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En Nicaragua la calidad de agua se ve afectada por la presencia de arsénico en concentraciones mayores a lo indicado en normas CAPRE. En el presente estudio se realizó diagnóstico de los filtros Kanchan construidos en la comunidad San Juan de Tipitapa y determinaron factores que pueden incidir en su uso y eficiencia. Los filtros Kanchan son una alternativa de bajo costo para disminuir la presencia de este analito en el agua de bebida. La falta de conocimiento en temas de calidad de agua, efectos a la salud por ingesta de arsénico y falta de capacitación en operación y mantenimientos son factores humanos que inciden en el uso del filtro. Al comparar estas unidades con las especificaciones recomendadas en guías MIT y ENPHO, no cumplen con los materiales en cuanto a diámetro de arena fina, espacio libre entre fondo de la pana, cantidad de clavos y trozos de ladrillos dentro de pana difusora, logrando remover solamente entre un 60 -70 % de arsénico. Posteriormente con los mismos materiales de las unidades evaluadas se ensambló un filtro a nivel de laboratorio que cumple con lo establecido, resultando arsénico

Background: End-point based studies have demonstrated a direct relationship between coronary disease and elevated serum levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol, as well as the benefits of lowering LDL-C with statins on clinical end-points. Policosanol is a mixture of very long chain fatty alcohols purified from sugar cane wax, with dislipidemia controlling effects, proved in numerous clinical assays in which patients with different conditions were included. The efficacy and tolerability of policosanol in the elderly have been also investigated in several clinical trials, being effective, safe and well tolerated. Objectives: To investigate the effects of policosanol treatment during three years on lipid profile with a proportional intensity to the initial dislipidemia severity in older hypercholesterolemic patients. Methods: The present analysis was obtained from the data of all patients treated with policosanol included in a previous prevention study. One thousand, ford hundred seventy old patients of both sexes, between 60 to 85 years old, with type II hypercholesterolemia, and ³ 1 non-lipid coronary risk factors, were randomized in two groups and treated with policosanol or placebo, during three years. Significant changes on lipid profile with a proportional intensity to the initial dislipidemia severity were considered primary efficacy variables. The analysis was done by Intention-to-treat method. Results: An analysis of the response intensity show that after treatment, reductions of LDL-C, total cholesterol and triglycerides were greater, and according to the initial hypercholesterolemia severity, so that, patients with severe hypercholesterolemia showed the better responses, followed by moderate and mild hypercholesterolemia. An opposite pattern, however, was observed for HDL-C serum concentration. Triglycerides did not respond in the same way. The frequency of vascular serious adverse events was lower in the policosanol group (15 events) compared with those on placebo group (49 events). There were 109 patients who experienced serious adverse events: 83 (11.3 %) in placebo and 26 (3.5 %) in policosanol group (p

D-005, lipid substance from the fruit of Acrocomia crispa (corojo palm), contains a mixture of fatty acids, mainly lauric, oleic, myristic and palmitic and has shown anti-inflammatory and antioxidant effects in rodents. The objective of this work was to determine if D-005 induces changes in the frequency of appearance of abnormal forms in the sperm head and/or causes alterations in the sperm concentration. Male Sprague Dawley rats from an oral subchronic toxicity study (90 days of treatment) were used, randomly distributed into four experimental groups of eight animals each: a control treated only with the vehicle and three administered with D- 005 (200, 500 and 1000 mg/kg). Twenty-four hours after the last administration, each animal was necropsied and the right epididymis was extracted to obtain the samples. The sperm concentration was calculated. For the analysis of the morphology of the sperm head, the classification criterion was followed based on normal and abnormal heads that includes amorphous, banana, without hook and two tails. No deaths occurred and no signs of toxicity were detected. The sperm concentration of the animals treated with D-005 were statistically similar to those of the control group. The averages of normal, total abnormal and different abnormal sperm in the treated groups were similar to those of the control group, indicating the genotoxic safety of D-005 on male germ cells. Oral treatment with D-005 (200, 500 and 1000 mg/kg) during the period of spermatogenesis did not reduce the total number of sperm or increase the frequency of abnormal forms, therefore, this substance under study does not have cytotoxic neither genotoxic potential on male germ cells of rats.

Introduction: Coronaviruses are a large family of viruses that can cause diseases in both animals and humans. The SARS-CoV-2 is a new virus that belongs to the Orthocoronavirinae subfamily. The infection can be mild, moderate or severe regarding the form of presentation and the accompanying symptoms. When there are no complications, the viral infection of the upper respiratory tract is accompanied by nonspecific symptoms like fever, cough, sore throat, nasal congestion, general malaise, headaches and muscle pain.Objective: To describe the extra-pulmonary manifestations of the novel coronavirus infection SARS-CoV-2.Material and Methods: A bibliographic review from a total of 56 references was made; articles and information in Spanish and English languages available from databases such as PubMed/MedLine, SciELO, Scopus and other open access journals were used.Development: Different authors have reported extra-pulmonary manifestations in patients with COVID-19. Nausea, vomiting, diarrhea and hepatic lesions among others have been reported in the digestive system; arterial hypotension, arrhythmias and myocarditis have been found in the cardiovascular system; acute kidney injury has been observed in the renal system; hyponatremia was reported in a case in the endocrine-metabolic system; epilepsy, anosmia, cerebrovascular disease and others have been observed in the neurological system; additionally, cutaneous manifestations have been observed as exanthematic lesions. Conclusions: Besides the lung manifestations typical of pneumonia that the novel coronavirus infection SARS-CoV-2 causes, extra-pulmonary manifestations can be present in other systems such as: the digestive, cardiovascular, endocrine-metabolic, neurological, and renal ones. Skin lesions can also occur.

El tratamiento farmacológico de la hiperplasia prostática (HP) benigna incluye el uso de antagonistas de los adrenorreceptores-α1, los que fundamentalmente reducen los síntomas del tracto urinario inferior y los inhibidores de la 5α-reductasa, que resultan más efectivos en la disminución del volumen prostático. La terapia combinada, utilizada en los casos severos o refractarios, o ambos inclusive, provee los beneficios de ambas clases terapéuticas. El D-004, extracto lipídico obtenido a partir de los frutos de Roystonea regia que contiene una mezcla de ácidos grasos, previene la HP inducida por testosterona y la atípica inducida por fenilefrina en roedores. Un estudio farmacológico demostró que la terapia combinada administrada diariamente con dosis orales de D-004 (400 mg/kg) + tamsulosín (0,05 mg/kg) durante 14 d fue más efectiva en atenuar la HP atípica inducida por fenilefrina que ambas monoterapias. El presente estudio investigó la toxicidad de la terapia combinada con dosis elevadas de D-004 (2000 mg/kg) + tamsulosin (2 mg/kg) administrada durante 28 d a ratas Sprague Dawley machos. Se distribuyeron aleatoriamente seis animales por cada grupo de tratamiento: un control y tres grupos tratados con la monoterapia de D-004 (2000 mg/kg), o con tamsulosin (2 mg/kg), o con la terapia combinada D-004 (2000 mg/kg) + tamsulosín (2 mg/kg). Se investigaron los efectos sobre los indicadores siguientes: mortalidad, signos clínicos, peso corporal, consumo de alimentos, parámetros hematológicos, bioquímica sanguínea, peso relativo de órganos y hallazgos histopatológicos. Ninguna de las variables mostró cambios significativos en los grupos tratados con respecto al control. En conclusión, la administración oral de D-004 (2000 mg/kg) + tamsulosin (2 mg/kg) a ratas machos durante 28 d no produjo manifestaciones indicativas de toxicidad asociada con este tratamiento.

