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Orientadores: Wagner José Fávaro, Patrick Vianna Garcia Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra as lesões prostáticas proliferativas pode estar relacionado à modulação dos receptores de hormônios esteroides, aos mecanismos de reparo tecidual, à angiogênese e às espécies reativas de oxigênio. A natureza multifacetada do processo de angiogênese em neoplasias malignas sugere que a combinação de fármacos antiangiogênicos com agentes que modulem espécies pró e antioxidantes pode ser mais eficaz do que as terapias envolvendo um único agente. Neste cenário, destaca-se o PMAPA, um imunomodulator que abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o prostático. Neste trabalho, caracterizamos e comparamos os efeitos morfológicos e moleculares da terapia antiangiogênica com TNP470 associada ao imunomodulador PMAPA no tratamento de lesões prostáticas e buscamos estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, receptores de hormônios sexuais esteroides, angiogênese e enzimas antioxidantes. Dos 25 ratos machos da linhagem Fischer 344 utilizados, 5 foram considerados controles e 20 receberam 15 mg/Kg de MNU na cápsula do lobo ventral prostático para indução das lesões prostáticas. Dos 20 animais, 5 receberam TNP470 (15mg/kg), subcutâneo, 3 vezes por semana durante 30 dias, 5 receberam PMAPA (5mg/kg) pela mesma via e período, 5 receberam TNP470 e PMAPA e outros 5 receberam salina. Após o tratamento, amostras do lobo ventral prostático de todos os animais foram coletadas, pesadas e normalizadas pelo peso corporal de cada animal e submetidas à análise histopatológica, à imunohistoquímica e ao Western Blotting. Nossos resultados demonstraram que nosso método de indução química de lesões prostáticas foi eficaz na promoção de lesões pré-malignas (PIN e PIA) e malignas (adenocarcinoma de graus baixo, intermediário e alto) em animais da linhagem Fischer 344, tornando-o um modelo adequado para ensaios de eficácia e toxicidade de novas perspectivas terapêuticas contra o câncer de próstata. Os fármacos PMAPA e TNP470 atuaram de modos diferentes em lesões pré-neoplásicas e neoplásicas e interferiram nas vias de reparo tecidual, do estresse oxidativo e da angiogênese e também nos níveis dos receptores hormonais. O PMAPA demonstrou significante atividade antitumoral contra o adenocarcinoma de grau intermediário e de alto grau e também foi eficaz contra a atrofia inflamatória proliferativa (PIA). A associação do PMAPA com o TNP470 foi a melhor abordagem terapêutica contra a PIN e contra a PIA, porém foi menos eficiente contra o adenocarcinoma prostático do que a terapia apenas com PMAPA Abstract: The low level of effectiveness of current therapies against proliferative prostatic lesions may be related to the modulation of steroid hormone receptors, tissue repair mechanisms, angiogenesis and reactive oxygen species formation. The multifaceted process of angiogenesis in malignant tumors suggests that the combination of drugs with antiangiogenic agents modulating pro and antioxidants species is more effective than single agent therapies. In this scenario, we highlight PMAPA, an immunomodulator which opens a new perspective to fight some types of cancers, including prostate cancer (PC). In the present study, we characterized and compared the morphological and molecular effects of antiangiogenic therapy combined with PMAPA immunotherapy in the treatment of prostatic lesions and seek to establish possible mechanisms of action of these therapies involving molecular factors of cell injury, sex hormone steroid receptors, angiogenesis and antioxidant enzymes. 