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1. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors

Author: Caroline Flament, Christophe Klein, Gladys Ferrere, Laura Mondragón, Coureche Kaderbhai, Meriem Messaoudene, Bertrand Routy, B. Escudier, Hira Rizvi, Jordi Remon Masip, Lisa Derosa, Gérard Zalcman, Nicolas Jacquelot, Conrad Rauber, Kristina Iribarren, François Ghiringhelli, Nathalie Galleron, Nicolas Pons, Romain Daillère, Jean-Charles Soria, Matthew D. Hellmann, Marine Fidelle, Eric Deutsch, Vichnou Poirier-Colame, Laura Mezquita, Benoit Quinquis, Corentin Richard, Bo Qu, Aurélie Fluckiger, Patrick Gonin, Céline Clémenson, Yohann Loriot, Paule Opolon, Connie P.M. Duong, Laurence Zitvogel, Maria Paula Roberti, C. Naltet, Bernhard Ryffel, Guido Kroemer, Laurence Albiges, Veronique Minard-Colin, Alexander M.M. Eggermont, Maryam Tidjani Alou, Florence Levenez, Didier Raoult, François Goldwasser, Solenn Brosseau, Immunologie des tumeurs et immunothérapie (UMR 1015), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), MetaGenoPolis, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut Gustave Roussy (IGR), Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes (URMITE), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR48, INSB-INSB-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Role des Cellules Dendritiques Dans la Regulation des Effecteurs de l'Immunite Antitumorale, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP), Université de Paris - UFR Médecine Paris Centre [Santé] (UP Médecine Paris Centre), Université de Paris (UP), Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Sorbonne Université (SU), Laboratoire de Mecanique des Fluides et d'Acoustique (LMFA), École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMR 996 - DHU Hépatinov, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Biologie et de Technologies de Saclay (IBITECS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Oncologie thoracique, Département de médecine oncologique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Service d'Oncologie Thoracique [ Bichat], Hôpital Bichat - Claude Bernard-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Département d'oncologie médicale [Centre Georges-François Leclerc], Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER, Plateforme de transfert en biologie cancérologique [Dijon], Centre d'épidémiologie des populations (CEP), Université de Bourgogne (UB)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER-Université de Bourgogne (UB)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), Université Paris-Saclay, Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaires (INEM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Orléans (UO), Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy], Migrations internationales, espaces et sociétés (MIGRINTER UMR 7301), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Poitiers, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (U981), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Oncologie génito-urinaire, Service de pneumologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Microbes évolution phylogénie et infections (MEPHI), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Plateforme de métabolomique, Direction de la recherche [Gustave Roussy], Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Dpt of Women's and Children's Health [Stockholm], Karolinska University Hospital [Stockholm], Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Gustave Roussy Course of Excellence in Oncology-Fondation Philanthropia, McGill University Townsend hematology research fellowship award, Ligue contre le Cancer (equipe labelisee), Agence Nationale de la Recherche (ANR)-Projets blancs, ANR under the frame of E-Rare-2 (ERA-Net for Research on Rare Diseases), Association pour la recherche sur le cancer (ARC), Canceropole Ile-de-France, Institut National du Cancer (INCa), Institut Universitaire de France, Fondation pour la Recherche Medicale (FRM), European Research Council (ERC), LeDucq Foundation, LabEx Immuno-Oncology, SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE), SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM), Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI), philanthropia, European Project: 257144,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2010-two-stage,ARTFORCE(2011), Institut des sciences biologiques (INSB-CNRS)-Institut des sciences biologiques (INSB-CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité), UFR Médecine [Santé] - Université Paris Cité (UFR Médecine UPCité), Université Paris Cité (UPCité), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lorraine (UL), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Hôpital Bichat - Claude Bernard-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL), Université de Bourgogne (UB)-Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL), Université de Poitiers-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Cochin [AP-HP], Université Paris-Sud 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Plateforme histo-cyto-pathologies (PHCP), Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse (AMMICa), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), INRA US1367 MetaGenoPolis, MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé (MICALIS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-AgroParisTech, Immunologie et embryologie moléculaires (IEM), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Centre d'Investigation Clinique en Biotherapie des cancers (CIC 1428 , CBT 507 ), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy ( IGR ), Immunologie des tumeurs et immunothérapie ( UMR 1015 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), MetaGénoPolis, Institut National de Recherche Agronomique, Centre d'Investigation Clinique en Biotherapie des cancers ( CIC 1428 , CBT 507 ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Plateforme histo-cyto-pathologies ( PHCP ), Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse ( AMMICa ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), Unité de radiothérapie moléculaire ( UMR 1030 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Centre de Recherche des Cordeliers ( CRC ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Karolinska University Hospital Solna, Department of Women’s and Children’s Health, Childhood Cancer Research Unit, Karolinska Institute, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), and Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Receptors, CXCR3, medicine.drug_class, T-Lymphocytes, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Programmed Cell Death 1 Receptor, Antibiotics, CCR9, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, CXCR3, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Feces, Mice, Receptors, CCR, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Verrucomicrobia, Neoplasms, medicine, Animals, Humans, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Multidisciplinary, biology, Antibodies, Monoclonal, Cancer, Immunotherapy, Fecal Microbiota Transplantation, medicine.disease, biology.organism_classification, Interleukin-12, Anti-Bacterial Agents, Gastrointestinal Microbiome, 3. Good health, Blockade, 030104 developmental biology, 030220 oncology & carcinogenesis, CD4 Antigens, Immunology, biology.protein, Metagenome, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Antibody, Akkermansia muciniphila
Abstract: Good bacteria help fight cancer Resident gut bacteria can affect patient responses to cancer immunotherapy (see the Perspective by Jobin). Routy et al. show that antibiotic consumption is associated with poor response to immunotherapeutic PD-1 blockade. They profiled samples from patients with lung and kidney cancers and found that nonresponding patients had low levels of the bacterium Akkermansia muciniphila . Oral supplementation of the bacteria to antibiotic-treated mice restored the response to immunotherapy. Matson et al. and Gopalakrishnan et al. studied melanoma patients receiving PD-1 blockade and found a greater abundance of “good” bacteria in the guts of responding patients. Nonresponders had an imbalance in gut flora composition, which correlated with impaired immune cell activity. Thus, maintaining healthy gut flora could help patients combat cancer. Science , this issue p. 91 , p. 104 , p. 97 ; see also p. 32
Published: 2018
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2. Bimodal Fluorescence/{129}Xe NMR Probe for Molecular Imaging and Biological Inhibition of EGFR in Non-Small Cell Lung Cancer