Estudios experimentales y clínicos han demostrado que el tratamiento oral con Abexol® (previamente D-002), mezcla de seis alcoholes alifáticos superiores purificada de la cera de abejas, produce efectos gastroprotectores y antioxidantes. Bajos niveles plasmáticos de vitamina C han sido reportados en sujetos que sufren de gastritis crónica con respecto a voluntarios sanos. El presente estudio aleatorizado, a doble ciegas, controlado con placebo tuvo como objetivo investigar los efectos del Abexol® en sujetos con síntomas habituales de gastritis, así como investigar también sus efectos sobre los niveles plasmáticos de vitamina C. En la consulta 2 (inclusión) 45 hombres y mujeres (edad media: 67 años) elegibles recibieron aleatoriamente Abexol® (50 mg) o placebo, dos tabletas/d durante seis semanas. Después de tres semanas de tratamiento la dosis fue titulada a tres tabletas diarias en los casos que no mejoraron los síntomas. Los síntomas fueron evaluados a través de la Escala de Gradación de Síntomas Gastrointestinales [Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)] y la percepción de salud a través de un sistema de tres puntajes. La variable primaria de eficacia fue obtener una reducción significativa del puntaje GSRS total comparado con el placebo, mientras que la reducción de los distintos dominios de la encuesta y la mejoría de la percepción de salud fueron variables secundarias y el aumento de los niveles plasmáticos de vitamina C fue una variable colateral. En el grupo placebo no se produjeron cambios significativos. Tras seis semanas de tratamiento, el Abexol® redujo significativamente el puntaje total GSRS con respecto al nivel basal y al grupo placebo (80,2 % diferencia vs. placebo), reducción que fue significativa desde el control intermedio (tres semanas de tratamiento). Al final del estudio, la frecuencia de sujetos tratados con Abexol® que reportaron una mejoría en su percepción de salud (21/21, 100 %) fue significativamente mayor que en el grupo placebo (0/24, 0 %). Ningún sujeto tratado con Abexol® (0/21, 0 %), en comparación con 24/24 (100 %) y 23/24 (95,8 %) del grupo placebo, requirió titulación de la dosis ni consumo de antiácidos, respectivamente (p < 0.0001 para ambas comparaciones). El Abexol® no afectó los indicadores físicos o de laboratorio, con excepción de un aumento significativo de los niveles de vitamina C, con relación al grupo placebo. El Abexol® fue bien tolerado, ningún sujeto abandonó el ensayo y solo tres del grupo placebo reportaron EA durante el estudio. En conclusión, este estudio demostró que el Abexol® (100 mg/d) administrado durante seis semanas mejoró los síntomas en sujetos con padecimientos gastrointestinales habituales, ya que redujo el puntaje total de la escala GSRS, mejoró la percepción de salud y redujo el consumo de antiácidos con respecto al placebo. Además, el Abexol® también produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de vitamina C.

D-004, a lipid extract of royal palm (Roystonea regia) fruits that contains a reproducible mixture of fatty acids, has been shown to prevent testosterone and phenylephrine-induced prostate hyperplasia in rodents. This study investigated the long-term oral toxicity of D-004 in rats. Rats from both sexes were randomized into four groups (20 rats sex/group): a control and three treated with D-004 (800, 1500 or 2000 mg/kg/day, respectively). At study completion, rats were sacrificed under anaesthesia. Determinations of blood biochemical and haematological parameters and organ weight were done. Also, necropsy and histopathological studies were performed. Four of 160 rats died before study completion. No clinical signs of toxicity were observed throughout the study. Food and water consumption, bodyweight, blood biochemical and haematological parameters, organ weight ratios and histopathological findings were similar in control and treated groups. The histological lesions found in treated animals are commonly present in this specie and strain according to literature and our historical data. In conclusion, long-term (12 months) oral treatment of rats with D-004 (800–2000 mg/kg/day) did not show evidences of D-004-related toxicity under our conditions. The highest dose tested (2000 mg/kg) was a no-observed adverse effect level in this study.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos primarios de alto peso molecular purificada de la cera de caña de azúcar, cuyo componente principal es el ácido octacosanoico, con efectos antiosteoporóticos, hipolipemiantes y antioxidantes. El objetivo de este trabajo fue determinar si el tratamiento oral con D-003 durante 14 días induce aberraciones cromosómicas in vivo en médula ósea de ratones. Se formaron 5 grupos experimentales (5 ratones/grupo/sexo): un grupo control solvente, tres tratados con D-003 (500, 1 000 y 2 000 mg/kg) y un control positivo tratado con ciclofosfamida (50 mg/kg, i.p.), 24 h antes del sacrificio. El D-003 no aumentó la frecuencia de aparición de aberraciones (estructurales o numéricas) ni modificó el índice mitótico con respecto a los controles negativos, mientras que la ciclofosfamida, como era esperado sí aumentó ambas frecuencias. En conclusión, el D-003 no presentó potencial genotóxico ni citotóxico sobre las células de la médula ósea de ratones NMRI.

Aunque el colesterol de las lipoproteinas de baja densidad (LDL-C) continua siendo el principal objetivo en el manejo de la dislipidemia, la prevencion de la enfermedad coronaria incluye ademas, la modificacion de otros indicadores tales como la disminucion del colesterol no unido a las lipoproteinas de alta densidad y los trigliceridos sericos (TG), asi como el incremento de las HDL-C. Se reconoce que los aceites de pescado ricos en acidos grasos omega 3 (AG-OMEGA3), los cuales reducen los TG sericos y el colesterol no unido a HDL, pueden disminuir el riesgo de los eventos cardiovasculares a traves de estos efectos y a traves de otros efectos no relacionados con los lipidos (reduccion de la frecuencia cardiaca, efectos antiarritmicos, discreta reduccion de la hipertension arterial y de la agregacion plaquetaria). El efecto de AG-OMEGA3 sobre las HDL y el colesterol total (CT) puede ser variable y en ocasiones tiende a incrementar las concentraciones de las LDL-C en el suero. El policosanol ha demostrado que reduce las LDL-C y CT mientras que incrementa las HDL-C en individuos normocolesterolemicos e hiperlipidemicos, con un efecto marginal e inconsistente sobre los trigliceridos. El policosanol administrado concomitantemente con OMEGA-3-FA durante un corto periodo demostro que reduce la LDL-C y el CT mientras que aumenta las HDL-C mas que el placebo AG-OMEGA3 + placebo, sin afectar el efecto reductor de los TG de los AG-OMEGA3. No se ha reportado, sin embargo, la persistencia de tales efectos. Este estudio investiga si los beneficios de la administracion de AG-OMEGA3 + policosanol (AG-OMEGA3-poli) persisten despues de una terapia mas prolongada (24 semanas). Despues de un periodo de dieta solamente, 60 pacientes se distribuyeron, aleatoriamente y a doble ciegas, en dos grupos. Uno de los grupos fue tratado con AG-OMEGA3 (1 g/d) + placebo (AG-OMEGA3-pla) mientras que el otro recibio AG-OMEGA3 (1 g/d) + policosanol 10 mg/d . Las variables de laboratorio fueron evaluadas al inicio y cada 12 semanas mientas que los indicadores del examen fisico, la tolerabilidad y las experiencias adversas fueron controlados cada seis semanas. Despues de 12 semanas de tratamiento con AG-OMEGA3-pla, los TG se redujeron significativamente (p > 0,000 1) con respecto a los valores iniciales (15,8 %) mientras que a las 24 semanas disminuyeron (p < 0,000 1), (22,8 %) y se observo un incremento de HDL-C (p < 0,05), (1,4 %), sin cambios en otras variables lipidicas. A las semanas 12 y 24, AG-OMEGA3-poli redujo (p < 0,000 1) LDL-C (23,4 y 26,0 %, respectivamente), TC (15,4 y 16,6 %) y aumento HDL-C (9,0 y 14,5 %) comparado con el valor inicial y con AG-OMEGA3 + placebo, mientras que disminuyo (p < 0,000 1) los TG (16,7 y 23,3 %, respectivamente) contra los valores iniciales, pero no contra AG-OMEGA3 + placebo. No se produjo ninguna salida del estudio. Siete pacientes reportaron EA ligeras, sin diferencias entre los grupos. En conclusion, la terapia combinada AG-OMEGA3-poli durante 24 semanas demostro beneficios complementarios persistentes sobre el perfil de los lipidos sericos comparado con AG-OMEGA3 + placebo y fue bien tolerado por los pacientes hipercolesterolemicos.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos primarios de alto peso molecular purificada de la cera de caña, con efectos antiosteoporóticos, hipolipemiantes y antioxidantes. El objetivo de este estudio fue investigar si el D-003 induce aberraciones cromosómicas en cultivo de células CHO. Diferentes concentraciones de D-003 (50, 500, 1000, 2500 y 5000¿g/ml) se añadieron a los cultivos en presencia o ausencia de activación metabólica, incluyéndose controles positivos y negativos. Se examinaron 200 metafases por grupo, cuantificando el número de aberraciones cromosómicas por metafases y las frecuencias de células con aberraciones. El D-003 añadido a dosis de hasta 5000¿g/mL a los cultivos de células CHO no indujo aberraciones cromosómicas ni citotoxicidad en presencia o ausencia de activación metabólica respecto al control negativo, ni tampoco se apreciaron tendencias con las dosis. El índice mitótico no se modificó con el tratamiento, lo que indica que el D-003 no afectó la proliferación celular.

