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Este proyecto se presenta como continuación del proyecto de innovación docente Nº 96 (2022/2023) y tiene como objetivo crear un modelo didáctico basado en el aprendizaje autónomo y práctico del alumnado mediante la escucha, elaboración y/o edición de podcasts, abordando temas relacionados con la importancia de la Química Farmacéutica en el campo de la salud y el bienestar.

Este proyecto tiene como objetivo la creación, divulgación y uso didáctico de los podcasts como herramienta de difusión de contenidos científicos para el estudio y la profundización de las asignaturas de Química Orgánica y Química Farmacéutica. En este sentido, se pretende que el alumnado, habituado al uso de medios tecnológicos y redes sociales, aprenda a utilizar este recurso no sólo como un instrumento de entretenimiento, sino como un potente medio para el aprendizaje.

Las enfermedades neurodegenerativas, debido a su carácter inequívocamente asociado a la edad, se están convirtiendo en uno de los problemas más acuciantes para los sistemas públicos de salud a medida que las sociedades actuales envejecen. Los enigmas que aún rodean al funcionamiento del sistema nervioso central, unidos a la compleja etiología multifactorial que está detrás de estas patologías, han provocado que el diagnóstico de estas enfermedades sea demasiado tardío, mientras que los tratamientos disponibles se limitan a un efecto paliativo sin ser capaces de actuar sobre las causas verdaderas del proceso patológico. Es por ello esencial que el incipiente conocimiento sobre los verdaderos orígenes de la neurodegeneración sea trasladado al diseño de fármacos orientados hacia esas nuevas dianas, así como deben ensayarse nuevas estrategias terapéuticas más adecuadas para el tratamiento de enfermedades de etiología multifactorial, como podría ser el empleo de fármacos multidiana...

Las enfermedades neurodegenerativas, debido a su carácter inequívocamente asociado a la edad, se están convirtiendo en uno de los problemas más acuciantes para los sistemas públicos de salud a medida que las sociedades actuales envejecen. Los enigmas que aún rodean al funcionamiento del sistema nervioso central, unidos a la compleja etiología multifactorial que está detrás de estas patologías, han provocado que el diagnóstico de estas enfermedades sea demasiado tardío, mientras que los tratamientos disponibles se limitan a un efecto paliativo sin ser capaces de actuar sobre las causas verdaderas del proceso patológico. Es por ello esencial que el incipiente conocimiento sobre los verdaderos orígenes de la neurodegeneración sea trasladado al diseño de fármacos orientados hacia esas nuevas dianas, así como deben ensayarse nuevas estrategias terapéuticas más adecuadas para el tratamiento de enfermedades de etiología multifactorial, como podría ser el empleo de fármacos multidiana..., Neurodegenerative diseases, which have a strong connection with aging, are becoming one of the most important challenges for national health services, as societies are getting older. We are still far from fully understanding the details of the way in which central nervous system works and furthermore neurodegenerative diseases have a complex multifactorial origin, and so their diagnosis often comes too late to reverse the pathological process. Available drugs are only useful to relieve symptoms, since they do not target the real origin of the neurodegeneration. In this context, it is necessary to apply the current knowledge about the onset of neurodegeneration to the design of drugs directed to emerging targets, and to consider new therapeutic strategies able to better deal with this kind of diseases, such as the use of multitarget directed ligands...

El presente proyecto recoge las acciones llevadas a cabo para virtualizar en el campus virtual las prácticas de las asignaturas de Química Organica (I y II), con el fin de mejorar la comprensión del alumnado de las mismas. Se han realizado presentaciones en Power Point de los fundamentos de cada una de las prácticas así como un video demostrativo de su realización.

La mejora en la actividad docente y la eficacia del tiempo dedicado al aprendizaje por el alumno, están estrechamente ligadas al tiempo que dedica el alumno al aprendizaje fuera del aula. Con el desarrollo y avance de las TIC, en los últimos tiempos ha ganado terreno una práctica de aprendizaje que tiene su origen en la educación a distancia y que se conoce hoy como e-learning, educación virtual o, educación en línea. En este sentido hemos diseñado y elaborado una serie de fichas de problemas sobre determinación estructural de compuestos orgánicos. En este proyecto también se han elaborado vídeos tutoriales donde se indican las pautas necesarias para resolver los problemas de determinación estructural.