Author: Sofia Rivera, Grégory Pieters, Hervé Volland, Gaëlle Milanole, Christophe Dugave, Bo Gao, Frédéric Law, Estelle Léonce, Bernard Rousseau, Céline Boutin, Audrey Paoletti, Jean-Luc Perfettini, Patrick Berthault, Eric Deutsch, Emilie Mari, François Fenaille, Thierry Brotin, Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage ( SCBM ), Département Médicaments et Technologies pour la Santé ( DMTS ), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) ( DRF (CEA) ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) ( DRF (CEA) ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Unité de radiothérapie moléculaire ( UMR 1030 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy ( IGR ), Université Paris-Sud 11 - Faculté de médecine ( UP11 UFR Médecine ), Laboratoire Structure et Dynamique par Résonance Magnétique (LCF) ( LSDRM ), Nanosciences et Innovation pour les Matériaux, la Biomédecine et l'Energie (ex SIS2M) ( NIMBE UMR 3685 ), Institut Rayonnement Matière de Saclay ( IRAMIS ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut Rayonnement Matière de Saclay ( IRAMIS ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Biologie et de Technologies de Saclay ( IBITECS ), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ), Laboratoire de Chimie - UMR5182 ( LC ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), ITMO Cancer AVIESAN (French Alliance for Life Sciences and Health), ANR-11-IDEX-0003-02/10-LABX-0035,Nano-Saclay,Paris-Saclay multidisciplinary Nano-Lab ( 2011 ), Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage (SCBM), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy (IGR), Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire Structure et Dynamique par Résonance Magnétique (LCF) (LSDRM), Nanosciences et Innovation pour les Matériaux, la Biomédecine et l'Energie (ex SIS2M) (NIMBE UMR 3685), Institut Rayonnement Matière de Saclay (IRAMIS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Rayonnement Matière de Saclay (IRAMIS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Biologie et de Technologies de Saclay (IBITECS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Laboratoire de Chimie - UMR5182 (LC), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ANR-11-IDEX-0003,IPS,Idex Paris-Saclay(2011), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut Rayonnement Matière de Saclay (IRAMIS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Institut de Chimie du CNRS (INC), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], EGFR, Clinical Biochemistry, Analytical chemistry, Pharmaceutical Science, Cetuximab, 010402 general chemistry, 01 natural sciences, Biochemistry, Epidermal growth factor, Drug Discovery, medicine, Receptor, Lung cancer, Molecular Biology, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], 010405 organic chemistry, Chemistry, Organic Chemistry, [CHIM.MATE]Chemical Sciences/Material chemistry, Nuclear magnetic resonance spectroscopy, medicine.disease, Fluorescence, NMR, 0104 chemical sciences, 3. Good health, [ CHIM.MATE ] Chemical Sciences/Material chemistry, Cancer cell, Cancer research, Molecular Medicine, Molecular imaging, Hyperpolarized Xenon, Biosensor, medicine.drug
Abstract: International audience; Although Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) is one of the main causes of cancer death, very little improvement has been made in the last decades regarding diagnosis and outcomes. In this study, a bimodal fluorescence/$^{129}$Xe NMR probe containing a xenon host, a fluorescent moiety and a therapeutic antibody has been designed to target the Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) overexpressed in cancer cells. This biosensor shows high selectivity for the EGFR, and a biological activity similar to that of the antibody. It is detected with high specificity and high sensitivity (sub-nanomolar range) through hyperpolarized $^{129}$Xe NMR. This promising system should find important applications for theranostic use.
Published: 2017

3. NOX2-dependent ATM kinase activation dictates pro-inflammatory macrophage phenotype and improves effectiveness to radiation therapy

Author: Laurent Voisin, Céline Leteur, Fabien Milliat, Eric Deutsch, Qiuji Wu, Eric Solary, Zeinaf Muradova, Haithem Dakhli, Audrey Paoletti, Awatef Allouch, Jean-Luc Perfettini, Filippo Rosselli, Frédéric Law, Mélanie Gauthier, David M. Ojcius, Maxime Thoreau, Elodie Mintet, Nazanine Modjtahedi, Olivier Caron, Isabelle Martins, Céline Mirjolet, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER, Institut Jacques Monod (IJM (UMR_7592)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189 (CRIStAL), Centrale Lille-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire [Fontenay-aux-Roses] (IRSN), Ministère de l'économie, de l'industrie et de l'emploi-Ministère de la Défense-Ministère de la santé-Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique-Ministère de l'écologie de l'Energie, du Développement durable et de l'Aménagement du territoire, University of California [Merced], University of California, Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Apoptose, cancer et immunité (U848), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Radiothérapie moléculaire [UMR 1030], Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] [UNICANCER/CRLCC-CGFL], Institut Jacques Monod [IJM (UMR_7592)], Institut Cochin [IC UM3 (UMR 8104 / U1016)], Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille - UMR 9189 [CRIStAL], University of California [Merced] [UC Merced], Stabilité Génétique et Oncogenèse [UMR 8200], Apoptose, cancer et immunité [U848], Institut Gustave Roussy (IGR), Systerel, Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Onco-génétique, Département de médecine oncologique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Laboratoire de Radiopathologie, Génomes et cancer (GC (FRE2939)), Hématopoïèse normale et pathologique, This work was supported by funds from Agence Nationale de la Recherche (ANR-10-IBHU-0001, ANR-10-LABX33 and ANR-11-IDEX-003-01), Electricité de France, Fondation Gustave Roussy, Institut National du Cancer (INCA 9414), NATIXIS, SIDACTION and the French National Agency for Research on AIDS and viral Hepatitis (ANRSH) (to J-LP.), Electricité de France and Fondation Gustave Roussy (to ED). QW is recipient of PhD fellowship of China Scholarship Council. AP and AA are, respectively, recipient of PhD fellowship and post-doc fellowship from Agence Nationale de Recherche sur le Sida et sur les Hépatites (ANRSH). LV and FL are recipient of PhD fellowships from Fondation pour la Recherche Médicale and CIFRE. HD, EM and MT are supported by the Laboratory of Excellence LERMIT with a grant from ANR (ANR-10-LABX-33) under the program ‘Investissements d'Avenir’ ANR-11-IDEX-0003-01. IM is funded by INCA (INCA-DGOS-INSERM 6043). CM work was supported by the ‘Cancéropôle Grand Est’, and the ‘Conseils Régionaux de Bourgogne, de Franche Comté et de Lorraine’., We gratefully acknowledge S Solier, Y Lecluse and S Salome-Desnoulez for technical support., Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL), Centre de Recherche en Informatique, Signal et Automatique de Lille (CRIStAL) - UMR 9189 (CRIStAL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lille-Ecole Centrale de Lille, and Ministère de l'écologie de l'Energie, du Développement durable et de l'Aménagement du territoire-Ministère de la santé-Ministère de la Défense-Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique-Ministère de l'économie, de l'industrie et de l'emploi
Subjects: 0301 basic medicine, [SDV]Life Sciences [q-bio], Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins, Neurodegenerative, Medical and Health Sciences, Mice, 0302 clinical medicine, Macrophage, Phosphorylation, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cancer, Microscopy, NADPH oxidase, biology, Kinase, Biological Sciences, Flow Cytometry, 3. Good health, Cell biology, 030220 oncology & carcinogenesis, Signal transduction, Signal Transduction, Biochemistry & Molecular Biology, Fluorescence, Cell Line, 03 medical and health sciences, Interferon-gamma, Ataxia Telangiectasia, Rare Diseases, Genetics, Animals, Humans, Molecular Biology, Protein Processing, Original Paper, Macrophages, Post-Translational, Cell Biology, Macrophage Activation, 030104 developmental biology, RAW 264.7 Cells, Microscopy, Fluorescence, Apoptosis, biology.protein, Cancer research, Protein Processing, Post-Translational, IRF5, Interferon regulatory factors
Abstract: International audience; Although tumor-associated macrophages have been extensively studied in the control of response to radiotherapy, the molecular mechanisms involved in the ionizing radiation-mediated activation of macrophages remain elusive. Here we show that ionizing radiation induces the expression of interferon regulatory factor 5 (IRF5) promoting thus macrophage activation toward a pro-inflammatory phenotype. We reveal that the activation of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase is required for ionizing radiation-elicited macrophage activation, but also for macrophage reprogramming after treatments with γ-interferon, lipopolysaccharide or chemotherapeutic agent (such as cisplatin), underscoring the fact that the kinase ATM plays a central role during macrophage phenotypic switching toward a pro-inflammatory phenotype through the regulation of mRNA level and post-translational modifications of IRF5. We further demonstrate that NADPH oxidase 2 (NOX2)-dependent ROS production is upstream to ATM activation and is essential during this process. We also report that the inhibition of any component of this signaling pathway (NOX2, ROS and ATM) impairs pro-inflammatory activation of macrophages and predicts a poor tumor response to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer. Altogether, our results identify a novel signaling pathway involved in macrophage activation that may enhance the effectiveness of radiotherapy through the reprogramming of tumor-infiltrating macrophages.
Published: 2017