El D-004 es un extracto lipídico de los frutos de la palma real (Roystonea regia) que contiene una mezcla reproducible de ácidos grasos, principalmente de los ácidos oleico, palmítico, laurico y mirístico. El tratamiento oral con D-004 previene significativamente la hiperplasia prostática inducida por testosterona en roedores. Como parte de la evaluación toxicológica del D-004, este estudió investigó el potencial genotóxico del D-004 para producir aberraciones cromosómicas en ratones luego de ser administrados durante 14 días por vía oral. Se emplearon ratones de ambos sexos los que se distribuyeron aleatoriamente en 5 grupos (5 animales/sexo/grupo): un control negativo tratado con el vehículo (Tween 65/agua); tres grupos tratados con D-004 a las dosis de 500, 1 000 y 2 000 mg/kg/día respectivamente y un grupo control positivo tratado con ciclofosfamida (50 mg/kg) por vía intraperitoneal 24 horas antes del sacrificio. El D-004 no indujo aberraciones cromosómicas al ser comparado con el grupo control negativo y no se observaron tendencias con las dosis. Por su parte, la ciclofosfamida aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas, como era esperado. El tratamiento con D-004 no modificó el índice mitótico lo que indica que no afecta la proliferación celular. Estos resultados permiten concluir que el D-004 no presenta el potencial genotóxico o citotóxico de inducir aberraciones cromosómicas en células de la médula ósea de ratones NMRI.

La reducción de las concentraciones séricas del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y del colesterol total (CT) ha demostrado reducir la morbilidad y mortalidad coronaria, incluso en sujetos con concentraciones normales o limítrofes de colesterol. Los alcoholes de alto peso molecular de la cera de caña de azúcar (ACCA) han demostrado reducir las concentraciones séricas de LDL-C y CT y aumentar las del colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), sin cambios importantes de los triglicéridos (TG), en sujetos normocolesterolémicos e hipercolesterolémicos. Sin embargo, los datos que sustentan los efectos de la dosis de 10 mg/d en individuos con concentraciones séricas de CT limítrofes o normales son relativamente escasos. El objetivo de este estudio aleatorizado, a doble ciegas y controlado con placebo consistió en confirmar la eficacia y seguridad de los ACCA (10 mg/d) en sujetos con concentraciones séricas de CT ¿ 5,9 mmol/L. Cincuenta y cinco hombres y mujeres (edad promedio: 63 años) fueron aleatorizados para recibir tabletas de placebo ó ACCA durante 12 semanas. El tratamiento redujo significativamente las concentraciones de LDL-C (22,1 %, p < 0 000 01), CT (11,7 %, p < 0,000 01) y aumentó las de HDL-C (9,6 %, p < 0,05) con respecto a las iniciales y al grupo placebo. Los indicadores de seguridad no se afectaron. Sólo un sujeto (placebo) abandonó prematuramente el ensayo, pero no a causa de EA, y dos sujetos (un tratado, un placebo) refirieron alguna EA (artralgia) durante el estudio. Este estudio confirma que los ACCA (10 mg/d) administrados durante 12 semanas fueron efectivos en reducir las LDL-C, el CT, el cociente LDL-C /HDL-C y en aumentar las HDL-C, siendo seguros y bien tolerados en sujetos con concentraciones séricas de CT normales o limítrofes.

Los alcoholes de la cera de abejas (ACA) (Abexol®) (anteriormente D-002, mezcla de seisalcoholes alifáticos purificada de la cera de abejas), han demostrado efectos gastroprotectores en estudios experimentales y clínicos. Estudios experimentales demostraron que los ACA reducen el daño gástrico mediante un mecanismo citoprotector multifactorial que involucra, entre otros, efectos antioxidantes sobre la mucosa gástrica y el aumento de la cantidad de mucus gástrico y de su contenido de proteínas totales, glicoproteínas neutrales y macromoleculas sulfatadas, relevantes factores defensivos de la mucosa gástrica. Estudios clínicos previos han demostrado que el Abexol® (ACA) es efectivo en reducir síntomas gastrointestinales comúnmente presente en la población general, en individuos tratados con antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) y en pacientes con úlceras duodenales, pero ninguno de ellos había utilizado una escala de síntomas validada internacionalmente. Este estudio aleatorizado, a doble ciegas y controlado con placebo investigó los efectos del Abexol® sobre los síntomas gastrointestinales de sujetos de edad media y avanzada de ambos sexos, sanos por demás, utilizando la Escala Graduada de Síntomas Gastrointestinales (EGSG). Sesenta individuos fueron aleatoriamente distribuidos para recibir tabletas de Abexol® (ACA - 50 mg) o placebo dos veces al día durante 8 semanas. Al culminar la semana 4 de tratamiento, la dosis se aumentó a tres tabletas/d en aquellos sujetos que no percibieron mejoría de los síntomas. Las características basales estuvieron bien balanceadas en ambos grupos. Tras 8 semanas de tratamiento, el Abexol® redujo significativamente (p < 0,000 1) el puntaje total de la escala EGSG respecto a los valores basales y al placebo (40,8 % versus placebo), reducción que resultó significativa desde la segunda semana de tratamiento. La frecuencia de casos que consumieron tres tabletas por día fue menor en el grupo Abexol® (4/30, 13,3 %) (p < 0,01) que en el placebo (16/30, 53,3 %). Comparado con el placebo, el Abexol® redujo significativamente los síntomas siguientes: acidez/pirosis, regurgitación, distensión abdominal, sensación de vaciado estomacal y flatulencia. El Abexol® no afectó ningún indicador físico o sanguíneo. Hubo siete bajas (cinco placebo, dos Abexol®), pero solo una (placebo) se debió a una experiencia adversa (aumento transitorio de presión arterial). En conclusión, el Abexol® (100 a 150 mg/d) administrado durante 8 semanas mejoró el puntaje total de la escala EGSC (la cual refleja el total de síntomas gastrointestinales) y específicamente, algunos síntomas característicos de trastornos ácido pépticos en sujetos de edad media y avanzada. El Abexol® resultó seguro y bien tolerado. Estos resultados son consistentes con los preliminares de otros estudios clínicos y sustentan la utilidad del Abexol® en sujetos de edad media y avanzada que experimentan síntomas gastrointestinales.

Actualmente, existe gran preocupación científica debido a los efectos que puede causar la exposición a sustancias químicas que tienen el potencial de provocar disrupción endocrina en la vida silvestre y los seres humanos. Diferentes organismos internacionales han propuesto diversas baterías de ensayos toxicológicos y bioensayos in vitro e in vivo para la identificación de disruptores endocrinos. El presente trabajo, por tanto, pretendió divulgar la metodología para realizar los ensayos in vivo que permiten identificar las sustancias que puedan conducir a la disrupción endocrina del aparato reproductor y que cumplen la condición de estar validados por la Organización para la Cooperación y Desarrollo Económico. El ensayo uterotrófico ha sido empleado para evaluar la actividad estrogénica o antiestrogénica en diferentes especies, principalmente en roedores tales como ratas hembras inmaduras y adultas ovariectomizadas. El ensayo de Hershberger es uno de los ensayos validados para determinar disruptores endocrinos potenciales en ratas machos castradas, en el cual la acción de un agonista o un antagonista androgénico puede ser identificada por el aumento o disminución significativo del peso de los órganos y tejidos sexuales de los animales tratados versus los controles. Los ensayos uterotrófico y de Hershberger son de fácil realización, sensibles y reproducibles, siendo muy útiles en la evaluación del potencial tóxico de nuevas sustancias.

El D-004 es un extracto lipídico obtenido de los frutos de la palma real (Roystonea regia) (Arecaceae) que consiste en una mezcla reproducible de ácidos grasos. El tratamiento oral con D-004 inhibe significativamente la hiperplasia prostática inducida por testosterona en roedores. Hasta el momento no se habían estudiado los efectos sobre la reproducción en ratas de este producto, por lo que en este trabajo se reportan los efectos sobre la implantación observados en un estudio de toxicología de la reproducción al administrarlo a esos animales durante un ciclo reproductivo completo. Se utilizaron ratas Sprague Dawley adultas jóvenes hembras, que se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos, un control y tres tratados con D-004 a las dosis de 500, 750 y 1 000 mg/kg, que fueron administradas oralmente desde 15 d antes del apareo y hasta el fin de la lactancia. Durante 21 d, las hembras se aparearon al azar con los machos, la presencia de espermatozoides en el exudado vaginal fue estimada como evidencia de cópula. Al finalizar el período de gestación, las ratas aparentemente no preñadas fueron sacrificadas para determinar reabsorciones e igual procedimiento, se siguió con las hembras paridas una vez destetadas las crías. También fueron calculadas las pérdidas postimplantación. Todas las variables analizadas fueron similares entre los grupos tratados y el control, ya que no existieron diferencias significativas. Estos resultados demuestran que el D-004, administrado oralmente a ratas Sprague Dawley no induce afectaciones en la capacidad reproductiva, específicamente de los sitios de implantación.