25 male rats Fischer 344 were used. For induction of prostatic lesions, 20 animals received daily subcutaneous dose of 100mg/kg of testosterone cypionate and were anesthetized for instillation of 15 mg/kg of MNU in the prostate capsule of the ventral lobe, one every 15 days, totaling 2 doses. After the last dose of MNU, animals received subcutaneous injections of 5 mg/kg of testosterone cypionate every other day for 120 days. Other 5 animals were considered control. After induction, the animals were divided into 5 groups: control group: received subcutaneous injections of 5 ml/kg of 0.9% saline solution three times a week for 30 days; MNU group received subcutaneous injections of 5 ml/kg of 0.9% saline solution three times a week for 30 days; MNU+TNP470 group: received subcutaneous injections of 15 mg/kg of TNP470 three times a week for 30 days; MNU+PMAPA group: received subcutaneous injections of 5 mg/kg of PMAPA three times a week for 30 days and MNU+TNP470+PMAPA group: both treated with TNP470 and PMAPA. After 150 days, samples of prostate ventral lobe of all animals were collected, weighed and normalized by body weight of each animal and submitted to histopathology, immunohistochemistry and Western Blotting. Our results demonstrated that our chemical induction method of prostatic lesions was effective in the promotion of premalignant (PIN and PIA) and malignant (adenocarcinoma) lesions in Fischer 344 strain, making it a suitable model for trials of efficacy and toxicity of new therapeutic perspectives against PC. PMAPA and TNP470¿s effects were different on premalignant and malignant lesions and affected steroid hormone receptors levels and tissue repair, oxidative stress and angiogenesis pathways. PMAPA demonstrated significant antitumor activity against intermediate grade and high-grade adenocarcinomas and was also effective against proliferative inflammatory atrophy (PIA). The association of PMAPA with TNP470 was the best therapeutic approach against PIN and PIA, but was less effective against prostate adenocarcinoma than PMAPA alone Doutorado Anatomia Doutora em Biologia Celular e Estrutural CAPES FAPESP 2013/01600-1

Background: Despite significant advances in understanding the pathophysiology and management of asthma, some of systemic effects of asthma are still not well defined. Objectives: To compare heart function, baseline physical activity level, and functional exercise capacity in young patients with mild-to-moderate asthma and healthy controls. Methods: Eighteen healthy (12.67 ± 0.39 years) and 20 asthmatics (12.0 ± 0.38 years) patients were enrolled in the study. Echocardiography parameters were evaluated using conventional and tissue Doppler imaging (TDI). Results: Although pulmonary acceleration time (PAT) and pulmonary artery systolic pressure (PASP) were within normal limits, these parameters differed significantly between the control and asthmatic groups. PAT was lower (p < 0.0001) and PASP (p < 0.0002) was higher in the asthma group (114.3 ± 3.70 ms and 25.40 ± 0.54 mmHg) than the control group (135.30 ± 2.28 ms and 22.22 ± 0.40 mmHg). The asthmatic group had significantly lower early diastolic myocardial velocity (E', p = 0.0047) and lower E' to late (E'/A', p = 0.0017) (13.75 ± 0.53 cm/s and 1.70 ± 0.09, respectively) compared with control group (15.71 ± 0.34 cm/s and 2.12 ± 0.08, respectively) at tricuspid valve. In the lateral mitral valve tissue Doppler, the asthmatic group had lower E' compared with control group (p = 0.0466; 13.27 ± 0.43 cm/s and 14.32 ± 0.25 cm/s, respectively), but there was no statistic difference in the E'/A' ratio (p = 0.1161). Right isovolumetric relaxation time was higher (p = 0.0007) in asthmatic (57.15 ± 0.97 ms) than the control group (52.28 ± 0.87 ms), reflecting global myocardial dysfunction. The right and left myocardial performance indexes were significantly higher in the asthmatic (0.43 ± 0.01 and 0.37 ± 0.01, respectively) compared with control group (0.40 ± 0.01 and 0.34 ± 0.01, respectively) (p = 0.0383 and p = 0.0059, respectively). Physical activity level, and distance travelled on the six-minute walk test were similar in both groups. Conclusion: Changes in echocardiographic parameters, evaluated by conventional and TDI, were observed in mild-to-moderate asthma patients even with normal functional exercise capacity and baseline physical activity level. Our results suggest that the echocardiogram may be useful for the early detection and evoluation of asthma-induced cardiac changes. Resumo Fundamento: Apesar de avanços significativos no entendimento da fisiopatologia e manejo da asma, alguns efeitos sistêmicos da asma ainda não são bem definidos. Objetivos: Comparar a função cardíaca, o nível