4. Haploinsufficiency in the mitochondrial protein CHCHD4 reduces brain injury in a mouse model of neonatal hypoxia-ischemia

Author: Xiaoyang Wang, Guido Kroemer, Yanyan Sun, Cuicui Xie, Juan Lantero Rodriguez, Tao Li, Nazanine Modjtahedi, Klas Blomgren, Yiran Xu, Wei Han, Changlian Zhu, Kai Zhou, Center for Brain Repair and Rehabilitation, Institute of Neuroscience and Physiology [Göteborg]-University of Gothenburg (GU), Zhengzhou Children's hospital, The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou University, Karolinska Institutet [Stockholm], Institute of Neuroscience and Physiology [Göteborg], Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (METSY), Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (RaMo-IT), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Apoptose, cancer et immunité (U848), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Modjtahedi, Nazanine, Institute of Neuroscience and Physiology [Göteborg]-University of Gothenburg ( GU ), Plateforme de métabolomique, Direction de la recherche [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ), Institut Gustave Roussy ( IGR ), Centre de Recherche des Cordeliers ( CRC ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Apoptose, cancer et immunité ( Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138 ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Centre de Recherche des Cordeliers ( CRC ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Unité de radiothérapie moléculaire ( UMR 1030 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université Paris-Saclay, Karolinska University Hospital [Stockholm], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut Gustave Roussy (IGR), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), International Rice Research Institute, Universidad Nacional de Ingeniería (UNI), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), HAL UPMC, Gestionnaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE), and Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE)
Subjects: 0301 basic medicine, Cancer Research, Programmed cell death, Mitochondrial intermembrane space, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, Haploinsufficiency, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Mitochondrion, Biology, Neuroprotection, Brain Ischemia, Mitochondrial Proteins, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, Mice, Animals, Humans, Progenitor cell, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Superoxide Dismutase, [ SDV.BC ] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, [SDV.NEU.NB] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Apoptosis Inducing Factor, Cell Biology, Molecular biology, Neural stem cell, Cell biology, [SDV] Life Sciences [q-bio], Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Mitochondrial biogenesis, Brain Injuries, [ SDV.NEU.NB ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Original Article
Abstract: Mitochondria contribute to neonatal hypoxic-ischemic brain injury by releasing potentially toxic proteins into the cytosol. CHCHD4 is a mitochondrial intermembrane space protein that plays a major role in the import of intermembrane proteins and physically interacts with apoptosis-inducing factor (AIF). The purpose of this study was to investigate the impact of CHCHD4 haploinsufficiency on mitochondrial function and brain injury after cerebral hypoxia-ischemia (HI) in neonatal mice. CHCHD4+/− and wild-type littermate mouse pups were subjected to unilateral cerebral HI on postnatal day 9. CHCHD4 haploinsufficiency reduced insult-related AIF and superoxide dismutase 2 release from the mitochondria and reduced neuronal cell death. The total brain injury volume was reduced by 21.5% at 3 days and by 31.3% at 4 weeks after HI in CHCHD4+/− mice. However, CHCHD4 haploinsufficiency had no influence on mitochondrial biogenesis, fusion, or fission; neural stem cell proliferation; or neural progenitor cell differentiation. There were no significant changes in the expression or distribution of p53 protein or p53 pathway-related genes under physiological conditions or after HI. These results suggest that CHCHD4 haploinsufficiency afforded persistent neuroprotection related to reduced release of mitochondrial intermembrane space proteins. The CHCHD4-dependent import pathway might thus be a potential therapeutic target for preventing or treating neonatal brain injury.
Published: 2017