El D-004, es un extracto hexánico obtenido del fruto de la palma real cubana (Roystonea regia), cuya actividad farmacológica ha sido demostrada en distintos modelos experimentales de hiperplasia prostática benigna (HPB). Para drogas con similar efecto como son el Saw palmetto y el Finasteride, se reportan efectos no deseados como la disminución del volumen de eyaculación. El ensayo de la morfología de la cabeza del espermatozoide constituye actualmente una herramienta muy útil para detectar daños en las células germinales masculinas. Por otro lado, es de fácil reproducción, asegura rapidez en la obtención de los resultados finales y resulta muy económico. Este estudio pretende determinar si el D-004 induce cambios en la frecuencia de aparición de formas anómalas en la morfología de la cabeza del espermatozoide en ratones OF-1, tras su administración durante 8 semanas. Se formaron cuatro grupos de 10 animales cada uno: un grupo control disolvente y tres dosis de D-004 (500, 1 000 y 1 500 mg/kg), que se les administraron durante 5 d consecutivos en la semana. Los resultados no mostraron diferencias significativas en cuanto a la concentración de espermatozoides, ni en la frecuencia de espermatozoides normales y anormales entre los diferentes grupos. Además, no se evidenció mortalidad ni signos clínicos de toxicidad. Se pudo concluir que el D-004 administrado durante el período de espermatogénesis no presenta potencial genotóxico sobre las células germinales masculinas en ratón.

El D-004 es un extracto lipídico obtenido del fruto de la palma real (Roystonea regia) que consiste en una mezcla de ácidos grasos, en la cual los ácidos oleico, palmítico, láurico y mirístico son los más abundantes. El tratamiento oral con D-004 inhibe significativamente la hiperplasia prostática inducida por testosterona en roedores. Este ensayo se realizó para investigar la toxicidad inducida por el D-004 en ratas Sprague Dawley (SD). Las ratas de ambos sexos fueron distribuidas al azar en cuatro grupos experimentales (24 ratas sexo/grupo), un control que recibió el vehículo tween 65/agua y tres grupos tratados con D-004 a las dosis de 500, 750 y 1 000 mg/(kg · d), respectivamente. Las observaciones clínicas se realizaron diariamente. El peso corporal y el consumo de alimentos se determinaron semanalmente durante las primeras 13 semanas y mensualmente hasta el final del estudio. Los animales fueron sacrificados en atmósfera de éter. Ninguna evidencia de efectos tóxicos fue detectada en relación con el tratamiento. Las observaciones clínicas, peso corporal, consumo de alimentos, indicadores de bioquímica y hematología sanguínea, peso de órganos y hallazgos histopatológicos no arrojaron diferencias significativas entre grupos tratados y control. Las lesiones histopatológicas encontradas en este estudio fueron comunes a esta especie y línea. Basado en los presentes resultados, la mayor dosis investigada (1 000 mg/kg) durante la administración oral del D-004 durante seis meses a ratas SD, se comportó como un nivel de dosis que no produjo efectos tóxicos, lo que hace pensar que esta sustancia presenta una toxicidad oral potencialmente baja.

La hiperplasia prostática benigna (HPB), muy frecuente en hombres de > 50 años, es el alargamiento benigno de la próstata que desencadena síntomas del tracto bajo urinario. El D-004, extracto lipídico del fruto de la palma real (Roystonea regia), ha mostrado inhibir la 5 a-reductasa prostática, prevenir la hiperplasia prostática inducida con testosterona en roedores y bloquear las respuestas mediadas por los receptores a1-adrenérgicos. El D-004, sin embargo, no muestra toxicidad asociada, por lo que presenta un perfil promisorio para el manejo de la HPB. El presente estudio Fase I, aleatorizado, a doble ciegas y controlado con placebo investigó la tolerabilidad de dosis únicas y repetidas de D-004, administrado por vía oral (320 a 960 mg/d) y la reversibilidad de sus posible efectos. El estudio comprendió dos etapas. La I investigó los efectos de dosis únicas orales (320 a 960 mg) y su reversibilidad, evaluada a través de 14 d, y la II, que investigó los efectos de dosis repetidas (320 a 960 mg/d) durante 21 d, con controles intermedios cada siete días, seguidos de un período de suspensión de tratamiento (lavado) de 14 d. Cuarenta hombres sanos, elegibles según criterios de selección, se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos: un placebo, tres tratados con D-004 (320, 640 y 960 mg). Las características basales de todos los grupos fueron similares. Durante el estudio no hubo bajas y el tratamiento no produjo, en ninguna etapa, cambios diferentes a los del grupo placebo, incluida su actividad sexual. Además, todas las variables estuvieron dentro de rangos normales. Las experiencias adversas (EA) referidas, todas gastrointestinales, fueron leves. En conclusión, el D-004, como dosis únicas (320 a 960 mg) o repetidas por 21 d, fue bien tolerado por los sujetos del estudio, sin producir EA características de esta clase terapéutica, como hipotensión postural o cambios en las concentraciones séricas de antígeno prostático, testosterona o estradiol.

El D-004 es un extracto lipídico obtenido del fruto de la palma real (Roystonea regia) que consiste en una mezcla reproducible de ácidos grasos y esteres, en la cual el ácido oleico, el láurico y el palmítico son los más abundantes. Los resultados obtenidos han mostrado que en los modelos experimentales el D-004 presenta una eficacia similar, o ligeramente superior, a los extractos de Saw palmetto en el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna. En este trabajo se investigó el efecto genotóxico de la administración oral in vivo del D-004 en ratones NMRI adultos jóvenes de ambos sexos mediante la aplicación de la electroforesis alcalina de células individuales. Se conformaron cuatro grupos experimentales de cuatro ratones, cada uno de ambos sexos, los cuales se trataron con vehículo o D-004 (500, 1 000 y 2 000 mg/kg) por 14 días. Al finalizar el tratamiento, los leucocitos de los ratones de los diferentes grupos fueron embebidos en agarosa, lisados, sometidos a electroforesis y teñidos con nitrato de plata para analizar la ruptura de cadena (RC) y sitios lábiles al alcali (SLA) en el ADN. En correspondencia con otros estudios genotoxicológicos del producto, atendiendo a la ausencia de genotoxicidad reportada para el mismo en los ensayos de Ames y micronúcleos en médula ósea de ratones, los resultados obtenidos en este ensayo no evidenciaron la inducción de RC y SLA.

El policosanol es un medicamento hipocolesterolemizante bien tolerado en diferentes poblaciones, incluyendo aquellas con elevado consumo de medicamentos concomitantes, y la frecuencia de eventos adversos (EA) ha sido muy baja, sugiriendo un bajo riesgo de interaciones adversas de medicamentos. Las benzodiazepinas (BZPs) se consumen ampliamente para el manejo de la ansiedad y los trastornos del sueño en la vejez. Las interaciones medicamentosas (IM) con BZP son frecuentes debido a que esta se metaboliza principalmente a través del sitema hepático citocromo P450 (CYP 450), subsistema CYP 3A4, el cual oxida muchas drogas, representando un riesgo potencial para serios EA. A pesar de que el policosanol no se elimina a través del sistema CYP 450, existen reportes de IM con BZP. Por esta razón se ha investigado si la BZP administrada conjuntamente con el policosanol induce EA distinto que cuando se administra con placebo sobre la base de los registros de todos los pacientes que tomaron BDP (118 que recibieron placebo + BZPs y 121 policosanol + BZPs) incluidos en un estudio de prevención a largo plazo. El análisis fue realizado según el criterio de intención de tratar. Ambos grupos fueron homogéneos al inicio del tratamiento. Después de un año de tratamiento el policosanol redujo (p < 000 1) el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) (21,3 %), el colesterol total TC (15,8 %), y los triglicéridos TG (p < 0,01) mientras que por otra parte incremento el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) (10,2 %), manteniéndose estos efectos durante el ensayo. Al finalizar el estudio, el policosanol redujo (p < 0,0001 LDL-C (31,0 %), TG (23,0 %) e incrementó HDL-C (17,8 %). Hubo 43 (18,0 %) bajas (27 placebo y 16 policosanol), 17 (10 placebo y 7 policosanol) debido a EA. El tratamiento no afectó los indicadores de seguridad, el policosanol redujo la presión sanguínea diastólica y sistólica, siendo sus valores normales. La proporción de EA fue similar en ambos grupos. El policosanol mostró una eficacia persistente y fue bien tolerado en pacientes ancianos bajo tratamiento con BZP, ya que no se incrementaron los EA ni se afectaron los indicadores de seguridad. El policosanol puede por tanto ser indicado conjuntamente con BZP en pacientes ancianos.

