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Tumor-infiltrating CD8+ T cells progressively lose functionality and fail to reject tumors. Theunderlying mechanism and re-programing induced by checkpoint blockers are incompletelyunderstood. We show that genetic ablation or pharmacological inhibition of H3K9-methyltransferase Suv39h1 delays tumor growth and potentiates tumor rejection by anti-PD-1. In theabsence of Suv39h1, anti-PD-1 induces alternative activation pathways allowing survival anddifferentiation of IFN-γ and GZMb-producing effector cells that express negativecheckpoints, but do not reach final exhaustion. Their transcriptional program correlates withthat of melanoma patients responding to immune-checkpoint blockade and identifies theemergence of cytolytic-effector tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker of clinicalresponse. Anti-PD-1 favors chromatin opening in loci linked to T-cell activation, memory andpluripotency, but in the absence of Suv39h1, cells acquire accessibility in cytolytic effectorloci. Overall, Suv39h1 inhibition enhances anti-tumor immune responses, alone or combinedwith anti-PD-1, suggesting that Suv39h1 is an “epigenetic checkpoint” for tumor immunity.; Les cellules T CD8+ qui infiltrent les tumeurs perdent progressivement leur fonctionnalité et ne parviennent pas à rejeter les tumeurs. Le sitele mécanisme sous-jacent et la reprogrammation induite par les bloqueurs de points de contrôle sont incompletscompris. Nous montrons que l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du H3K9-méthyleLa transférase Suv39h1 retarde la croissance de la tumeur et potentialise le rejet de la tumeur par l'anti-PD-1. Dans lel'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives permettant la survie etla différenciation des cellules effectrices productrices d'IFN-γ et de GZMb qui expriment desmais n'atteignent pas l'épuisement final. Leur programme de transcription est en corrélation aveccelle des patients atteints de mélanome répondant au blocage des points de contrôle immunitaire et identifie lesl'émergence de lymphocytes infiltrant les tumeurs à effecteur cytolytique comme biomarqueur desréponse. L'anti-PD-1 favorise l'ouverture de la chromatine dans les loci liés à l'activation des cellules T, à la mémoire etpluripotence, mais en l'absence de Suv39h1, les cellules acquièrent l'accessibilité dans l'effecteur cytolytiqueloci. Globalement, l'inhibition du Suv39h1 renforce les réponses immunitaires anti-tumorales, seules ou combinéesavec l'anti-PD-1, ce qui suggère que le Suv39h1 est un "point de contrôle épigénétique" pour l'immunité aux tumeurs.

Tumor-infiltrating CD8+ T cells progressively lose functionality and fail to reject tumors. Theunderlying mechanism and re-programing induced by checkpoint blockers are incompletelyunderstood. We show that genetic ablation or pharmacological inhibition of H3K9-methyltransferase Suv39h1 delays tumor growth and potentiates tumor rejection by anti-PD-1. In theabsence of Suv39h1, anti-PD-1 induces alternative activation pathways allowing survival anddifferentiation of IFN-γ and GZMb-producing effector cells that express negativecheckpoints, but do not reach final exhaustion. Their transcriptional program correlates withthat of melanoma patients responding to immune-checkpoint blockade and identifies theemergence of cytolytic-effector tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker of clinicalresponse. Anti-PD-1 favors chromatin opening in loci linked to T-cell activation, memory andpluripotency, but in the absence of Suv39h1, cells acquire accessibility in cytolytic effectorloci. Overall, Suv39h1 inhibition enhances anti-tumor immune responses, alone or combinedwith anti-PD-1, suggesting that Suv39h1 is an “epigenetic checkpoint” for tumor immunity.; Les cellules T CD8+ qui infiltrent les tumeurs perdent progressivement leur fonctionnalité et ne parviennent pas à rejeter les tumeurs. Le sitele mécanisme sous-jacent et la reprogrammation induite par les bloqueurs de points de contrôle sont incompletscompris. Nous montrons que l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du H3K9-méthyleLa transférase Suv39h1 retarde la croissance de la tumeur et potentialise le rejet de la tumeur par l'anti-PD-1. Dans lel'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives permettant la survie etla différenciation des cellules effectrices productrices d'IFN-γ et de GZMb qui expriment desmais n'atteignent pas l'épuisement final. Leur programme de transcription est en corrélation aveccelle des patients atteints de mélanome répondant au blocage des points de contrôle immunitaire et identifie lesl'émergence de lymphocytes infiltrant les tumeurs à effecteur cytolytique comme biomarqueur desréponse. L'anti-PD-1 favorise l'ouverture de la chromatine dans les loci liés à l'activation des cellules T, à la mémoire etpluripotence, mais en l'absence de Suv39h1, les cellules acquièrent l'accessibilité dans l'effecteur cytolytiqueloci. Globalement, l'inhibition du Suv39h1 renforce les réponses immunitaires anti-tumorales, seules ou combinéesavec l'anti-PD-1, ce qui suggère que le Suv39h1 est un "point de contrôle épigénétique" pour l'immunité aux tumeurs.