5. Enhancement of IUdR Radiosensitization by Low-Energy Photons Results from Increased and Persistent DNA Damage

Author: Jonathan Dadoun, Jean Bourhis, Eric Deutsch, L. Calmels, Fabien Allot, Marc Denoziere, Johann Plagnard, Frederic Pouzoulet, Emilie Bayart, Jean-Luc Ravanat, André Bridier, Unité de radiothérapie moléculaire ( UMR 1030 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Plateforme de Radiothérapie Expérimentale, Département de Recherche Translationnelle, Institut Curie-Institut Curie, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy ( IGR ), Laboratoire National Henri Becquerel ( BNM/LNHB ), Laboratoire National Henri Becquerel (BNM/LNHB), Chimie Interface Biologie pour l’Environnement, la Santé et la Toxicologie ( CIBEST ), SYstèmes Moléculaires et nanoMatériaux pour l’Energie et la Santé ( SYMMES ), Institut Nanosciences et Cryogénie ( INAC ), Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut Nanosciences et Cryogénie ( INAC ), Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Radiation Oncology Service, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] ( CHUV ), Faculté de Médecine Paris Sud, Le Kremlin-Bicêtre, ANR-10-BLAN-1532,RAPHAELO,Radiothérapie par Photo-Activation d'Eléments LOurds ( 2010 ), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Curie [Paris]-Institut Curie [Paris], Institut Gustave Roussy (IGR), Laboratoire National Henri Becquerel (LNHB), Département Métrologie Instrumentation & Information (DM2I), Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST (CEA)), Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Chimie Interface Biologie pour l’Environnement, la Santé et la Toxicologie (CIBEST ), SYstèmes Moléculaires et nanoMatériaux pour l’Energie et la Santé (SYMMES), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] (CHUV), ANR-10-BLAN-1532,RAPHAELO,Radiothérapie par Photo-Activation d'Eléments LOurds(2010), Rayet, Béatrice, BLANC - Radiothérapie par Photo-Activation d'Eléments LOurds - - RAPHAELO2010 - ANR-10-BLAN-1532 - BLANC - VALID, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Département d'instrumentation Numérique (DIN (CEA-LIST))
Subjects: IODODEOXYURIDINE IUDR, Radiation-Sensitizing Agents, medicine.medical_treatment, Cancer Treatment, lcsh:Medicine, DOUBLE-STRAND BREAKS, Biochemistry, Radiation Tolerance, 030218 nuclear medicine & medical imaging, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Pyrimidine analogue, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, HUMAN FIBROBLASTS, Medicine and Health Sciences, lcsh:Science, Multidisciplinary, Physics, X-ray, Nucleic acids, Chemistry, Oncology, Cesium Radioisotopes, 030220 oncology & carcinogenesis, Physical Sciences, [PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH]Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], Engineering and Technology, HIGH-LET RADIATION, Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1, [CHIM.RADIO]Chemical Sciences/Radiochemistry, [ CHIM.RADIO ] Chemical Sciences/Radiochemistry, Elementary Particles, Research Article, Chemical Elements, Iodine, Clinical Oncology, DNA repair, DNA damage, Cell Survival, CELL LUNG-CANCER, RTOG 86-12, Biophysics, Radiation Therapy, Equipment, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Radiation, Animals, Cell Line, Tumor, Cell Survival/drug effects, DNA Damage/drug effects, Dose-Response Relationship, Radiation, Humans, Idoxuridine/pharmacology, Kinetics, Photons, Radiation Tolerance/drug effects, Radiation-Sensitizing Agents/pharmacology, Rats, Synchrotrons, Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1/metabolism, X-Rays, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, CHROMOSOME-DAMAGE, Dosimetry, Idoxuridine, cancer, radioactivity, ionizing radiation, photons, radiotherapy, irradiation, radiosensitization, low-energy X-ray therapy, [CHIM.RADIO] Chemical Sciences/Radiochemistry, [ PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH ] Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], medicine, Genetics, HALOGENATED PYRIMIDINES, Irradiation, Particle Physics, [PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH] Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], Biology and life sciences, business.industry, lcsh:R, DNA, Radiation therapy, chemistry, X-RAY, lcsh:Q, Clinical Medicine, Particle Accelerators, Nuclear medicine, business, ACTIVATION THERAPY
Abstract: International audience; Low-energy X-rays induce Auger cascades by photoelectric absorption in iodine present in the DNA of cells labeled with 5-iodo-2'-deoxyuridine (IUdR). This photoactivation therapy results in enhanced cellular sensitivity to radiation which reaches its maximum with 50 keV photons. Synchrotron core facilities are the only way to generate such monochromatic beams. However, these structures are not adapted for the routine treatment of patients. In this study, we generated two beams emitting photon energy means of 42 and 50 keV respectively, from a conventional 225 kV X-ray source. Viability assays performed after pre-exposure to 10 μM of IUdR for 48h suggest that complex lethal damage is generated after low energy photons irradiation compared to 137 Cs irradiation (662KeV). To further decipher the molecular mechanisms leading to IUdR-mediated radiosensitization, we analyzed the content of DNA damage-induced foci in two glioblastoma cell lines and showed that the decrease in survival under these conditions was correlated with an increase in the content of DNA damage-induced foci in cell lines. Moreover, the follow-up of repair kinetics of the induced double-strand breaks showed the maximum delay in cells labeled with IUdR and exposed to X-ray irradiation. Thus, there appears to be a direct relationship between the reduction of radiation survival parameters and the production of DNA damage with impaired repair of these breaks. These results further support the clinical potential use of a haloge-nated pyrimidine analog combined with low-energy X-ray therapy.
Published: 2017

6. The use of theranostic gadolinium-based nanoprobes to improve radiotherapy efficacy

Author: Stéphane Roux, Kevin M. Prise, C Verry, Stephen J. McMahon, P Fries, Frederic Boschetti, Muriel Barberi-Heyob, Y Crémillieux, Erika Porcel, Franck Denat, Sandrine Lacombe, G. Le Duc, Lucie Sancey, S Dufort, Olivier Tillement, Eric Deutsch, J-L Perfettini, Karl T. Butterworth, Alexandre Detappe, C Louis, Pascal Perriat, François Lux, M Dutreix, Claire Rodriguez-Lafrasse, Shady Kotb, J-L Coll, Andrea Bianchi, Ross Berbeco, Marc Janier, Institut Lumière Matière [Villeurbanne] ( ILM ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Univers, Transport, Interfaces, Nanostructures, Atmosphère et environnement, Molécules ( UTINAM ), Institut national des sciences de l'Univers ( INSU - CNRS ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Nano-H SAS, Nano-H, Résonance magnétique des systèmes biologiques ( RMSB ), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Clinic for Diagnostic and Interventional Radiology, Saarland University Medical Center, Ciblage thérapeutique en Oncologie ( EA3738 ), Université de Lyon-Université de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] ( CHLS ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Laboratoire de Physico-Chimie des Matériaux Luminescents ( LPCML ), Signalisation normale et pathologique de l'embryon aux thérapies innovante des cancers, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -INSTITUT CURIE-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre Alexis Vautrin ( CAV ), Centre de Recherche en Automatique de Nancy ( CRAN ), Université de Lorraine ( UL ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), CheMatech - Macrocycle Design Technologies, Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] ( ICMUB ), Université de Bourgogne ( UB ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire des collisions atomiques et moléculaires ( LCAM ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), European Synchrotron Radiation Facility ( ESRF ), Unité de radiothérapie moléculaire ( UMR 1030 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées, Apoptose, cancer et immunité ( U848 ), Dana-Farber Cancer Institute [Boston], Grenoble Institut des Neurosciences ( GIN ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ), Université Grenoble Alpes - UFR Médecine ( UGA UFRM ), Université Grenoble Alpes ( UGA ), Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen's University [Belfast] ( QUB ), Neurorestoration Group, King‘s College London-Wolfson Centre for Age-related Diseases, Matériaux, ingénierie et science [Villeurbanne] ( MATEIS ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National des Sciences Appliquées de Lyon ( INSA Lyon ), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ), Institut Lumière Matière [Villeurbanne] (ILM), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Univers, Transport, Interfaces, Nanostructures, Atmosphère et environnement, Molécules (UMR 6213) (UTINAM), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble (INSERM U823), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-EFS-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Centre de résonance magnétique des systèmes biologiques (CRMSB), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB), Ciblage thérapeutique en Oncologie (EA3738), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Signalisation normale et pathologique de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers, Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Alexis Vautrin (CAV), Centre de Recherche en Automatique de Nancy (CRAN), Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] (ICMUB), Université de Bourgogne (UB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire des collisions atomiques et moléculaires (LCAM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), European Synchrotron Radiation Facility (ESRF), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Apoptose, cancer et immunité (U848), Grenoble Institut des Neurosciences (GIN), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Queen's University [Belfast] (QUB), Matériaux, ingénierie et science [Villeurbanne] (MATEIS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences (GIN), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Rayet, Béatrice
Subjects: Radiation-Sensitizing Agents, medicine.medical_treatment, Gadolinium, Contrast Media, Review Article, 02 engineering and technology, QUANTUM DOTS, Ionizing radiation, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Mice, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Nuclear magnetic resonance, Neoplasms, IN-VIVO, medicine.diagnostic_test, NEUTRON-CAPTURE THERAPY, General Medicine, 021001 nanoscience & nanotechnology, Magnetic Resonance Imaging, 3. Good health, 030220 oncology & carcinogenesis, 0210 nano-technology, MRI, Materials science, Radiotherapy and Oncology, Siloxanes, MOTEXAFIN GADOLINIUM, chemistry.chemical_element, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, SDG 3 - Good Health and Well-being, In vivo, RADIATION-THERAPY, medicine, Animals, Humans, BREAST-CANCER, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Irradiation, business.industry, Magnetic resonance imaging, Models, Theoretical, Radiation therapy, chemistry, Motexafin gadolinium, GOLD NANOPARTICLES, Nanoparticles, Particle, CONTRAST AGENTS, IONIZING-RADIATION, Nuclear medicine, business
Abstract: International audience; A new efficient type of gadolinium-based theranostic agent (AGuIX) has recently been developed for magnetic resonance imaging (MRI)-guided radiotherapy. These new particles consist of a polysiloxane network surrounded by a number of gadolinium chelates, usually 10. Due to their small size (
Published: 2014