El desarrollo de nuevos medicamentos impone la necesidad de evaluar su potencial tóxico en modelos experimentales. Esto es posible a través de la realización de un conjunto de estudios toxicológicos en diferentes especies de animales que permiten identificar la toxicidad intrínseca, así como los órganos y tejidos diana de la toxicidad relacionada con el compuesto en evaluación. El tipo y diseño de estos estudios estará en dependencia de las características y destino final del producto, pero en la generalidad de los casos, el objetivo debe ser la demostración de las potencialidades tóxicas por administración única (toxicología aguda), administraciones repetidas (subcrónica y crónica) y estudios especiales de genotoxicidad, toxicología de la reproducción y la fertilidad, llegando incluso en muchos casos a ser necesario la evaluación de su potencial carcinogénico. Esta evaluación constituye un aspecto esencial de la valoración de la razón riesgo/beneficio que la entidad reguladora de medicamentos tiene en cuenta antes de autorizar el desarrollo de estudios clínicos en humanos, y posteriormente para la aprobación de su uso en el mercado, en función de la indicación propuesta. En general, solo la interpretación de los resultados de los estudios realizados, en armónica integración, permite llegar a conclusiones más abarcadoras sobre el potencial tóxico de la sustancia evaluada. Con el presente trabajo se pretende detallar los aspectos más importantes de los estudios más utilizados en la batería de ensayos toxicológicos preclínicos exigidos por las Entidades Reguladoras de Medicamentos.

El D-004 es un extracto lipídico obtenido de los frutos de la palma real (Roystonea regia) (Arecaceae) que consiste en una mezcla reproducible de ácidos grasos. Para evaluar si el D-004 presenta actividad estrogénica, se empleó el modelo de ratas ovarectomizadas. Se utilizaron ratas Sprague Dawley hembras, distribuidas aleatoriamente en cuatro grupos experimentales. A tres grupos de animales se les practicó la ovarectomía bilateral. Uno fue tratado oralmente con el vehículo; al segundo, se le administró por vía subcutánea estradiol 30 ¿g/kg; y el otro recibió tratamiento con 400 mg/kg de D-004 por vía oral. El cuarto grupo fue el control del procedimiento quirúrgico (CPQ). Al inicio del tratamiento, el peso corporal de todos los grupos de ratas ovarectomizadas fue significativamente mayor que el del grupo CPQ. Después de los 14 días, la diferencia del peso corporal de los grupos control negativo y D-004 respecto al CPQ se mantuvo ( p < 0,001), si bien desapareció la diferencia de peso entre el control positivo y el CPQ. El peso del útero del grupo control positivo mostró un marcado incremento (más de 10 veces) que el control negativo. Por otra parte, los valores del grupo D-004 fueron estadísticamente similares a los del control negativo. El D-004 carece de efectos estrogénicos en el modelo utilizado y a las dosis de tratamiento empleadas.

El D-004 es un extracto lipídico obtenido del fruto de la palma real (Roystonea regia) (Arecaceae) que consiste en una mezcla reproducible de ácidos grasos, en la cual el ácido oleico, el láurico y el palmítico son los más abundantes. El tratamiento oral con D-004 inhibe significativamente la hiperplasia prostática inducida por testosterona en roedores. La toxicología preclínica de un nuevo compuesto incluye la evaluación aguda en una especie no roedora. Con este objetivo se realizó el ensayo de toxicidad del D-004 a dosis única en conejos Nueva Zelandia, especie no roedora de elección. Teniendo en cuenta los resultados negativos obtenidos en el estudio agudo oral realizado previamente en roedores, se utilizó el método alternativo de las clases, administrando una dosis de 2 000 mg/kg de peso corporal. Los animales fueron observados en diferentes intervalos durante las primeras 24 horas y diariamente durante los restantes días. El peso corporal se controló al inicio y al final de la experiencia. Las variables analizadas fueron: mortalidad, ganancia en peso corporal, peso de órganos y hallazgos histopatológicos. El análisis de las mismas no arrojó diferencias significativas entre los grupos tratados y el control en ninguno de los sexos. El D-004 presentó una toxicidad intrínseca baja, al mostrar una DL50 superior a los 2 000 mg/kg de peso corporal, dosis con la que no se evidenciaron signos indicativos de toxicidad en ninguno de los sexos, por lo que su toxicidad se puede declarar como no clasificable según el método de las clases de toxicidad aguda.

Stroke is a major health problem worldwide. Its pharmacological management includes thrombolytic therapy for the acute phase and antiplatelet drugs for stroke recovery and prevention. Statins can help in the acute phase and in preventing stroke in secondary prevention patients. Policosanol is a cholesterol-lowering drug with concomitant antiplatelet effects, with protective effects in stroke models. This observational study investigated the effects of policosanol (20 mg/day) administered during the acute phase and for 5 years later on the neurological recovery of patients with ischemic stroke treated with antiplatelets and vitamins. After hospital discharge, patients were followed up every 3 (first year) and 6 (thereafter) months. Neurological improvement was assessed with the modified Canadian Neurological Scale. Adverse events were recorded. Fifty patients were included; all completed the study. Neurological score improved throughout the study. No patient died, and most [40 (80.0%)] did not experience new vascular events; only one (2.0%) suffered a new stroke, and two (4.0%) suffered more than one transient ischemic attack. The time to the first recurrent event was 46.2 months. Policosanol persistently lowered serum total cholesterol, with such reduction correlating with the neurological improvement (R = 0.995253301). Triglycerides were unchanged. Treatment was well tolerated. Policosanol administered to patients suffering ischemic stroke treated with aspirin and vitamins showed good results on neurological outcomes and recurrent events. This study, however, has limitations, since it was open and uncontrolled, and patients also consumed aspirin and vitamins. New randomized, controlled studies are needed to assess the usefulness of policosanol in stroke management.

D-003 is a mixture of long-chain fatty acids isolated and purified from sugar cane wax with cholesterol-lowering and antiplatelet effects. In order to further characterize the developmental toxicity during the treatment period from late gestation up to weaning of the offspring, pregnant females received 0 (control), 500, and 1,000 mg/kg/day D-003 daily by oral gavage beginning at day 15 of pregnancy and through gestation until day 21 postpartum. Maternal clinical signs, body weight, and food intake were measured at regular intervals during gestation and lactation. Live pups were weighed, sexed, and examined for developmental signs. One female and male of each litter were randomly selected to evaluate the reproductive potential. There were no spontaneous or dose-related maternal deaths during the course of this study. The general health and behavioral condition of offspring was good in all groups. No significant differences among groups were found in comparisons of litter size, survival through the weaning period, sex ratio, and male and female weights. This peri- and postnatal study conducted with D-003 in rats indicated that treatment of the dam during late gestation and lactation did not show adversely effects on reproductive performance or fetal development over two generations.

Background:Policosanol is a mixture of long-chain primary aliphatic alcoholspurified from sugar cane wax that has cholesterol lowering and antiplatelet effects. Omega-3 fatty acids (FA) have triglyceride lowering and antiplatelet effects. Combination treatment with policosanol and omega-3 FA (Ω23FA) has been associated with significant inhibition of platelet aggregation in rabbits compared with either drug alone.Objective:The aim of this study was to investigate the effects of combination treatment with Ω3FA (1 g/d) and policosanol (Ω3FA+Poli) compared with Ω3FA (1 g/d) plus placebo (Ω3FA+Pla) on platelet aggregation in human patients with hypercholesterolemia.Methods:This randomized, double-blind, clinical study at the Surgical Medical Research Center (Havana City, Cuba) recruited outpatients from lipid clinics, with some atherosclerotic risk factors. Outpatients of both sexes aged 20 to 75 years with serum total cholesterol (TC) levels ≥5 and