de atividade física basal, e a capacidade funcional de pacientes jovens com asma leve a moderada com controles saudáveis. Métodos: Dezoito voluntários saudáveis (12,67 ± 0,39 anos) e 20 pacientes asmáticos (12,0 ± 0,38 anos) foram incluídos no estudo. Os parâmetros de ecocardiografia foram avaliados pelo exame de ecocardiogragia com Doppler convencional e tecidual (EDT). Resultados: Apesar de o tempo de aceleração pulmonar (TAP) e da pressão arterial sistólica pulmonar (PASP) encontrarem-se dentro da faixa de normalidade, esses parâmetros foram significativamente diferentes entre o grupo controle e o grupo asmático. O TAP foi menor (p < 0,0001) e a PASP maior (p < 0,0002) no grupo de indivíduos asmáticos (114,3 ± 3,70 ms e 25,40 ± 0,54 mmHg) que o grupo controle (135,30 ± 2,28 ms e 22,22 ± 0,40 mmHg). O grupo asmático apresentou velocidade diastólica inicial do miocárdio (E', p = 0,0047) e relação entre E' e velocidade tardia mais baixas (E'/A', p = 0,0017) (13,75 ± 0,53 cm/s e 1,70 ± 0,09, respectivamente) em comparação ao grupo controle (15,71 ± 0,34 cm/s e 2,12 ± 0,08, respectivamente) na valva tricúspide. No exame Doppler tecidual do anel mitral lateral, o grupo asmático apresentou menor E' em comparação ao grupo controle (p = 0,0466; 13,27 ± 0,43 cm/s e 14,32 ± 0,25 cm/s, respectivamente), mas não houve diferença estatística na razão E'/A' (p = 0,1161). O tempo de relaxamento isovolumétrico foi maior no grupo de pacientes asmáticos (57,15 ± 0,97 ms) que no grupo controle (52,28 ± 0,87 ms) (p = 0,0007), refletindo uma disfunção global do miocárdio. O índice de performance miocárdica direito e esquerdo foi significativamente maior no grupo asmático (0,43 ± 0,01 e 0,37 ± 0,01, respectivamente) que no grupo controle (0,40 ± 0,01 e 0,34 ± 0,01, respectivamente) (p = 0,0383 e p = 0,0059 respectivamente). O nível de atividade física e a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos foram similares entre os grupos. Conclusão: Mudanças nos parâmetros ecocardiográficos, avaliados pela ecocardiografia convencional e pela EDT foram observadas em pacientes com asma moderada a grave com capacidade funcional e nível de atividade física basal normais. Nossos resultados sugerem que o ecocardiograma pode ser útil para a detecção precoce e a evolução de alterações cardíacas induzidas pela asma. (Arq Bras Cardiol. 2018; 110(3):231-239)

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-06T20:59:01Z No. of bitstreams: 1 Camila Macedo Batista Dissertacao completa.pdf: 1198204 bytes, checksum: d03df7e9e6df1359c396f053a74ab575 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-06T20:59:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camila Macedo Batista Dissertacao completa.pdf: 1198204 bytes, checksum: d03df7e9e6df1359c396f053a74ab575 (MD5) Previous issue date: 2018-03-01 Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro Doxorubicin is an effective anthracycline antibiotic widely used in the treatment of various types of cancer, but its clinical use may be limited by its known toxic effects on the heart. Because the circulatory system is a closed system, we can not overlook the influence of vascular function on cardiac function. In fact, epidemiological studies show an inverse association between endothelial function and heart failure severity. However, to date, investigations about vascular changes following doxorubicin treatment are scarce. The present study aimed to investigate the alterations in vascular structure and vascular function induced by doxorubicin in rodents. For this, male Sprague Dawley rats (250-300 g) were distributed between DOX (initial n = 20) and control (initial n = 13) groups and received intraperitoneal injections of DOX (1 mg.kg-1.day-1 during 10 days, total dose, 10 mg.kg-1) or saline solution (NaCl 0.9%), respectively. Body mass and mean arterial pressure of these animals were measured regularly throughout the experimental protocol. Four weeks after the last injection of DOX or saline, euthanasia was performed with an overdose of sodium thiopental (90 mg.kg-1, i.p.). The mesenteric arterial bed of the animals was removed and isolated for vascular reactivity, which was evaluated with the