschließend ein neuer antioxidativer Ansatz mittels N-Acetylcystein (NAC) (Kapitel 2.2) im humanen ex vivo Knorpeltrauma-Modell etabliert. Erstmals wurde der Einfluss einer therapeutischen Hypothermie auf Ebene der zellbiologischen bzw. molekularen Pathomechanismen nach Knorpeltrauma betrachtet. Neben dem Knorpeltrauma-Modell wurden die Auswirkungen der hypothermischen Bedingungen in einem Zellkultur-Modell mit Trauma-stimulierten Synovialfibroblasten (FLS) untersucht. Bereits nach kurzer Behandlungsdauer (2 h oder 16 h) konnten signifikante zell- und chondroprotektive Effekte im traumatisierten Knorpelgewebe, wie auch antikatabole Auswirkungen auf die FLS, nachgewiesen werden. Es wurde geschlussfolgert, dass ein optimiertes Temperaturmanagement nach Verletzungen des Kniegelenkes bzw. der beteiligten Weichteile, vermutlich zur Reduktion des PTA-Risikos beitragen kann. Vergleichbare Effekte wurden nach der antioxidativen Therapie mittels NAC beobachtet. Dabei konnte zudem nachgewiesen werden, dass die Zellprotektion, welche auf der Inhibition apoptotischer Prozesse beruht, wie auch die Chondroprotektion, noch für mindestens eine Woche nach Absetzen der Behandlung anhielten. Außerdem deuten die Resultate darauf hin, dass die NAC-vermittelte Inhibition der Matrix-degradativen Proteasen nach Trauma auf mehreren Ebenen – transkriptional, translational und posttranslational – stattfindet. Dies spiegelte sich in der reduzierten Menge der Proteoglykan- bzw. Kollagen Typ II-Abbauprodukte wider. Obwohl sich NAC hervorragenden zur initialen Schadensbegrenzung nach Knorpeltrauma eignet, könnte die Suppression der Kollagen Typ II Expression auf Dauer negative Auswirkungen auf die Matrixqualität haben. Bezüglich der Matrixregeneration wurden die potenziell chondroanabol-wirkenden Wachstumsfaktoren Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), Fibroblast growth factor 18 (FGF18) und Bone morphogenic protein 7 (BMP7) kompetitiv getestet (Kapitel 2.3). Durch die Stimulation der intrinsischen Regeneration, sollte der antioxidative Ansatz zu einem multidirektionalen Therapiekonzept erweitert werden. Ziel war es, die Nachteile der monotherapeutischen NAC-Behandlung zu kompensieren und Synergien bzw. additive Effekte zwischen den Wirkstoffen zu erlangen. Während FGF18 und BMP7 sowohl monotherapeutisch, als auch in Kombination mit NAC, zell- und chondroprotektive Effekte nach Trauma zeigten, hatte IGF-1 eine deutlich geringere Wirksamkeit und beeinträchtigte teilweise die NAC-Effekte. Entgegen aller Erwartungen supprimierte FGF18 die Kollagen Typ II Expression vergleich- bar zu NAC, wohingegen die chondroanabolen Eigenschaften für IGF-1 und BMP7 bestätigt werden konnten. Nichtsdestotrotz blieb die Kollagen Typ II Synthese in Kombination mit NAC vollständig inhibiert. Um die positiven Effekte der beiden Therapieansätze nutzen zu können, wurden ein sequentielles statt paralleles Behandlungsregime entworfen und erste Hinweise zur Validität dieses Konzeptes erbracht. Abschließend wurde die Rolle bzw. das Verhalten gewebsständiger chondrogener Stamm-/Progenitorzellen (CSPC) nach Trauma – mit und ohne NAC, IGF-1, FGF18 oder BMP7 – untersucht (Kapitel 2.4). Dabei konnten erstmals immunmodulative Eigenschaften Trauma-stimulierter CSPC nachgewiesen werden. Außerdem wurde gezeigt, dass sowohl die chondrogene Differenzierung als auch das posttraumatische Verhalten der Zellen durch die pharmakologische Intervention modifiziert werden kann. Zusätzlich bestätigten sich im Rahmen der chondrogenen Differenzierung erfolgsversprechende Resultate bezüglich des sequentiellen Behandlungsregimes. Insgesamt leisten diese Erkenntnisse einen wichtigen wissenschaftlichen Beitrag zur Etablierung neuer pharmakologischer Therapieansätze in Hinblick auf die Akutversorgung von Knorpelverletzungen bzw. Prävention der PTA. Außerdem erweitern die Ergebnisse das Verständnis über das posttraumatische Verhalten der CSPC als zukünftiges Ziel bzw. zukünftiger Akteur zell-basierter Therapieansätze., Accidental injuries of the cartilage tissue are considered as crucial risk factor in the development of a posttraumatic osteoarthritis (PTOA). The induction and persistence of apoptotic, inflammatory and catabolic processes may lead to the progressive degeneration of the extracellular matrix. Oxidative stress and the release of so called damage-associated molecular patterns represent main drivers of the pathogenesis of this disease, for which there are only insufficient therapeutic options available until today. To prevent trauma-induced degeneration of the cartilage tissue and the subsequent onset of the PTOA, the treatment of the acute injury should not only consider the initial harm reduction but also the stabilization of the chondroanabolism. The overall research project of this work applies to the establishment and evaluation of innovative, preventive therapeutic strategies and the clarification of the underlying effect mechanisms. With regard to the initial harm reduction after cartilage trauma, this work starts with a classic cryotherapy (Chapter 2.1) and further addresses a novel antioxidant approach using N-acetyl cysteine (NAC) (Chapter 2.2), which were both evaluated in a human ex vivo cartilage trauma model. For the first time, the influences of therapeutic hypothermia on trauma-related cellular and molecular pathomechanisms were investigated. Besides the cartilage trauma model, the implications of hypothermic conditions were examined in a cell culture model of isolated fibroblast-like synoviocytes (FLS) exposed to trauma-related factors. Overall, significant cell- and chondroprotective effects on impacted cartilage tissue, as well as anticatabolic impact on the FLS, were already found after short-term treatment (2 h or 16 h). Because of these beneficial effects, it has been concluded that an optimal temperature management after injuries of the knee joint and the adjacent soft tissues, respectively, might reduce the risk of a PTOA. Comparable findings could be observed after antioxidant therapy with NAC. In this case it could be proven that the cell protection, which was based on the inhibition of apoptotic processes, as well as the chondroprotection, were maintained for at least one more week after deprivation of the treatment. The chondroprotective effects of the antioxidant were achieved on different levels: by inhibition of the trauma-induced gene expression of catabolic proteases (transcriptional) and its secretion (translational), as well as the direct inhibition of the enzymatic activity (post-translational). This was reflected in the reduced amounts of degradation products of collagen type II or proteoglycans. Despite the excellent suitability in harm reduction after cartilage trauma, adverse effects of the antioxidant treatment were indicated by the strong suppression of the collagen type II expression. With respect to the matrix regeneration, three different growth factors, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), fibroblast growth factor 18 (FGF18) und bone morphogenic protein 7 (BMP7) were tested competitively (Chapter 2.3). Aim of this study was the complementation of the cell- and chondroprotective antioxidant approach with a parallel stimulation of the chondroanabolism to attain a multidirectional therapy concept. By the combination with a chondroanabolic growth factor, it was considered to compensate the adverse effects of the monotherapeutic NAC-treatment and attain synergistic or additive effects. While FGF18 and BMP7 exhibited cell- and chondroanabolic properties after trauma in both monotherapeutic use as well as in combination with NAC, IGF-1 was considerably less efficient concerning this matter and interfered with NAC-mediated effects. On the downside, FGF18 suppressed the collagen type II expression, comparably to NAC, whereas chondroanabolic properties of IGF-1 and BMP7 were confirmed. This feature, however, was completely inhibited in combination with NAC. To take advantage of the beneficial effects of both therapeutic approaches, though circumvent its adverse interactions, a sequential rather than a parallel treatment strategy was proposed. In fact, first evidence of validity of this concept could be provided as well. Finally, the role and behavior of cartilage-resident chondrogenic stem/ progenitor cells (CSPC) after trauma – with and without NAC, IGF-1, FGF18 or BMP7 – was investigated (Chapter 2.4). Relating hereto, strong indications of immunomodulatory properties of trauma-stimulated CSPC were provided, for the first time. Moreover, it was found that the pharmacologic intervention modified the chondrogenic differentiation as well as posttraumatic behavior of the cells. As a secondary aspect, the sequential treatment strategy was tested and validated by means of the chondrogenic differentiation. Overall, these ex vivo findings make an important scientific contribution to the establishment of novel pharmacologic therapy approaches concerning the acute treatment of cartilage-injuries and the prevention of PTOA, respectively. Moreover, the results expand the knowledge about the posttraumatic behavior of CSPC as future target and actor cells in cell-based therapy.