Based on high-resolution (∼0.3 arcsec) observations, we studied the behavior of solar granulation in the neighborhood of a sunspot. The bright granules’ spatial distribution and the granules’ surface density as a function of distance from the center of the sunspot umbra were determined. Bright granules distribute delimiting cells of dimensions in the mesogranular scale. The mean diameter of these cells does not show significant variation with the variation of the magnetic field of the sunspot. The granules’ surface density does not show significant variation with distance to the sunspot umbra. Both results point to a very weak, if any, influence of the sunspot magnetic field at distances greater than 20 arcsec.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos primarios de muy alto peso molecular purificada de la caña de azúcar (Saccharum officinarum) con efecto hipolipemiante y antiagregante plaquetario. Estudios previos de toxicología experimental han mostrado ausencia de toxicidad asociada al D- 003 administrado como dosis únicas o repetidas durante corto o largo plazo, así como de e fectos genotóxicos o de afectación sobre la fertilidad y la reproducción. Teniendo en cuenta sus indicaciones potenciales y que los lineamientos para la aprobación de nuevos medicamentos requieren la evaluaci ón del potencial carcinogénico, los resultados que se discuten conforman un informe preliminar del estudio carcinogénico del D-003 en el cual se incluyen tres grupos tratados con D-003 (50, 500 y 1 500 mg · kg-1 · d-1) y un control tratado solo con el vehículo empleado (goma acacia-agua). Se incluyen en él los resultados relativos a ganancia en peso, observaciones clínicas, mortalidad y la aparición de tumores detectada en dicho período. Los resultados muestran que el D-003 administrado por vía oral durante un año a ratas SD no resulta tóxico, ya que no afecta ninguno de los indicadores de seguridad evaluados, incluida la aparición de tumores, en el período considerado.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos primarios de muy elevado peso molecular purificada de la caña de azúcar (Saccharum officinarum) con efecto hipolipemiante y antiagregante plaquetario. Estudios previos de toxicología experimental han mostrado ausencia de toxicidad asociada al D-003 administrado como dosis únicas o repetidas a corto o largo plazo, así como de efectos genotóxicos o de afectación sobre la fertilidad y la reproducción. Teniendo en cuenta sus indicaciones potenciales y que los lineamientos para la aprobación de nuevos medicamentos requieren la evaluaci ón del potencial carcinogénico en una segunda especie roedora, se realiz ó el estudio carcinogénico del D-003 en ratones. El presente trabajo es un reporte preliminar, una vez que el estudio alcanzó el 50 % (9 meses) del tiempo previsto en el protocolo (18 meses), en el cual los animales fueron aleatorizados en cuatro grupos experimentales: uno control tratado solamente con el vehículo empleado en suspender al D-003 (goma acacia-agua) y otros tres tratados con D-003 (50, 500 y 1 500 mg · kg-1· d-1). Este reporte incluye los resultados de la ganancia en peso corporal, observaciones clínicas diarias, mortalidad y frecuencia de tumores. La mortalidad observada en este análisis fue muy baja (1,25 %). Los resultados muestran ausencia de signos de toxicidad relacionados con el tratamiento, ni incremento de la frecuencia de tumores en los animales tratados con relación a los controles. Se concluye que tras 9 meses de tratamiento, no hay evidencias de toxicidad o carcinogenicidad relacionada con la administración del D-003 a ratones.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos primarios de muy alto peso molecular purificada de la caña de azúcar (Saccharum officinarum), con efectos hipolipemiante y antiagregante plaquetario demostrados experimental y clínicamente. En los estudios toxicológicos del D-003 se ha evaluado su toxicidad por dosis orales únicas y repetidas en roedores y no roedores. De acuerdo con ello y teniendo en cuenta que el conejo es una especie comúnmente utilizada para evaluar sustancias hipolipemiantes, se seleccionó esta especie para investigar la toxicidad por dosis orales únicas del D-003. De modo consistente con los resultados de los estudios agudos en roedores que revelaron que el D-003 no era tóxico por vía oral, en el presente estudio se administraron dosis únicas de 800, 2 000 y 5 000 mg/kg. Los animales se observaron durante 14 d, se controló el consumo de alimentos, se registró el peso corporal y los signos clínicos. Adicionalmente y dada la sensibilidad del conejo a las drogas hipolipemiantes, en los animales supervivientes se determinaron indicadores hematológicos y de bioquímica sanguínea. Además, durante la autopsia se realizó el estudio macroscópico de los órganos, se determinó el peso relativo de los órganos respecto al peso corporal, y se llevó a cabo el estudio histopatológico. Los resultados confirman que el D-003 administrado por vía oral a dosis únicas muy elevadas no resulta tóxico, lo cual se sustenta no solo en datos de mortalidad y síntomas, sino tambíen, en otros indicadores actualmente no exigidos en este tipo de estudio toxicológico.

El D-003 es una nueva droga en desarrollo, la cual, consiste en una mezcla de ácidos alifáticos superiores provenientes de la cera de la caña de azúcar (Saccharum officinarum L). Estudios realizados en roedores han demostrado que la administraci ón oral de D-003 inhibe la agregación plaquetaria al colágeno y al ADP e incrementa el tiempo de sangrado en ratas Sprague Dawley. El trabajo tuvo como objetivo demostrar si el incremento del tiempo de sangrado inducido por la administración de D-003 se debe a una acción sobre el proceso de coagulación. Las ratas fueron aleatoriamente distribuidas en cuatro grupos experimentales (8 animales/grupo): un grupo control que recibió el vehículo goma acacia-agua, dos grupos tratados con D-003 (1 000 y 2 000 mg/kg, respectivamente) y otro tratado con warfarina como control positivo. Finalizado el período de tratamiento, los animales fueron anestesiados y se cuantificó el tiempo de sangrado por incisión del extremo terminal de la cola, posteriormente, los animales fueron sacrificados y 3 mL de sangre fueron colectados para la posterior determinación del tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activado con kaolín. El D-003 (1 000 y 2 000 mg/kg) incrementó significativamente el tiempo de sangrado, pero no modificó los indicadores de la coagulación estudiados. Los tiempos de protrombina y el parcial de tromboplastina activado con kaolín fueron similares en los grupos tratados con D-003 y el control de vehículo, a diferencia de lo observado en los animales que se les administró warfarina, donde el incremento de estos indicadores fue significativo. El D-003 no afecta los indicadores de la coagulación estudiados, por lo que el incremento del tiempo de sangrado inducido por el D-003 no está relacionado con su acción sobre el proceso de coagulación.

El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos de muy alto peso molecular purificada de la cera de la caña de azúcar con efectos hipocolesterolemizante y antiagregante plaquetario demostrados experimentalmente y en estudios clínicos Fase I y II. Los estudios experimentales y clínicos culminados han mostrado que el D-003 es seguro y bien tolerado. Sin embargo, la farmacología de la seguridad de nuevos medicamentos investiga sus efectos sobre diversos sistemas que pudieran ser blancos potenciales de toxicidad. Teniendo en cuenta que los efectos adversos relacionados con el Sistema Nervioso (SN) están entre los más frecuentes para diversas áreas terapéuticas, estos estudios suelen investigar los efectos de las sustancias sobre la función y estructura del SN. La investigación de los efectos sobre patrones conductuales de roedores comúnmente representa la primera etapa de estos estudios. De acuerdo con ello, el presente estudio tuvo como objetivo investigar los efectos del tratamiento oral con D-003 (dosis únicas y repetidas) sobre la actividad exploratoria, la respuesta al plato caliente, la sujeción y ejecución en varilla rotatoria y la evitación pasiva de una sola prueba de aprendizaje en ratones. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en cinco grupos experimentales (10 animales/grupo): uno control que recibió el vehículo goma acacia-H20 y cuatro tratados con D-003 (5, 25, 100 y 400 mg/kg, respectivamente). El tratamiento oral con dosis únicas y repetidas de D-003 (400 mg/kg) aumentó de forma modesta, pero significativa, la actividad exploratoria con respecto al grupo control. Sin embargo, el D-003 no modificó la respuesta en el ensayo de plato caliente, la capacidad de sujeción y ejecución motora en varilla rotatoria ni la retención del aprendizaje en el ensayo de evitación pasiva. Se necesitan estudios ulteriores que diluciden las causas por las cuales el D-003 aumenta la actividad exploratoria en ratones y que investiguen otros posibles efectos del D-003 sobre el SN para determinar los riesgos o beneficios potenciales asociados.

D-003 is a mixture of very-long-chain aliphatic acids with cholesterol-lowering and concomitant anti-platelet effects. The microsomal cytochrome P-450 system comprises a superfamily of proteins present in hepatic and extrahepatic tissues that is responsible for the metabolism of many drugs. The present study was undertaken to investigate the effects of D-003 on in vivo drug-metabolizing hepatic enzymes. Two experimental series (n = 6 animals/group) were performed. In the first series rats were randomly distributed in one control and two groups treated with D-003 at 1,000 and 2,000 mg/kg for 14 days. In the second one they were distributed in one control and three groups treated with D-003 (250, 500, and 1,000 mg/kg) for 6 months. All treatments were orally administered by gastric gavage. Control rats were orally treated only with acacia gum/water vehicle. The content of microsomal P-450, b (5) cytochromes, total sulfhydryl groups, nonprotein sulfhydryl groups, and protein-bound sulfhydryl groups as well as the activities of NADPH cytochrome c reductase, aminopyrine demethylase, dimethylnitrosamine N-demethylase, 7-ethoxyresorufin O-deethylation, 7-pentoxyresorufin O-depentylation, and cytosolic glutathione S-transferase were assessed. D-003 administered up to 2,000 mg/kg or 1,000 mg/kg during 14 days or 6 months did not affect the activities of the hepatic drug-metabolizing enzymes investigated. It is concluded that D-003 is not metabolized by the liver cytochrome system and that potential risk derived from drug-to-drug interactions between D-003 and concomitant drugs appears to be low.