administration of the following vasopressors: norepinephrine, phenylephrine, potassium chloride (KCl) and vasopressin. The animals in DOX group presented a reduction in body mass and mean arterial pressure in relation to control group. Histological data showed that both the thoracic and femoral aortic arteries of the DOX group had a higher deposition of collagen fibers in the tunica media when compared to the control group. In addition, the micrographs suggest that in the DOX group, the femoral artery presents a thicker tunica media with a consequent reduction in the lumen diameter, which was not evidenced in the aorta artery of these animals. From the functional point of view, the DOX group had a lower vasopressor response when stimulated with increasing doses of phenylephrine, norepinephrine and KCl; and, paradoxically, greater vasopressin response when stimulated with increasing doses of vasopressin. Our results suggest that in addition to the known adverse effects on the heart, doxorubicin causes a vascular remodeling that may contribute to the observed contractile dysfunction. The paradoxical constricting response to vasopressin may be important from a therapeutic point of view, although the mechanisms still need to be investigated. A doxorrubicina é um antibiótico da classe das antraciclinas eficaz e bastante utilizado no tratamento de vários tipos de câncer, porém, seu uso clínico pode ser limitado pelos seus conhecidos efeitos tóxicos sobre o coração. Pelo fato do sistema circulatório ser um sistema fechado, não se pode negligenciar a influência da função vascular sobre a função cardíaca. De fato, estudos epidemiológicos evidenciam uma associação inversa entre função endotelial e gravidade da insuficiência cardíaca. No entanto, até o momento, as investigações acerca das alterações vasculares após o tratamento com doxorrubicina são escassas. O presente estudo objetivou investigar as alterações na estrutura e função vascular induzidas pela doxorrubicina em roedores. Para isso, ratos SpragueDawley machos (250-300 g) foram distribuídos entre os grupos DOX (n inicial = 20) e controle (n inicial = 13) e receberam injeções intraperitoneais de DOX (1 mg.kg-1.dia-1 durante 10 dias; dose total, 10 mg.kg-1) ou de solução salina (NaCl 0,9 %), respectivamente. A massa corporal e a pressão arterial média desses animais foram aferidas regularmente ao longo do protocolo experimental. Quatro semanas após a última injeção de DOX ou salina, foi realizada a eutanásia com uma superdose de tiopental sódico (90 mg.kg-1, i.p.). O leito arterial mesentérico dos animais foi removido e isolado para estudo da reatividade vascular, a qual foi avaliada com a administração dos seguintes vasopressores: norepinefrina, fenilefrina, cloreto de potássio (KCl) e vasopressina. O remodelamento das artérias aorta e femoral foi avaliado por microscopia óptica após coloração com tricrômico de Masson. Uma mortalidade de 25% foi observada no grupo DOX, enquanto todos os animais do grupo controle sobreviveram. Os animais do grupo DOX apresentaram redução da massa corporal e da pressão arterial média em relação ao grupo controle. Os dados histológicos mostraram que tanto a artéria aorta torácica como a femoral do grupo DOX apresentaram uma maior deposição de fibras colágenas na túnica média quando comparados com o grupo controle. Além disso, as micrografias sugerem que em comparação com o grupo controle, no grupo DOX, a artéria femoral apresenta a túnica média mais espessa com consequente redução no diâmetro da luz, o que não foi evidenciado na artéria aorta desses animais. Do ponto de vista funcional, o grupo DOX apresentou menor resposta vasopressora quando estimulados com doses crescentes de fenilefrina, norepinefrina e KCl; e, paradoxalmente, maior resposta vasopressora quando estimulado com doses crescentes de vasopressina. Nossos resultados sugerem que, além dos conhecidos efeitos adversos sobre o coração, a doxorrubicina provoca um remodelamento vascular que pode contribuir para a disfunção contrátil observada. A paradoxal resposta constritora à vasopressina pode ser importante do ponto de vista terapêutico, embora os mecanismos ainda precisem ser investigados.