Fragestellung: Gelenkverletzungen mit Knorpeltraumatisierung stellen einen starken Risikofaktor für die Entwicklung einer posttraumatischen Arthrose dar. Vor allem im sportmedizinischen Bereich wird häufig eine lokale Kühlung angewandt, zu deren zellbiologischen Effekten bisher keine [zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2017)

Fragestellung: Infolge von Knorpelverletzungen werden vermehrt Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies freigesetzt. Diese Mediatoren induzieren ein pathologisches Verhalten der überlebenden Chondrozyten, die mit übermäßiger Produktion kataboler Enzyme, verminderter Matrixsynthese[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2017)

Fragestellung: Verletzungen des Kniegelenkes können zu Traumatisierung des intraartikulären Knorpels und Überexpression kataboler Enzyme, insbesondere Matrix-Metalloproteasen (MMPs) und Aggrekanasen (ADAMTS), führen. Durch deren verstärkte Biosynthese, Sekretion und Aktivität,[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2016)

Fragestellung: Neben einer direkten mechanischen Schädigung des Knorpelgewebes liegt bei Gelenkverletzungen häufig ein Hämarthros vor. Sowohl Blutexposition als auch Trauma verursachen im Knorpel Zellverlust, Inflammation und Matrixdegradation und könnten sich gegenseitig verstärken.[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2015)