7. In vivo inactivation of RAD51-mediated homologous recombination leads to premature aging, but not to tumorigenesis

Author: Gabriel Matos-Rodrigues, Vilma Barroca, Ali-Akbar Muhammad, Awatef Allouch, Stephane Koundrioukoff, Daniel Lewandowski, Emmanuelle Despras, Josée Guirouilh-Barbat, Lucien Frappart, Patricia Kannouche, Pauline Dupaigne, Eric Le Cam, Jean-Luc Perfettini, Paul-Henri Romeo, Michelle Debatisse, Maria Jasin, Gabriel Livera, Emmanuelle Martini, Bernard S. Lopez, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Laboratoire de Développement des Gonades, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Signalisation, noyaux et innovations en cancérologie (UMR8126), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (RaMo-IT), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI), Leibniz Association, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Stabilité génétique, cellules souches et radiations (SGCSR (U_1274 / UMR_E_008)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay-Université Paris Cité (UPCité), Intégrité du génome et cancers (IGC), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Gustave Roussy (IGR), and Memorial Sloane Kettering Cancer Center [New York]
Subjects: Genetics Homologous recombination, tumorigenesis, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, mouse model, [SDV]Life Sciences [q-bio], aging, RAD51, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biological Sciences
Abstract: Genetic instability is a hallmark of both cancer and aging. Homologous recombination (HR) is a prominent DNA repair pathway maintaining genomic integrity. Mutations in many HR genes lead to cancer predisposition. Paradoxically, the consequences of mutations in the pivotal HR player, RAD51, on cancer development remain puzzling. Moreover, in contrast with other HR genes, RAD51 mouse models are not available to experimentally address the role of RAD51 on aging and carcinogenesis, in vivo. Here, we engineered a mouse model with an inducible dominant negative form of RAD51 (SMRad51) that suppresses RAD51-mediated HR without stimulating alternative non-conservative repair pathways. We found that, in vivo expression of SMRad51 did not trigger tumorigenesis, but instead induced premature aging. We propose that these in vivo phenotypes result from the exhaustion of proliferating progenitors submitted to chronic endogenous replication stress resulting from RAD51-mediated HR suppression. Our data underline the importance of the RAD51 activity for progenitors homeostasis, preventing aging, and more generally for the balance between cancer and aging.
Published: 2022

8. Suppression by Thimerosal of Ex-Vivo CD4+ T Cell Response to Influenza Vaccine and Induction of Apoptosis in Primary Memory T Cells

Author: Valérie Seffer, Odile Launay, Vered Abitbol, Audrey Paoletti, Béatrice Poirier-Beaudouin, Marie-Lise Gougeon, Emily Loison, Eric Tartour, di duca, bernadette, Immunité Anti-virale, Biothérapie et Vaccins (IABV), Institut Pasteur [Paris] (IP), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de gastroentérologie, Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - UMR-S U970), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CIC - Biotherapie - AP-HP (cochin - Pasteur), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), This work was supported by grants from the French Ministry of Health (Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) National), ANRT (Agence Nationale de la Recherche et de la Technologie) and Institut Pasteur. Crossject Company and ANRT provided the academic research/private research partnership to fund a CIFRE PhD fellowship to Emily Loison., Institut Pasteur [Paris], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Unité de radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Institut Gustave Roussy (IGR) - Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), CHU Cochin [AP-HP], Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC - U970), and Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP) - Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: CD4-Positive T-Lymphocytes, Chemokine, lcsh:Medicine, Apoptosis, Pharmacology, Lymphocyte Activation, Toxicology, Mitochondrial Membrane Transport Proteins, Influenza A Virus, H1N1 Subtype, Medicine and Health Sciences, Medicine, lcsh:Science, Cells, Cultured, Membrane Potential, Mitochondrial, [SDV.MP.VIR] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology, Vaccines, 0303 health sciences, Multidisciplinary, biology, Caspase 3, Thimerosal, 030302 biochemistry & molecular biology, Cytochromes c, Vaccination and Immunization, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Influenza Vaccines, [SDV.MP.VIR]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology, Tumor necrosis factor alpha, Chemokines, Research Article, Adult, T cell, Immunology, Toxic Agents, Dose-Response Relationship, Immunologic, Receptors, Antigen, T-Cell, Microbiology, Proinflammatory cytokine, 03 medical and health sciences, [SDV.IMM.VAC] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Vaccinology, Immune system, Virology, Humans, Cell Proliferation, 030304 developmental biology, Mitochondrial Permeability Transition Pore, business.industry, lcsh:R, Immunity, Biology and Life Sciences, Viral Vaccines, Cell Cycle Checkpoints, Enzyme Activation, biology.protein, Clinical Immunology, lcsh:Q, [SDV.IMM.VAC]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Vaccinology, Reactive Oxygen Species, business, Immunologic Memory, Ex vivo
Abstract: International audience; Thimerosal is a preservative used widely in vaccine formulations to prevent bacterial and fungal contamination in multidose vials of vaccine. Thimerosal was included in the multidose non-adjuvanted pandemic 2009 H1N1 vaccine Panenza. In the context of the analysis of the ex-vivo T cell responses directed against influenza vaccine, we discovered the in vitro toxicity Panenza, due to its content in thimerosal. Because thimerosal may skew the immune response to vaccines, we investigated in detail the ex-vivo effects of thimerosal on the fate and functions of T cells in response to TCR ligation. We report that ex-vivo exposure of quiescent or TCR-activated primary human T cells to thimerosal induced a dose-dependent apoptotic cell death associated with depolarization of mitochondrial membrane, generation of reactive oxygen species, cytochrome c release from the mitochondria and caspase-3 activation. Moreover, exposure to non-toxic concentrations of thimerosal induced cell cycle arrest in G0/G1 phase of TCR-activated T cells, and inhibition of the release of proinflammatory cytokines such as IFN gamma, IL-1 beta, TNF alpha, IL-2, as well as the chemokine MCP1. No shift towards Th2 or Th17 cells was detected. Overall these results underline the proapoptotic effect of thimerosal on primary human lymphocytes at concentrations 100 times less to those contained in the multidose vaccine, and they reveal the inhibitory effect of this preservative on T-cell proliferation and functions at nanomolar concentrations.
Published: 2014