Orientador: Cristina Pontes Vicente Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: As matricriptinas são fragmentos proteicos derivados da quebra proteolítica da matriz extracelular (MEC) com atividade biológica e que podem regular diversos processos envolvidos no remodelamento da MEC. Lindsey et al. (2015) descreveram uma matricriptina derivada da quebra do colágeno I (peptídeo p1158/59) que apresentou um efeito positivo no remodelamento da MEC cardíaca pós-infarto. O objetivo de nosso estudo foi analisar o efeito do peptídeo p1158/59 na trombose, formação da neoíntima e remodelamento da MEC vascular da aorta abdominal de camundongos C57BL/6. Para tal, utilizamos uma lesão química mediada por cloreto férrico para induzir a lesão vascular e analisamos os seguintes grupos: controle (sem lesão), 2 dias após a lesão, 14 dias após a lesão, 2 dias e 14 dias após a lesão + tratamento com o peptídeo. Nos grupos tratados, aplicamos intravenosamente 24 µg/animal/dia do peptídeo diluído em água MiliQ. Depois, foram analisados o tamanho do trombo, a formação de neoíntima, a presença de ICAM-1, LY6G e elastina por imunofluorescência, a atividade das gelatinases por zimografia in situ e a organização das fibras colágenas na parede da aorta por microscopia de polarização. Também analisamos, in vitro, o efeito de p1158/59 na agregação plaquetária no plasma humano e investigamos o papel do peptídeo no tempo de formação do trombo, medido por uma sonda Doppler na artéria carótida lesionada, e na coagulação, através dos testes de TTPa e TP ex vivo, utilizando o plasma destes animais. A proliferação das células musculares lisas (SMCs) vasculares foi analisada por MTT. O tratamento com p1158/59 aumentou o tamanho do trombo e a atividade das gelatinases 2 dias após a lesão vascular, mas não alterou os demais parâmetros avaliados neste trabalho, quando comparado ao grupo 2 dias após a lesão sem tratamento. Além disso, o peptídeo aumentou o tamanho da neoíntima e a birrefringência do colágeno, diminuindo a atividade das gelatinases 14 dias após a lesão, provavelmente por induzir a migração das SMCs e aumentar a deposição e organização do colágeno. Assim, concluímos que o peptídeo p1158/59 induziu um remodelamento vascular negativo da MEC, induzindo a formação de neoíntima, diferente dos resultados benéficos observados por Lindsey et al. (2015) no remodelamento cardíaco. Portanto, a atividade desta molécula como agente remodelador da MEC no sistema cardiovascular pode variar de acordo com o tecido, método de aplicação e finalidade do seu uso Abstract: Matricryptins are protein fragments proteolytically released from extracellular matrix (ECM) with biological activity that can regulate several processes involved on ECM remodeling. Lindsey et al. (2015) described a collagen I matricryptin (called peptide p1158/59) that showed a positive effect on cardiac ECM remodeling post-infarct. The aim of this study was to analyze the effect of p1158/59 on thrombosis, neointimal formation and vascular remodeling of C57BL/6 mice abdominal aorta ECM. We induced chemical vascular injury using ferric chloride and analyzed the following groups: control (no lesion), 2 days after injury, 14 days after injury, 2 days and 14 days after injury + treatment. In the treated groups, we applied 24 µg/animal/day of peptide diluted in MiliQ water. We analyzed thrombus size, the formation of neoíntima, the presence of ICAM-1, LY6G and elastin by immunofluorescence, the activity of gelatinases by zimography in situ, and collagen fibers organization on the aorta wall using polarization microscopy. We also analyzed in vitro the effect of p1158/59 on platelet aggregation in human plasma and we investigated the role of the peptide on thrombus time formation, measured by a Doppler probe in the injured carotid artery, and in the coagulation, using TTPa and TP ex vivo (using the plasma of these animals). The vascular smooth muscle cells (SMCs) proliferation was analyzed by MTT. The treatment with p1158/59 increased the thrombus size and gelatinases activity 2 days after vascular lesion, but it did not alter the other parameters evaluated on this work when compared to group 2 days after injury. Moreover, the peptide increased neointima size and collagen birefringence and decreased the activity of gelatinases 14 days after injury, probably by inducing the migration of SMCs and improving collagen deposition and organization. Thus, we conclude that the peptide p1158/59 induced a negative vascular ECM remodeling, promoting neointimal formation, different of the beneficial results observed by Lindsey et al. (2015) on cardiac remodeling. Therefore, the use of this molecule as an ECM remodeling agent in the cardiovascular system may vary according to the tissue, method of application and purpose of its use Mestrado Biologia Celular Mestra em Biologia Celular e Estrutural CNPQ 131858/2016-5