Nitrogen heterocycles are one of the most interesting classes of organic molecules and the development of methods for their synthesis has long since stimulated the interest of the scientific community. 1,2,3,4-­‐Tetrahydroquinoline represents one of the most important heterocyclic moieties, being present in many natural compounds and in numerous classes of pharmacologically active agents. One of the most efficient methods for the synthesis of 1,2,3,4-­‐tetrahydroquinolines is the reverse electron-­‐demand [4+2] cycloaddition of N-­‐ arylimines and electron-­‐rich dienophiles, usually known as the Povarov reaction. This thesis is devoted to the development of a new variation of this reaction, the aza-­‐vinylogous Povarov reaction, including its organocatalytic enantioselective version, and the study of some of its applications...

Los fármacos multidiana son compuestos capaces de actuar sobre múltiples objetivos. Desde su descubrimiento, el interés en ellos ha ido creciendo, ya que han supuesto un cambio en el paradigma “un fármaco-una diana”. El desarrollo de un fármaco multidiana es un proceso complejo, desde la generación de cabezas de serie mediante los métodos de screening o combinación de estructuras, hasta la optimización de dicho cabeza de serie. Estos fármacos han supuesto un impacto en el tratamiento de múltiples enfermedades, bien sea porque han conseguido tratar una enfermedad que se creía intratable, porque han logrado superar resistencias al tratamiento, o porque han mejorado el tratamiento clásico. Es el caso del tratamiento de la esquizofrenia. Con la aparición de los fármacos neurolépticos atípicos con la clozapina, el tratamiento de la esquizofrenia ha cambiado radicalmente, se han formulado nuevas hipótesis acerca de la patogenia de la enfermedad, y ha supuesto una mejora importante en el estado de salud de los pacientes., Multi-target drugs are compounds capable of acting over multiple targets. Since their discovery, the interest about them has been increasing, as they have changed the paradigm “one drug-one target”. Development of a designed multi-ligand is a complex process, involving lead generation with screening or framework combination, and optimizing that lead.These drugs play an important role in the treatment of multiple diseases, be it because they can be used to treat previously “un-treatable” ones, or because they have overcome resistances, or because they have improved the previous treatment. The former one is the case of the schizophrenia. With the discovery of the atypical neuroleptics, first being clozapine, schizophrenia treatment has changed, new hypothesis regarding the causes of the disease have been formulated, and they’ve improved patient’s health condition.

Los fármacos multidiana (DMLs) son moléculas con capacidad de interaccionar con más de una diana y que han suscitado un enorme interés en los últimos años como posibles soluciones terapéuticas para enfermedades de etiología compleja. Estos compuestos desafían el paradigma de “un fármaco-una diana” que guiaba hasta hace poco el diseño de nuevos fármacos. Existen dos estrategias para la búsqueda de DMLs lead: el método de cribado o screening y el método de diseño racional. Tras obtener un compuesto lead es necesaria su optimización para conseguir el balance de actividad deseado sobre las dianas de interés, así como la eliminación de las regiones responsables de actividades no deseadas. Este trabajo se centra en la aplicación de los DMLs en la Enfermedad de Alzheimer (EA), puesto que se trata de una patología de etiología múltiple para la que las terapias con fármacos monodiana no han resultado efectivas. En este contexto, se han utilizado fármacos con actividad selectiva sobre distintas dianas implicadas en la EA y se han combinado sus grupos farmacóforos con el objetivo de obtener DMLs capaces de frenar la patología a distintos niveles. Actualmente, algunos de estos DMLs se están probando en ensayos clínicos y constituyen una alternativa muy prometedora a las terapias con cocktails de fármacos y a las co-formulaciones de fármacos en una misma forma farmacéutica. Aunque es cierto que su aplicación entraña cierta polémica en la comunidad científica, presentan ventajas como la simplificación de la farmacocinética, importante sobre todo en pacientes polimedicados, o la reducción de las posibles interacciones farmacológicas que ocurren en las terapias multi-fármaco, entre otros.