9. Irradiation de la maladie primitive des cancers de la prostate avec métastases synchrones

Author: I. Latorzeff, Eric Deutsch, A. Coutte, Pierre Blanchard, Roger Sun, Adrien Laville, CHU Amiens-Picardie, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (RaMo-IT), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Clinique Pasteur [Toulouse], and CCSD, Accord Elsevier
Subjects: Oncology, medicine.medical_specialty, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Primary tumour, Androgen deprivation therapy, 03 medical and health sciences, Prostate cancer, 0302 clinical medicine, Clinical trials, Prostate, Internal medicine, medicine, Stereotactic radiotherapy, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, In patient, Prospective cohort study, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Chemotherapy, SBRT, Radiotherapy, business.industry, medicine.disease, 3. Good health, Radiation therapy, Clinical trial, [SDV] Life Sciences [q-bio], medicine.anatomical_structure, 030220 oncology & carcinogenesis, Metastatic, business, Metastatic cancer
Abstract: International audience; The management of early metastatic prostate cancer is based on systemic treatment by androgen deprivation therapy with or without chemotherapy or next-generation anti-androgen therapies. Local treatment of the prostate was initially used only to alleviate local symptoms. However, local radiotherapy of the prostate has been the subject of retrospective and prospective studies in patients with better prognostic factors, particularly in oligometastatic status. The results of these studies support that prostate radiotherapy can prolong the survival of patients with a low metastatic burden. This article states the biological bases, the main published and future published studies aimed to embed this strategy to optimize therapeutic management.
Published: 2020

10. Metabolic functions of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer

Author: Laurent Le Cam, Laetitia K. Linares, Matthieu Lacroix, Giuseppe Arena, Romain Riscal, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Abramson Family Cancer Research Institute [Philadelphia, PA, USA], University of Pennsylvania [Philadelphia], Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), G.A. is supported by the French National Cancer Institute and R.R by the Damon Runyon Foundation (DRG2326-18). LLC group is funded by the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, the ARC Foundation, the Ligue Nationale contre le Cancer, INCa, the National Agency for Research (ANR), the cancéropôle Grand Sud Ouest, the Laboratory of Excellence EpiGenMed (grant ANR-10-LABX-12-01), SIRIC Montpellier Cancer (Grant INCa_Inserm_DGOS_12553) and the région Occitanie., ANR-10-LABX-0012,EpiGenMed,From Genome and Epigenome to Molecular Medicine: turning new paradigms in biology into the therapeutic strategies of tomorrow(2010), Linares, Laetitia, Laboratoires d'excellence - From Genome and Epigenome to Molecular Medicine: turning new paradigms in biology into the therapeutic strategies of tomorrow - - EpiGenMed2010 - ANR-10-LABX-0012 - LABX - VALID, University of Pennsylvania, and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Senescence, p53, lcsh:Internal medicine, DNA repair, Upstream and downstream (transduction), Cellular homeostasis, 030209 endocrinology & metabolism, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Biochemistry, biophysics & molecular biology [F05] [Life sciences], Energy homeostasis, Article, Neoplasms/genetics/metabolism/pathology, 03 medical and health sciences, Metabolic Diseases/genetics/metabolism/pathology, 0302 clinical medicine, Metabolic Diseases, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Neoplasms, medicine, Homeostasis, Humans, Autocrine signalling, lcsh:RC31-1245, Biochimie, biophysique & biologie moléculaire [F05] [Sciences du vivant], Molecular Biology, Cancer, Energy Metabolism/genetics, Cell Biology, medicine.disease, Homeostasis/genetics, 3. Good health, Cell biology, Normal tissue homeostasis, 030104 developmental biology, Metabolism, Tumor Suppressor Protein p53/genetics/metabolism, Cancer cell, Signal Transduction/genetics, Tumor Suppressor Protein p53, Energy Metabolism, Signal Transduction
Abstract: Background The TP53 gene is one of the most commonly inactivated tumor suppressors in human cancers. p53 functions during cancer progression have been linked to a variety of transcriptional and non-transcriptional activities that lead to the tight control of cell proliferation, senescence, DNA repair, and cell death. However, converging evidence indicates that p53 also plays a major role in metabolism in both normal and cancer cells. Scope of review We provide an overview of the current knowledge on the metabolic activities of wild type (WT) p53 and highlight some of the mechanisms by which p53 contributes to whole body energy homeostasis. We will also pinpoint some evidences suggesting that deregulation of p53-associated metabolic activities leads to human pathologies beyond cancer, including obesity, diabetes, liver, and cardiovascular diseases. Major conclusions p53 is activated when cells are metabolically challenged but the origin, duration, and intensity of these stresses will dictate the outcome of the p53 response. p53 plays pivotal roles both upstream and downstream of several key metabolic regulators and is involved in multiple feedback-loops that ensure proper cellular homeostasis. The physiological roles of p53 in metabolism involve complex mechanisms of regulation implicating both cell autonomous effects as well as autocrine loops. However, the mechanisms by which p53 coordinates metabolism at the organismal level remain poorly understood. Perturbations of p53-regulated metabolic activities contribute to various metabolic disorders and are pivotal during cancer progression., Highlights • The tumor suppressor p53 is a key metabolic regulator. • p53-mediated control of metabolism is important in normal and cancer cells. • Deregulation of p53 metabolic functions contributes to cancer development and to metabolic disorders.
Published: 2019

11. TGFβ blocks IFNα/β release and tumor rejection in spontaneous mammary tumors

Author: Emmanuel Donnadieu, Thomas Guilbert, Vincent Feuillet, Fabienne Regnier, Maxime Thoreau, Veronica Finisguerra, Alain Trautmann, Lene Vimeux, Nadège Bercovici, Julia Miriam Weiss, Marion V. Guerin, Gilles Renault, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Centre d'Etudes et Recherches en Thermique, Environnement et Systèmes [Créteil] (CERTES EA 3481), Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Vectorologie et transfert de gènes (VTG / UMR8121), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Center for Cancer Systems Biology, Memorial Sloane Kettering Cancer Center [New York], Service des Recherches Métallurgiques Appliquées (SRMA), Département des Matériaux pour le Nucléaire (DMN), CEA-Direction des Energies (ex-Direction de l'Energie Nucléaire) (CEA-DES (ex-DEN)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-CEA-Direction des Energies (ex-Direction de l'Energie Nucléaire) (CEA-DES (ex-DEN)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Ludwig Institute for Cancer Research, Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), and donnadieu, emmanuel
Subjects: Xanthones, Science, [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, Mammary Neoplasms, Animal, Article, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Transforming Growth Factor beta, TGF beta signaling pathway, medicine, Animals, Phosphorylation, lcsh:Science, Cancer, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Chemistry, Macrophages, Interferon-alpha, Interferon-beta, medicine.disease, 3. Good health, Blockade, [SDV] Life Sciences [q-bio], Sting, Mammary Tumor Virus, Mouse, 030220 oncology & carcinogenesis, Stimulator of interferon genes, Cancer research, Female, Interferon Regulatory Factor-3, lcsh:Q, IRF3, Infiltration (medical), Transforming growth factor
Abstract: Type I interferons (IFN) are being rediscovered as potent anti-tumoral agents. Activation of the STimulator of INterferon Genes (STING) by DMXAA (5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid) can induce strong production of IFNα/β and rejection of transplanted primary tumors. In the present study, we address whether targeting STING with DMXAA also leads to the regression of spontaneous MMTV-PyMT mammary tumors. We show that these tumors are refractory to DMXAA-induced regression. This is due to a blockade in the phosphorylation of IRF3 and the ensuing IFNα/β production. Mechanistically, we identify TGFβ, which is abundant in spontaneous tumors, as a key molecule limiting this IFN-induced tumor regression by DMXAA. Finally, blocking TGFβ restores the production of IFNα by activated MHCII+ tumor-associated macrophages, and enables tumor regression induced by STING activation. On the basis of these findings, we propose that type I IFN-dependent cancer therapies could be greatly improved by combinations including the blockade of TGFβ., Interferons have been shown to mediate tumour rejection. Here, in a spontaneous mouse model of breast cancer, the authors show that this is disrupted owing to high levels of TGFβ produced in the tumour.
Published: 2019