Background:Vascular remodeling, the dynamic dimensional change in face of stress, can assume different directions as well as magnitudes in atherosclerotic disease. Classical measurements rely on reference to segments at a distance, risking inappropriate comparison between dislike vessel portions.Objective:to explore a new method for quantifying vessel remodeling, based on the comparison between a given target segment and its inferred normal dimensions.Methods:Geometric parameters and plaque composition were determined in 67 patients using three-vessel intravascular ultrasound with virtual histology (IVUS-VH). Coronary vessel remodeling at cross-section (n = 27.639) and lesion (n = 618) levels was assessed using classical metrics and a novel analytic algorithm based on the fractional vessel remodeling index (FVRI), which quantifies the total change in arterial wall dimensions related to the estimated normal dimension of the vessel. A prediction model was built to estimate the normal dimension of the vessel for calculation of FVRI.Results:According to the new algorithm, “Ectatic” remodeling pattern was least common, “Complete compensatory” remodeling was present in approximately half of the instances, and “Negative” and “Incomplete compensatory” remodeling types were detected in the remaining. Compared to a traditional diagnostic scheme, FVRI-based classification seemed to better discriminate plaque composition by IVUS-VH.Conclusion:Quantitative assessment of coronary remodeling using target segment dimensions offers a promising approach to evaluate the vessel response to plaque growth/regression. Fundamento:O remodelamento vascular, alteração dimensional dinâmica frente ao estresse, pode assumir diferentes direções e magnitudes na doença aterosclerótica. As medidas clássicas baseiam-se em referências a distância do segmento-alvo, com risco de comparação inadequada pela seleção de porções vasculares indesejáveis.Objetivo:Explorar um novo método para quantificar remodelamento vascular, baseado na comparação entre um determinado segmento-alvo e suas dimensões normais inferidas.Métodos:Parâmetros geométricos e a composição da placa foram determinados em 67 pacientes usando-se ultrassom intravascular de três vasos com histologia virtual (IVUS-VH). Avaliou-se o remodelamento coronário ao nível da seção transversal (n = 27.639) e da lesão (n = 618) usando-se métrica clássica e um novo algoritmo analítico baseado no índice de remodelamento vascular fracionado (FVRI) que quantifica a alteração total nas dimensões da parede arterial em relação a dimensão normal estimada do vaso. Construiu-se um modelo preditivo para estimar a dimensão normal do vaso para calcular o FVRI.Resultados:De acordo com o novo algoritmo, o padrão de remodelamento “ectásico” foi o menos comum, o remodelamento “completo compensatório” foi observado em metade dos casos, e os tipos “negativo” e “incompleto compensatório” foram detectados nos restantes. Comparada ao esquema tradicional diagnóstico, a classificação baseada no FVRI pareceu melhor discriminar a composição da placa através de IVUS-VH.Conclusão:A análise quantitativa do remodelamento coronário utilizando dimensões do segmento-alvo oferece uma abordagem promissora para avaliar a resposta vascular ao crescimento e à regressão da placa.

BACKGROUND: Structural alterations to the pulmonary circulation characterize the vascular remodeling process and are likely correlated with local variations in flow and ischemia. OBJECTIVE: To define the histological alterations to the pulmonary circulation seen after experimentally-induced ischemia of the pulmonary artery and to correlate those alterations with known patterns of blood redistribution and vascular remodeling. METHOD: Wistar rats (n = 48) were randomized into two groups with ligation of the pulmonary artery and without (controls) and were sacrificed on post-ischemia days 1, 7, 30 and 60. Lungs were removed and inspected for signs of parenchymal injury. External diameters, as well as wall thicknesses in the pulmonary, alveolar and bronchial end arterioles, were measured. Internal diameter and wall thickness percentage were calculated. RESULTS: Infarction, necrosis and hemorrhage occurred only in ischemic lungs. In nonischemic lungs, there was a sustained increase in the internal and external arteriolar diameters, with an initial reduction in wall thickness on day 1, and day-60 values were similar to those seen in controls. In ischemic lungs, there was a transitory reduction in the internal and external diameters of the pulmonary and bronchial end arterioles, together with an initial, equally transitory, increase in their wall thickness. The alveolar arterioles presented sustained and progressive increases in external diameter and wall thickness, with concomitant reductions in internal diameter. CONCLUSION: This model mimics distal arterial disease in patients with chronic pulmonary thromboembolism. The vascular response in nonischemic lungs was consistent with a pattern of flow remodeling, whereas that seen in ischemic lungs was more consistent with flow and ischemia. In the pulmonary and bronchial end arterioles, the response was transitory, in contrast to the sustained and progressive response seen in the alveolar arterioles, which was probably caused by delayed local flow.