Las principales conclusiones derivadas de esta tesis son las siguientes, 1. La reacción multicomponente catalizada por tricloruro de indio entre compuestos betadicarbonílicos, dimetilhidrazina, acroleínas y etanol proporciona derivados de 6etoxi1,4,5,6tetrahidropiridina. Esta transformación se acopló con un proceso de doble eliminación, sin necesidad de etapas de purificación intermedias, para dar lugar a un método de síntesis de piridinas 2,3disustitutidas que pudo adaptarse también a la preparación de varias familias de piridinas fusionadas. 2. La reacción tricomponente entre compuestos betadicarbonílicos, chalconas y acetato amónico en etanol a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de nitrato cérico amónico, conduce a 4,6diaril1,4dihidropiridinas. Estos compuestos mostraron una selectividad mejorada hacia el canal Cav1.3 neuronal en comparación con otras dihidropiridinas previamente conocidas y se comportan como agentes neuroprotectores frente a procesos de isquemia. 3. Una reacción similar entre betacetoamidas, chalconas y acetato amónico condujo al aislamiento directo de derivados de nicotinamida, a través de una secuencia reacción tricomponente, oxidación. 4. Se ha puesto a punto la síntesis de dihidropiridinas fusionadas y sus análogos oxigenados a través de reacciones tricomponentes de tipo Hantzsch entre malononitrilo, aldehídos aromáticos y pirazoles funcionalizados en C5 con estructura de lactama o amidina. Estos compuestos fueron diseñados por métodos computacionales como inhibidores de la enzima GSK3beta y se están estudiando como agentes anti Alzheimer. 5. Se han diseñado estructuras híbridas que contienen como fragmentos estructurales el nimodipino y un aza análogo de CGP37157 como agentes anti Alzheimer potenciales por estabilización de los niveles de calcio neuronal y mitocondrial a través de una aproximación multidiana. Estos compuestos se sintetizaron a través de una variante de la síntesis de Hantzsch de dihidropiridinas. También se ha

Las principales conclusiones derivadas de esta tesis son las siguientes, 1. La reacción multicomponente catalizada por tricloruro de indio entre compuestos betadicarbonílicos, dimetilhidrazina, acroleínas y etanol proporciona derivados de 6etoxi1,4,5,6tetrahidropiridina. Esta transformación se acopló con un proceso de doble eliminación, sin necesidad de etapas de purificación intermedias, para dar lugar a un método de síntesis de piridinas 2,3disustitutidas que pudo adaptarse también a la preparación de varias familias de piridinas fusionadas. 2. La reacción tricomponente entre compuestos betadicarbonílicos, chalconas y acetato amónico en etanol a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de nitrato cérico amónico, conduce a 4,6diaril1,4dihidropiridinas. Estos compuestos mostraron una selectividad mejorada hacia el canal Cav1.3 neuronal en comparación con otras dihidropiridinas previamente conocidas y se comportan como agentes neuroprotectores frente a procesos de isquemia. 3. Una reacción similar entre betacetoamidas, chalconas y acetato amónico condujo al aislamiento directo de derivados de nicotinamida, a través de una secuencia reacción tricomponente, oxidación. 4. Se ha puesto a punto la síntesis de dihidropiridinas fusionadas y sus análogos oxigenados a través de reacciones tricomponentes de tipo Hantzsch entre malononitrilo, aldehídos aromáticos y pirazoles funcionalizados en C5 con estructura de lactama o amidina. Estos compuestos fueron diseñados por métodos computacionales como inhibidores de la enzima GSK3beta y se están estudiando como agentes anti Alzheimer. 5. Se han diseñado estructuras híbridas que contienen como fragmentos estructurales el nimodipino y un aza análogo de CGP37157 como agentes anti Alzheimer potenciales por estabilización de los niveles de calcio neuronal y mitocondrial a través de una aproximación multidiana. Estos compuestos se sintetizaron a través de una variante de la síntesis de Hantzsch de dihidropiridinas. También se ha

Las principales transformaciones sintéticas desarrolladas en este trabajo fueron: 1. Un nuevo proceso multicomponente para la síntesis de trans‐4‐anilino‐2‐ aril‐1,2,3,4-‐tetrahidroquinolinas y estudio de su aromatización. 2. Transformación de 4‐alquil‐4-‐viniltetrahidroquinolinas en quinolinas, por transposición C4‐C3 o pérdida de una cadena olefínica 3. Uso de 2‐acil‐4‐hidrazono‐1,2,3,4‐tetrahidroquinolinas para la obtención diastereoselectiva de derivados de 2,6‐metanobenzo[e][1,4]diazocina. 4. Desarrollo de la reacción de nitro-Mannich intramolecular para la síntesis diastereoselectiva de tetrahidroquinolinas sustituidas en 2 y 3. 5. Desarrollo del nitrato cérico amónico como catalizador para la reacción de Friedländer‐Borsche y su aplicación a la síntesis de luotoninas. [ABSTRACT]The main synthetic transformations developed in this work were: 1. A new multicomponent process for the synthesis of trans‐4‐anilino‐2‐aryl‐ 1,2,3,4-‐tetrahydroquinolines and studies on their aromatization. 2. Transformation of 4-alkyl­4‐vinyltetrahydroquinolines into quinolines, by C4 to C3 shift or loss of their vinyl side chain. 3. Use of 2‐acyl‐4‐hydrazono‐1,2,3,4‐tetrahydroquinolines for the diastereoselective preparation of 2,6‐metanobenzo[e][1,4]diazocines. 4. Development of the intramolecular nitro-Mannich reaction as a diastereoselective route to 2,3-‐disubstitutes tetrahydroquinolines. 5. Development of ceric ammonium nitrate as a catalyst for the Friedländer‐ Borsche reaction and its application for luotonin synthesis.