El D-002 es una mezcla de alcoholes alifáticos primarios de alto peso molecular obtenida de la cera de abejas (Apis Mellifera) que presenta moderada actividad antinflamatoria y efectiva actividad antiulcerosa. En el presente trabajo se evaluaron los posibles efectos citotóxicos de este producto en la línea celular 3T3, fibroblastos de origen murino. Para ello, se emplearon tres de los ensayos de citotoxicidad más utilizados en los estudios de toxicidad in vitro: captación de rojo neutro (1 min, 24 y 72 h de exposición), enlace al azul de kenacid (24 y 72 h) y reducción del bromuro de dimetildifeniltetrazolio (MTT) (24 y 72 h). Las células se cultivaron en placas de cultivo de 96 pozos a razón de 4 · 104 células/mL en los ensayos de 1 min y 24 h de exposición y 2 · 104 células/mL cuando el tiempo de exposición al producto fue de 72 h . Fueron expuestas a concentraciones de D- 002: 1 000, 2 000, 4 000, 8 000 y 16 000 µg/mL en el ensayo de 1 min de exposición y a 0,1; 1; 10; 100 y 1 000 mg/mL en las series experimentales de 24 y 72 h . En ninguno de los ensayos realizados se evidenciaron signos tóxicos atribuibles al tratamiento con el producto evaluado. La concentración letal media (CL50) no pudo ser detectada, aun cuando se evaluaron elevadas concentraciones de D-002. Sin embargo, los cultivos expuestos a los controles positivos (ácido ascórbico, NaOH y SDS), sí mostraron los cambios esperados. Estos resultados permiten afirmar que en las condiciones experimentales estudiadas la citotoxicidad del D-002 es prácticamente nula.

D-003 is a mixture of long-chain aliphatic primary acids purified from sugarcane wax with experimentally demonstrated antiplatelet effects. D-003 shows hypocholesterolaemic effects in rabbits and healthy volunteers, lowering serum total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), but increasing high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). To investigate the effects of D-003 administered for 10 days on platelet aggregation in healthy volunteers. Healthy men and women aged 20–55 years. The present double-blind, randomised, placebo-controlled study investigated the effects of D-003 (5, 10 and 20 mg/day), on platelet aggregation induced by arachidonic acid (AA) [0.75 and 1.5 mmol/L], collagen (1 mg/L) and adenosine diphosphate (ADP) [1 and 2 μmol/L]. The reversibility of the effects was also investigated. Forty-one subjects were randomised to receive placebo or D-003 at 5, 10 and 20 mg/day for 10 days followed by a washout period of 7 days. At baseline and after active treatment and washout completion, platelet aggregation, lipid profile and safety indicators were assessed. D-003 significantly, markedly and reversibly inhibited platelet aggregation induced by AA 0.75 and 1.5 mmol/L in a dose-dependent manner. D-003 at 10 mg/day significantly inhibited (p < 0.05) aggregation induced by AA 0.75 mmol/L from 60.4-21.0% and that induced by AA 1.5 mmol/L from 61.5-26.8%. The dosage of 20 mg/day inhibited platelet aggregation induced by AA 0.75 mmol/L from 57.2-11.2%, and platelet aggregation induced by AA 1.5 mmol/L from 65.1-21.6%. D-003 at 10 and 20 mg/day also inhibited platelet aggregation induced by collagen 1 mg/L, the effect being moderate, not dose related and reversible after washout. Platelet aggregation induced by ADP and coagulation time were unaffected by the treatment. D-003 at 5 mg/day was ineffective in inhibiting platelet aggregation. TC and triglycerides remained unchanged after therapy, as was expected for such a short duration of administration. Nevertheless, D-003 (10 and 20 mg/day) significantly (p < 0.05 vs baseline and placebo ) raised HDL-C by 20%, an effect that was not dose dependent and was partially reversible after washout. As a consequence, final values of LDL-C were lower (p < 0.05) in the 20 mg/day group than in the placebo group. No significant changes in lipid profiles occurred with placebo. No drug-related changes in safety indicators were observed. Four subjects, one from each group, withdrew from the study, none because of adverse events (AEs). No patients reported AEs during the study. D-003 at 10 and 20 mg/day for 10 days significantly inhibited AA-and collagen-induced platelet aggregation, without changes in ADP-induced platelet aggregation or coagulation time. The effects on AA-induced aggregation were marked, dose dependent and reversible, whereas the effects on collagen-induced aggregation were moderate and not dose dependent. D-003 (10 and 20 mg/day) also significantly but not dose dependently raised HDL-C. D-003 was well tolerated, with no AEs being reported and no changes in safety indicators being observed. The effects described suggest that D-003 is a promising agent with concomitant antiplatelet and lipid-profile modifying effects, and is potentially useful for the treatment and/or prevention of atherothrombotic disorders. Clinical investigation of D-003 is justified and further studies are needed to demonstrate such a hypothesis.

D-003 is a cholesterol-lowering agent that is isolated and purified from sugarcane wax and has concomitant antiplatelet effects.To evaluate lipid profile responses to different doses of D-003 in patients with type II hypercholesterolaemia.An 8-week, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical study.After concluding a 5-week diet-only baseline period, 55 patients were randomly allocated to receive either placebo or D-003 at 5, 10, 20 or 40mg once daily with their evening meal for 8 weeks. An interim check-up was performed at week 4. The primary efficacy variable was the reduction of serum low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) from baseline compared with placebo. Drug safety and tolerability were assessed on the basis of changes in physical, haematological and blood biochemical indicators and on questioning about adverse experiences (AEs).After 8 weeks of therapy, D-003 significantly lowered (p0.0001 vs baseline and placebo) serum LDL-C in a dose-related manner, with reductions of 20.5-26.1% from the lowest to the highest dose investigated. At study completion, 43 of 44 (97.7%) randomised patients treated with D-003 reached LDL-C reductions15% compared with baseline, while 30 of 44 patients (68.2%) reached LDL-C targets according to their individual global coronary risk status. Decreases in total cholesterol (TC) and the ratios of TC/high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) and LDL-C/HDL-C were also significant (p0.0001) and dose related. Changes in LDL-C, TC and both ratios were significant from the interim check-up. D-003 significantly increased HDL-C values (11.7-16.7%), but the increase was not dose related. No significant changes in lipid profile variables were observed with placebo. D-003 was well tolerated. The treatment did not affect any physical, haematological or blood safety indicators. All included patients completed the study. Four patients reported mild AEs during the study: headache (one patient treated with placebo and one treated with D-003 20 mg/day), insomnia (one patient treated with D-003 5 mg/day) and polyuria (one patient treated with D-003 40 mg/day).D-003 was effective in dose dependently reducing LDL-C in patients with type II hypercholesterolaemia, as documented by average percentage reductions and the percentage of patients achieving decreases15% from baseline and LDL-C goals. The treatment was well tolerated by patients and did not affect any safety indicator. Further studies corroborating these results and exploring the effect of lower doses of D-003 and a longer treatment duration must be carried out, however, before definitive conclusions can be reached. These results encourage continuing clinical investigation on this drug.

D-003 is a mixture of long-chain fatty acids isolated and purified from sugar cane wax, the major component of which is 1-octacosanoic acid and which possesses effective antiplatelet, antithrombotic and cholesterol-lowering effects. D-003 was suspended in 1% acacia gum solution, and given daily by gavage to rats at dose levels of 5, 100 and 1000 mg/kg/day on days 6 through 15 of gestation. Cyclophosphamide, serving as a positive control, was given at the dose of 50 mg/kg/day on day 15 of gestation. Evidence of maternal or developmental toxicity was not observed in the groups treated with D-003. Maternal clinical signs of toxicity were not observed and the analysis of initial body weight and the body weight gain during the treatment period was comparable among the groups treated with D-003 and control. As expected, cyclophosphamide caused both embryotoxic and teratogenic effects in rats. Meanwhile, no adverse effects on reproductive performance, or on embryonic or fetal development, including visceral and skeletal examination, were seen in any of the groups administered D-003. It is concluded that D-003 administered up to 1000 mg/kg/day did not induce any evidence of developmental toxicity.