Resumo não disponível

INTRODUÇÃO: Alterações estruturais da circulação pulmonar traduzem processo de remodelação vascular e têm relação provável com variações locais de fluxo e isquemia. OBJETIVO: Definir as alterações histológicas na circulação pulmonar após obstrução experimental da artéria pulmonar. Correlacioná-las com os padrões de redistribuição sangüínea e remodelação vascular. MÉTODO: Foram submetidos à toracotomia esquerda 48 ratos Wistar, alocados aleatoriamente em dois grupos, com ligadura da artéria pulmonar e controle, e sacrificados com 1, 7, 30 e 60 dias. Nos pulmões retirados avaliou-se presença de sinais de injúria no parênquima e mensurou-se diâmetro externo e espessura da parede das arteríolas de bronquíolos terminais, respiratórios e alveolares. Diâmetro interno e porcentagem de espessura da parede foram calculados. RESULTADOS: Só ocorreu infarto, necrose e hemorragia no pulmão isquêmico. No não isquêmico houve aumento mantido dos diâmetros externo e interno das arteríolas, com redução inicial da espessura no 1º dia e valores semelhantes aos do grupo controle no 60º dia. No pulmão isquêmico houve redução transitória nos diâmetros externo e interno das arteríolas de bronquíolos terminais e respiratórios, com aumento, inicial e transitório, na sua espessura. As arteríolas alveolares apresentaram aumento do diâmetro externo e espessura da parede, com redução do diâmetro interno, mantida e progressiva. CONCLUSÃO: Este modelo reproduz arteriopatia distal em pacientes com tromboembolismo pulmonar crônico. A resposta vascular no pulmão não isquêmico é compatível com padrão de remodelação de hiperfluxo; a no pulmão isquêmico com hipofluxo e isquemia. Nas arteríolas de bronquíolos terminais e respiratórios a resposta foi transitória. Nas alveolares foi progressiva e mantida, pela provável ocorrência tardia de hiperfluxo local. BACKGROUND: Structural alterations to the pulmonary circulation characterize the vascular remodeling process and are likely correlated with local variations in flow and ischemia. OBJECTIVE: To define the histological alterations to the pulmonary circulation seen after experimentally-induced ischemia of the pulmonary artery and to correlate those alterations with known patterns of blood redistribution and vascular remodeling. METHOD: Wistar rats (n = 48) were randomized into two groups with ligation of the pulmonary artery and without (controls) and were sacrificed on post-ischemia days 1, 7, 30 and 60. Lungs were removed and inspected for signs of parenchymal injury. External diameters, as well as wall thicknesses in the pulmonary, alveolar and bronchial end arterioles, were measured. Internal diameter and wall thickness percentage were calculated. RESULTS: Infarction, necrosis and hemorrhage occurred only in ischemic lungs. In nonischemic lungs, there was a sustained increase in the internal and external arteriolar diameters, with an initial reduction in wall thickness on day 1, and day-60 values were similar to those seen in controls. In ischemic lungs, there was a transitory reduction in the internal and external diameters of the pulmonary and bronchial end arterioles, together with an initial, equally transitory, increase in their wall thickness. The alveolar arterioles presented sustained and progressive increases in external diameter and wall thickness, with concomitant reductions in internal diameter. CONCLUSION: This model mimics distal arterial disease in patients with chronic pulmonary thromboembolism. The vascular response in nonischemic lungs was consistent with a pattern of flow remodeling, whereas that seen in ischemic lungs was more consistent with flow and ischemia. In the pulmonary and bronchial end arterioles, the response was transitory, in contrast to the sustained and progressive response seen in the alveolar arterioles, which was probably caused by delayed local flow.