12. AIF-regulated oxidative phosphorylation supports lung cancer development

Author: Shane J. F. Cronin, Toshikatsu Hanada, Laura Mondragón, Peng Zhang, Valentina Sica, Tsung-Pin Pai, Guido Kroemer, Blanka Pranjic, Shuan Rao, Ivona Kozieradzki, Oliver Kepp, Josef M. Penninger, Daniel Schramek, Helmut Popper, Alexander Lercher, Alexander Jais, Zhigang She, Franz Quehenberger, Katharina Haigh, Nazanine Modjtahedi, Iris Uribesalgo, Andreas Bergthaler, Masahiro Onji, Thomas Köcher, Malgorzata Rak, Rubina Koglgruber, Lukas Kenner, Gautier Stoll, Marion Leduc, Jody J. Haigh, Reiko Hanada, Kaican Cai, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Bioinformatique (CURIE-BIOINFO), Institut Curie, Department of Biology, University of Maryland [College Park], University of Maryland System-University of Maryland System, Laboratoire d'Informatique, de Traitement de l'Information et des Systèmes (LITIS), Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Université de Genève (UNIGE), Institut Gustave Roussy (IGR), Université Paris-Saclay, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute of Pathology [Graz], Medical University Graz, BBVA Foundation - Cancer Cell Biology Programme, Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies (PROTECT), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute of Molecular Biotechnology, Austrian Academy of Sciences (OeAW), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Curie [Paris], Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Lung Neoplasms, Carcinogenesis, [SDV]Life Sciences [q-bio], Datasets as Topic, Oxidative phosphorylation, Biology, medicine.disease_cause, Oxidative Phosphorylation, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Cell Line, Tumor, medicine, Animals, Humans, Glycolysis, cardiovascular diseases, Lung cancer, Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Apoptosis Inducing Factor, Cancer, Cell Biology, medicine.disease, Research Highlight, Warburg effect, Mice, Inbred C57BL, Apoptosis, Cancer cell, Disease Progression, Cancer research, KRAS, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: International audience; Cancer is a major and still increasing cause of death in humans. Most cancer cells have a fundamentally different metabolic profile from that of normal tissue. This shift away from mitochondrial ATP synthesis via oxidative phosphorylation towards a high rate of glycolysis, termed Warburg effect, has long been recognized as a paradigmatic hallmark of cancer, supporting the increased biosynthetic demands of tumor cells. Here we show that deletion of apoptosis-inducing factor (AIF) in a Kras G12D-driven mouse lung cancer model resulted in a marked survival advantage, with delayed tumor onset and decreased malignant progression. Mechanistically, Aif deletion leads to oxidative phosphorylation (OXPHOS) deficiency and a switch in cellular metabolism towards glycolysis in non-transformed pneumocytes and at early stages of tumor development. Paradoxically, although Aif-deficient cells exhibited a metabolic Warburg profile, this bioenergetic change resulted in a growth disadvantage of Kras G12D-driven as well as Kras wild-type lung cancer cells. Cell-autonomous re-expression of both wild-type and mutant AIF (displaying an intact mitochondrial, but abrogated apoptotic function) in Aif-knockout Kras G12D mice restored OXPHOS and reduced animal survival to the same level as AIF wild-type mice. In patients with non-small cell lung cancer, high AIF expression was associated with poor prognosis. These data show that AIF-regulated mitochondrial respiration and OXPHOS drive the progression of lung cancer.
Published: 2019

13. Familial predisposition to TP53/complex karyotype MDS and leukemia in DNA repair-deficient xeroderma pigmentosum

Author: Nathalie Droin, Alain Sarasin, Jean-Luc Schmutz, Stéphane de Botton, Samuel Quentin, Anna Raimbault, Filippo Rosselli, Alain Taieb, Véronique Saada, Vahid Asnafi, Jean Soulier, Yannick Boursin, Philippe Dessen, Patricia Kannouche, Thierry Leblanc, Nathalie Auger, Caroline Robert, Flore Sicre de Fontbrune, Mourad Sahbatou, Laurianne Drieu La Rochelle, Marie Sebert, Carlos Frederico Martins Menck, Eric Solary, Génomes et cancer (GC (FRE2939)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Genetique et Biotherapies des Maladies Degeneratives et Proliferatives du Systeme Nerveux (Inserm U745), Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Bourgogne (UB), Fondation Jean Dausset CEPH, Laboratory of Hematology, Gustave Roussy, Villejuif, Praxiling (Praxiling), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UPVM), Plateforme de Bioinformatique [Gustave Roussy], Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse (AMMICa), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Necker Enfants-Malades (INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151)), Service de Dermatologie et Allergologie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Service de génétique médicale, Université de Bordeaux (UB)-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Universidade de Sao Paulo, Institute of Biomedical Sciences, Universidade de São Paulo (USP)-Institute of Biomedical Sciences (ICB/USP), Universidade de São Paulo (USP), Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Hematopoïèse et Cellules Souches (U362), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Saint-Louis, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Service d'hématologie et immunologie pédiatrique, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Robert Debré-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), 3UMR728 INSERM Unité d'immuno-hématologie (UIH) and laboratoire d'hématologie, Hôpital St-Louis, AP-HP, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Service d'Immuno-hématologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Hôpital Robert Debré-Hôpital Robert Debré, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Praxiling UMR 5267 (Praxiling), Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UM3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), and Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Robert Debré-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)
Subjects: 0301 basic medicine, Xeroderma pigmentosum, DNA repair, [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, medicine.disease_cause, Biochemistry, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Complex Karyotype, Familial predisposition, medicine, Letter to Blood, Gene, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Genetics, Mutation, business.industry, Cell Biology, Hematology, medicine.disease, 3. Good health, Leukemia, 030104 developmental biology, 030220 oncology & carcinogenesis, business, Founder effect
Abstract: There is a Blood Commentary on this article in this issue.
Published: 2019