Tumor-infiltrating CD8+ T cells progressively lose functionality and fail to reject tumors. Theunderlying mechanism and re-programing induced by checkpoint blockers are incompletelyunderstood. We show that genetic ablation or pharmacological inhibition of H3K9-methyltransferase Suv39h1 delays tumor growth and potentiates tumor rejection by anti-PD-1. In theabsence of Suv39h1, anti-PD-1 induces alternative activation pathways allowing survival anddifferentiation of IFN-γ and GZMb-producing effector cells that express negativecheckpoints, but do not reach final exhaustion. Their transcriptional program correlates withthat of melanoma patients responding to immune-checkpoint blockade and identifies theemergence of cytolytic-effector tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker of clinicalresponse. Anti-PD-1 favors chromatin opening in loci linked to T-cell activation, memory andpluripotency, but in the absence of Suv39h1, cells acquire accessibility in cytolytic effectorloci. Overall, Suv39h1 inhibition enhances anti-tumor immune responses, alone or combinedwith anti-PD-1, suggesting that Suv39h1 is an “epigenetic checkpoint” for tumor immunity., Les cellules T CD8+ qui infiltrent les tumeurs perdent progressivement leur fonctionnalité et ne parviennent pas à rejeter les tumeurs. Le sitele mécanisme sous-jacent et la reprogrammation induite par les bloqueurs de points de contrôle sont incompletscompris. Nous montrons que l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du H3K9-méthyleLa transférase Suv39h1 retarde la croissance de la tumeur et potentialise le rejet de la tumeur par l'anti-PD-1. Dans lel'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives permettant la survie etla différenciation des cellules effectrices productrices d'IFN-γ et de GZMb qui expriment desmais n'atteignent pas l'épuisement final. Leur programme de transcription est en corrélation aveccelle des patients atteints de mélanome répondant au blocage des points de contrôle immunitaire et identifie lesl'émergence de lymphocytes infiltrant les tumeurs à effecteur cytolytique comme biomarqueur desréponse. L'anti-PD-1 favorise l'ouverture de la chromatine dans les loci liés à l'activation des cellules T, à la mémoire etpluripotence, mais en l'absence de Suv39h1, les cellules acquièrent l'accessibilité dans l'effecteur cytolytiqueloci. Globalement, l'inhibition du Suv39h1 renforce les réponses immunitaires anti-tumorales, seules ou combinéesavec l'anti-PD-1, ce qui suggère que le Suv39h1 est un "point de contrôle épigénétique" pour l'immunité aux tumeurs.

Dendritic cells (DCs) are essential for the maintenance of homeostasis in the organism, and they do that by modulating lymphocyte priming, expansion, and response patterns according to signals they receive from the environment. The induction of suppressive lymphocytes by DCs is essential to hinder the development of autoimmune diseases but can be reverted against homeostasis when in the context of neoplasia. In this setting, the induction of suppressive or regulatory T cells contributes to the establishment of a state of tolerance towards the tumor, allowing it to grow unchecked by an otherwise functional immune system. Besides affecting its local environment, tumor also has been described as potent sources of anti-inflammatory/suppressive factors, which may act systemically, generating defects in the differentiation and maturation of immune cells, far beyond the immediate vicinity of the tumor mass. Cytokines, as IL-10 and TGF-beta, as well as cell surface molecules like PD-L1 and ICOS seem to be significantly involved in the redirection of DCs towards tolerance induction, and recent data suggest that tumor cells may, indeed, modulate distinct DCs subpopulations through the involvement of these molecules. It is to be expected that the identification of such molecules should provide molecular targets for more effective immunotherapeutic approaches to cancer.