Resumo Fundamento O modelo de hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina (MCT) é um dos mais reproduzidos atualmente, apresentando como limitação a ausência de lesões plexiformes, manifestações típicas da doença grave em humanos. Objetivo Avaliar a gravidade da arteriopatia pulmonar induzida por MCT por meio dos achados anatomopatológicos pulmonares e cardíacos, evolução clínica e sobrevida em 37 dias. Métodos Foram utilizados 50 ratos machos Wistar divididos em quatro grupos, sendo um controle (n = 10). Os três grupos restantes foram submetidos à inoculação de MCT (60 mg/kg i.p.) e ficaram sob o seu efeito por 15 (n = 10), 30 (n = 10) e 37 dias (n = 20). Ao final de cada período, os animais foram sacrificados, obtendo-se tecidos pulmonar e cardíaco para análise anatomopatológica e morfométrica. Empregou-se o teste Kruskal-Wallis, considerando nível de significância de 5%. Resultados Nos pulmões dos animais MCT foram constatadas lesões referentes à arteriopatia pulmonar, incluindo muscularização das arteríolas, hipertrofia da camada média e lesões neointimais concêntricas. Lesões complexas foram observadas nos grupos MCT, descritas como plexiforme e do “tipo” plexiforme (plexiform-like). A hipertrofia do ventrículo direito foi constatada pelo aumento da espessura e diâmetro dos cardiomiócitos e pelo aumento significativo da espessura da parede do ventrículo direito (p

Cardiovascular diseases (CVD) account annually for almost one third of all deaths worldwide. Among the CVD, systemic arterial hypertension (SAH) is related to more than half of those outcomes. Type 2 diabetes mellitus is an independent risk factor for SAH because it causes functional and structural damage to the arterial wall, leading to stiffness. Several studies have related oxidative stress, production of free radicals, and neuroendocrine and genetic changes to the physiopathogenesis of vascular aging. Indirect ways to analyze that aging process have been widely studied, pulse wave velocity (PWV) being considered gold standard to assess arterial stiffness, because there is large epidemiological evidence of its predictive value for cardiovascular events, and it requires little technical knowledge to be performed. A pulse wave is generated during each cardiac contraction and travels along the arterial bed until finding peripheral resistance or any bifurcation point, determining the appearance of a reflected wave. In young individuals, arteries tend to be more elastic, therefore, the reflected wave occurs later in the cardiac cycle, reaching the heart during diastole. In older individuals, however, the reflected wave occurs earlier, reaching the heart during systole. Because PWV is an important biomarker of vascular damage, highly valuable in determining the patient’s global cardiovascular risk, we chose to review the articles on vascular aging in the context of cardiovascular risk factors and the tools available to the early identification of that damage. Resumo As doenças cardiovasculares são anualmente responsáveis por quase um terço do total de mortes no mundo. Dentre elas, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) está relacionada com mais da metade desses desfechos. O diabetes mellitus tipo 2 é visto com um fator de risco independente para HAS por causar lesões funcionais e estruturais na parede arterial, ocasionando-lhe enrijecimento. Diversos estudos relacionam o stress oxidativo, a produção de radicais livres, as alterações neuroendócrinas e genéticas com a fisiopatogenia do envelhecimento vascular. Formas indiretas para analisar esse processo de envelhecimento têm sido amplamente estudadas, dentre elas, a velocidade de onda de pulso (VOP) é vista como o padrão-ouro para avaliar a rigidez arterial por existir maior número de evidências epidemiológicas do seu valor preditivo para eventos cardiovasculares além de requerer pouco conhecimento técnico para sua realização. A onda de pulso é gerada durante cada contração cardíaca e percorre o leito arterial até encontrar resistência periférica ou algum ponto de bifurcação, ocasionando o surgimento de uma onda refletida. Em indivíduos jovens, as artérias tendem a ser mais elásticas, em consequência, a onda é refletida mais tardiamente no ciclo cardíaco e atinge o coração no momento da diástole, enquanto nos mais velhos, com reflexão mais precoce da onda, tende a acontecer na sístole. Por ser a VOP um importante biomarcador de dano vascular, de grande valia para a determinação do risco global cardiovascular do paciente, optamos por revisar os artigos referentes ao envelhecimento vascular no contexto dos fatores de risco cardiovasculares e as ferramentas disponíveis para a identificação precoce desse dano.