Policosanol is a cholesterol-lowering drug with concomitant antiplatelet effects. The present study was undertaken to compare the effects of policosanol and lovastatin on patients with moderately severe intermittent claudication. The study had a 4-week baseline step, followed by a 20-week double blinded, randomized treatment period. Twenty-eight patients who met study entry criteria were randomized to policosanol 10 mg or lovastatin 20 mg tablets once daily. Walking distances in a treadmill (constant speed 3.2 km/hr, slope 10°, temperature 25°C) were assessed before and after 20 weeks of treatment. Both groups were similar at random ization. Compared with baseline, policosanol increased significantly (p

Background: Atherosclerosis begins in childhood and is influenced by risk factors for coronary heart disease (CHD), of which hypercholesterolemia is crucial. The rationale for treating hypercholesterolemia in childhood is to limit atherosclerosis development, for which adherence to a cholesterol-lowering diet is the first-choice therapy. Nevertheless, pharmacological intervention with bile acid-binding resins may be prescribed for patients older than 10 years, mainly those with family history of CHD, multiple risk factors, and/or severe hypercholesterolemia. Resins are effective and tolerable in this population, but their clinical use has been limited because of poor compliance due to unpalatability; other effective cholesterol-lowering drugs have not been recommended in this population because of the potential impact of drug-related adverse effects such as increases in transaminases, myopathies, and gastrointestinal disturbances. Thus, the need for safer, easy-to-take, and effective cholesterol-lowering agents for this population continues. Policosanol is a mixture of higher primary aliphatic alcohols purified from sugar cane wax with cholesterol-lowering effects proven in patients with type II hypercholesterolemia and dyslipidemia due to type 2 diabetes mellitus. Policosanol shows good safety and tolerability profiles, with no evidence of drug-related adverse events (AEs) to date. This background supports the idea that policosanol could be a good candidate for treating hypercholesterolemia in children and adolescents, but it requires clinical demonstration. Objective: This 12-week study was undertaken to investigate the cholesterol-lowering effects and tolerability of policosanol in hypercholesterolemic patients aged 11 to 19 years. Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled study, after 4 weeks of dietary stabilization, adolescents with type II hypercholesterolemia were randomly assigned (1:1 ratio) to receive placebo or policosanol 5-mg tablets once daily for 12 weeks. Physical examinations were performed, and lipid profiles and blood samples were obtained at baseline and after 6 and 12 weeks of therapy. The treatment was considered effective if mean reductions of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were >15%. In addition, the percentages of patients reaching final values of LDL-C Results: Fifty-five patients were enrolled in the study (28 policosanol, 27 placebo). Twenty-three patients (17 placebo, 6 policosanol) required dose titration at 6 weeks. After 12 weeks of therapy, policosanol significantly decreased LDL-C with respect to baseline and placebo (both P P P P P P 15% compared with 2 (7.4%) of 27 patients in the placebo group ( P P P P P P Conclusions: Policosanol 5 mg/d appears to be well tolerated and effective as short-term treatment of hypercholesterolemia in adolescents.

Objective: To investigate the effects of D-003 on the bleeding time (BT) and lipid profile of healthy human volunteers. Methods: This single-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group study was conducted in healthy volunteers. Step 1 investigated the effects of single doses of D-003 5, 25 or 50mg on BT in comparison with placebo. Step 2 investigated the effects of 30 days of D-003 5, 25 or 50 mg/day compared with placebo on lipid profile with an interim assessment at 14 days. BT, lipid profile, physical and haematological safety indicators were measured and adverse events (AEs) recorded. Both steps were followed by a 14- or 30-day washout period Results: Step 1: D-003 25 and 50mg significantly increased mean BT 2 hours after administration compared with baseline, but a significant difference versus placebo occurred only with the 50mg dose. Individual values from participants taking this dose, however, remained within normal limits. This effect was reversible. BT values obtained 2 hours after drug administration showed a moderate dose-dependent relationship. No drug-related changes in safety indicators were found with D-003. Step 2: After 7 days on D-003 50 mg/day, BT was significantly increased compared with baseline and placebo up to the end of the active treatment period. However, all individual values for participants taking this dosage remainedwithin the normal range. This effect was reversible by the end of the washout period. After 30 days, D-003 (5, 25 and 50 mg/day) significantly reduced serum TC (by 13.3 to 17.4%) and LDL-C (by 11.6 to 22.6%) levels, and raised HDL-C levels (by 14.6 to 29.7%), but did not affect triglyceride levels. The significant increase in HDL-Cwas observed after 14 days on treatment. The effects on the lipid profile were reversible by the end of the 30-day washout period, although after 14 days of washout the effects on HDL-C and LDL-C still remained significant, revealing a certain persistence of effect. Eight participants (four receiving placebo and four receiving D-003 5, 25 or 50 mg/day) reported a total of nine AEs, none of which were drug-related. Of these patients, only two treated with D-003 25 and 50 mg/day discontinued treatment. Conclusions: D-003 in single or repeated doses (50mg) induced significant and reversible increases in BT. In addition, repeated doses (5, 25 and 50 mg/day) significantly and reversibly lowered serum LDL-C and TC levels and significantly raised serum HDL-C levels. These effects were reversible by 30 days after the end of treatment.

Background: D-003 is a mixture of high molecular weight aliphatic primary acids purified from sugarcane wax (Saccharum officinarum) having cholesterol-lowering and antiplatelet effects. Aim: This study was undertaken to investigate the toxicity induced by long-term oral administration of D-003 for 6 months to Sprague Dawley rats of both sexes. Methods: Rats were randomly divided into four groups (20 rats of each sex/group): a control group, which received the vehicle, and three treatment groups, which received oral D-003 at doses of 250, 500 and 1000 mg/kg/day, respectively. Daily clinical observations and control of bodyweight and food consumption were conducted throughout the study period. On completion of active treatment, animals were sacrificed. Pharmacological effects associated with D-003 such as inhibition of platelet aggregation and increase in bleeding time were assessed in two satellite groups (14 animals of each sex/group): a control group and a group treated with the highest dose of D-003. Assessments of platelet aggregation to collagen were performed at baseline and at 6 months, and assessments of bleeding time were done at baseline, after 3 and 6 months of treatment, and after 30 days’ washout. Results: As expected, D-003 significantly inhibited platelet aggregation. Bleeding time was increased after 3 months of treatment with D-003; this increase was maintained at 6 months, and was reversible after washout. Coagulation factors such as prothrombin time and kaolin-activated thromboplastin-time, which were determined in eight male animals from each group, were unaffected by D-003. Data analyses of bodyweight gain, food consumption, clinical observations, blood biochemistry, haematology, organ weight ratios and histopathological findings did not show trends related to D-003 dose or significant differences between control and treated groups. Conclusion: It was concluded that the highest studied dose of D-003 (1000 mg/kg /day) represented a non-toxic dose level in the present chronic toxicity study in rats.

D-003 is a mixture of very long chain aliphatic acids purified from sugar cane wax, wherein octacosanoic acid represents the major component. Previous experimental studies have shown that D-003 inhibits platelet aggregation in rodents. Also, its lowers total (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in normocholesterolemic rabbits in a dose-dependent manner and inhibits cholesterol biosynthesis in fibroblast cultures. The present study was performed to investigate the in vitro cytotoxic and genotoxic potential effects of D-003 assessed through two tests: the neutral red (NR) assay and the Ames test. Positive and negative controls were included in each experimental series. Compared with controls, no cytotoxicity was evident after 24 and 72 h of treatment with doses up to 1,000 μg/ml in the NR assay. On the other hand, D-003 (5–5,000 μg/plate) did not increase the frequency of reverse mutations in the Ames test in both alternatives with or without S9 mix metabolic activation and a pre-incubation step. The positive control chemicals included in each experiment, namely, treatment with sodium dodecyl sulphate (SDS) in the NR assay and sodium azide (NaAz), 2-aminofluorene (AF), and dimethylnitrosamine (DMNA) in the Ames test, induced the expected changes, such as a decrease in optical density (OD) values in the NR assay and an increase in the frequency of reverse mutations in the Ames test. The present results indicate that D-003 did not show evidence of cytotoxic or genotoxic potential in tests able to detect the ability of chemicals to disrupt cells (NR assay) or to induce gene mutations (Ames test). Teratogenesis Carcinog. Mutagen. 22:175–181, 2002. © 2002 Wiley-Liss, Inc.