Luotonin A is an alkaloid structurally related to the natural anti-tumour agent camptothecin. The fluorescence behaviour of luotonin A and a series of six analogues is described in the present work. The influence of solvent polarity and pH on the native fluorescence properties of these alkaloids was studied, finding that in organic solvents or in aqueous solutions (pH 5.5–7.2) the neutral form of the luotonin derivatives emit in the region of 410–450 nm but, in both media, acidification to pH values below 3.0 causes a new emission band to appear at about 500 nm. An ESPT reaction occurs due to the protonation of the basic nitrogen atoms of the pentacyclic ring. Acid-base titrations of luotonin A and its derivatives in aqueous and acetonitrile media were carried out in order to determine their pKa n values which were around 2, showing these compounds to be very weak bases. In aqueous media, the absence of an iso-emissive point in the emission spectra suggests the existence of more than two species in the proton transfer equilibria. The basicity of the luotonin A derivatives is increased in organic media, and a good correlation between the pKa n values and the chemical structure was found. The protonation of luotonin A was also studied by 1 H-NMR and 13C-NMR experiments, which proved the protonation of the nitrogen atoms at the positions 5 and 6 of the pentacyclic ring. The fluorescence quantum yields were determined in ethanol and in aqueous solutions under neutral and acidic conditions. The fluorescence quantum yields were higher in water for the case of the more polar compounds, and the opposite result was obtained for the more hydrophobic ones. The remarkable and interesting fluorescence properties of luotonin A prompted the development of its fluorimetric analytical quantitation, obtaining very good analytical features, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (España), Universidad Complutense de Madrid, Depto. de Química en Ciencias Farmacéuticas, Fac. de Farmacia, TRUE, pub

Las principales transformaciones sintéticas desarrolladas en este trabajo fueron: 1. Un nuevo proceso multicomponente para la síntesis de trans‐4‐anilino‐2‐ aril‐1,2,3,4-‐tetrahidroquinolinas y estudio de su aromatización. 2. Transformación de 4‐alquil‐4-‐viniltetrahidroquinolinas en quinolinas, por transposición C4‐C3 o pérdida de una cadena olefínica 3. Uso de 2‐acil‐4‐hidrazono‐1,2,3,4‐tetrahidroquinolinas para la obtención diastereoselectiva de derivados de 2,6‐metanobenzo[e][1,4]diazocina. 4. Desarrollo de la reacción de nitro-Mannich intramolecular para la síntesis diastereoselectiva de tetrahidroquinolinas sustituidas en 2 y 3. 5. Desarrollo del nitrato cérico amónico como catalizador para la reacción de Friedländer‐Borsche y su aplicación a la síntesis de luotoninas. [ABSTRACT]The main synthetic transformations developed in this work were: 1. A new multicomponent process for the synthesis of trans‐4‐anilino‐2‐aryl‐ 1,2,3,4-‐tetrahydroquinolines and studies on their aromatization. 2. Transformation of 4-alkyl­4‐vinyltetrahydroquinolines into quinolines, by C4 to C3 shift or loss of their vinyl side chain. 3. Use of 2‐acyl‐4‐hydrazono‐1,2,3,4‐tetrahydroquinolines for the diastereoselective preparation of 2,6‐metanobenzo[e][1,4]diazocines. 4. Development of the intramolecular nitro-Mannich reaction as a diastereoselective route to 2,3-‐disubstitutes tetrahydroquinolines. 5. Development of ceric ammonium nitrate as a catalyst for the Friedländer‐ Borsche reaction and its application for luotonin synthesis.