14. CSRP3 mediates polyphenols-induced cardioprotection in hypertension

Author: Jocelyne Hamelin, Helena L. A. Vieira, Valérie Nicolas, Patrizia Gena, Giuseppe Calamita, Morgane Le Gall, Cédric Broussard, Philippe Chaffey, Maria Mastrodonato, Cláudia N. Santos, Andreia Gomes, Antoinette Lemoine, Jean-Luc Perfettini, Catherine Brenner, Carole Oudot, Rodolphe Fischmeister, Centre de pharmacologie et innovation dans le diabète (CPID), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Université Montpellier 1 (UM1), Centro de Estudos de Doenças Crónicas (CEDOC), NOVA Medical School - Faculdade de Ciências Médicas (NMS), Universidade Nova de Lisboa = NOVA University Lisbon (NOVA)-Universidade Nova de Lisboa = NOVA University Lisbon (NOVA), Plateforme Recombinaison Homologue, Transfert d'Embryons et Cryoconservation [Institut Cochin] (PRHTEC), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Dipartimento di Fisiologia Generale ed Ambientale, Università degli studi di Bari Aldo Moro (UNIBA), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie [Villejuif], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Signalisation et physiopathologie cardiaque, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR141-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Human Language Technology Interest Group (HULTIG), Universidade de Beira Interior, INSERM, UMR-S1180, Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Universidade Nova de Lisboa (NOVA)-Universidade Nova de Lisboa (NOVA), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Università degli studi di Bari, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (UMRS1180), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universidade Nova de Lisboa = NOVA University Lisbon (NOVA), Ingénierie et Plateformes au Service de l'Innovation Thérapeutique (IPSIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Plateforme protéomique 3P5 [Institut Cochin] (3P5), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Università degli studi di Bari Aldo Moro = University of Bari Aldo Moro (UNIBA), Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (RaMo-IT), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy (IGR), Physiopathologie et traitement des maladies du foie, Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, and FISCHMEISTER, RODOLPHE
Subjects: Male, 0301 basic medicine, Cardiotonic Agents, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Metabolite, [SDV]Life Sciences [q-bio], Clinical Biochemistry, Muscle Proteins, Cardiomegaly, Cardioprotection, 030204 cardiovascular system & hematology, Pharmacology, Biochemistry, Nitric oxide, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, [SDV.MHEP.CSC]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system, Fibrosis, medicine, Animals, Myocyte, Myocytes, Cardiac, CSRP3, Molecular Biology, Phenylephrine, Cells, Cultured, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 2. Zero hunger, Rats, Inbred Dahl, Nutrition and Dietetics, Chemistry, Polyphenols, Sarcomere, Heart, Berries, LIM Domain Proteins, medicine.disease, [SDV.MHEP.CSC] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system, 3. Good health, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Strawberry tree, Fruit, Heart failure, Hypertension, medicine.drug
Abstract: International audience; Berries contain bioactive polyphenols, whose capacity to prevent cardiovascular diseases has been established recently in animal models as well in human clinical trials. However, cellular processes and molecular targets of berries polyphenols remain to be identified. The capacity of a polyphenol-enriched diet (i.e., blueberries, blackberries, raspberries, strawberry tree fruits and Portuguese crowberries berries mixture) to promote animal survival and protect cardiovascular function from salt-induced hypertension was evaluated in a chronic salt-sensitive Dahl rat model. The daily consumption of berries improved survival of Dahl/ salt-sensitive rats submitted to high-salt diet and normalized their body weight, renal function and blood pressure. In addition, a prophylactic effect was observed at the level of cardiac hypertrophy and dysfunction, tissue cohesion and cardiomyocyte hypertrophy. Berries also protected the aorta from fibrosis and modulated the expression of aquaporin-1, a channel involved in endothelial water and nitric oxide permeability. Left ventricle proteomics analysis led to the identification of berries and salt metabolites targets, including cystein and glycin-rich protein 3 (CSRP3), a protein involved in myocyte cytoarchitecture. In neonatal rat ventricular cardiomyocytes, CSRP3 was validated as a target of a berries-derived polyphenol metabolite, 4-methylcatechol sulfate, at micromolar concentrations, mimicking physiological conditions of human plasma circulation. Accordingly, siRNA silencing of CSRP3 and 4-methylcatechol sulfate pretreatment reversed cardiomyocyte hypertrophy and CSRP3 overexpression induced by phenylephrine. Our systemic study clearly supports the modulation of CSRP3 by a polyphenol-rich berries diet as an efficient cardioprotective strategy in hypertension-induced heart failure.
Published: 2019

15. CCR2-Dependent Recruitment of Tregs and Monocytes Following Radiotherapy Is Associated with TNFα-Mediated Resistance

Author: Christophe Combadière, Benoît L. Salomon, Kevin Berthelot, Céline Clémenson, Michele Mondini, Marine Gerbé de Thoré, Alexandre Boissonnas, Marie Laviron, Pierre-Louis Loyher, Pauline Hamon, Eric Deutsch, Université Paris-Saclay, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (CIMI), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 0301 basic medicine, Cancer Research, CCR2, Chemokine, Receptors, CCR2, Immunology, chemokines, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, CCL2, Radiation Tolerance, T-Lymphocytes, Regulatory, regulatory T cells, Cell Line, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Immune system, Downregulation and upregulation, Tumor Microenvironment, TNFα, Animals, Medicine, Chemokine CCL2, radiotherapy, Mice, Knockout, biology, Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck, Tumor Necrosis Factor-alpha, business.industry, Macrophages, Acquired immune system, medicine.disease, Head and neck squamous-cell carcinoma, 3. Good health, Mice, Inbred C57BL, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Head and Neck Neoplasms, 030220 oncology & carcinogenesis, biology.protein, Cancer research, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Tumor necrosis factor alpha, business, monocytes
Abstract: Radiotherapy (RT) represents one of the main anticancer approaches for the treatment of solid tumors. Beyond the expected direct effects of RT on tumor cells, evidence supporting the importance of an immune response to RT is growing. The balance between RT-mediated immunogenic and tolerogenic activity is ill-defined and deserves more attention. Herein, a murine model of head and neck squamous cell carcinoma was used to demonstrate that RT upregulated CCL2 chemokine production in tumor cells, leading to a CCR2-dependent accumulation of tumor necrosis factor alpha (TNFα)-producing monocytes and CCR2+ regulatory T cells (Treg). This corecruitment was associated with a TNFα-dependent activation of Tregs, dampening the efficacy of RT. Our results highlight an unexpected cross-talk between innate and adaptive immune system components and indicate CCL2/CCR2 and TNFα as potential clinical candidates to counterbalance the radioprotective action of monocyte-derived cells and Tregs, paving the way for potent combined radioimmunotherapies.
Published: 2019

16. U-ReSNet: Ultimate Coupling of Registration and Segmentation with Deep Nets

Author: Eric Deutsch, Nikos Paragios, Enzo Battistela, Roger Sun, Stavroula Mougiakakou, Maria Vakalopoulou, Stergios Christodoulidis, Charlotte Robert, G. Klausner, Théo Estienne, Alexandre Carré, Marvin Lerousseau, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Mathématiques et Informatique pour la Complexité et les Systèmes (MICS), CentraleSupélec, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), OPtimisation Imagerie et Santé (OPIS), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Centre de vision numérique (CVN), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec-CentraleSupélec, University of Bern, Centre de vision numérique (CVN), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec, TheraPanacea [Paris], MICCAI, and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: Image Registration, Similarity (geometry), Computer science, 3D Convolutional Neural Networks, Image registration, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 02 engineering and technology, [INFO.INFO-AI]Computer Science [cs]/Artificial Intelligence [cs.AI], 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Sørensen–Dice coefficient, Deformable Registration, [INFO.INFO-IM]Computer Science [cs]/Medical Imaging, 0202 electrical engineering, electronic engineering, information engineering, Segmentation, 610 Medicine & health, business.industry, Deep learning, [INFO.INFO-CV]Computer Science [cs]/Computer Vision and Pattern Recognition [cs.CV], Pattern recognition, 620 Engineering, Brain Tumor Segmentation, Metric (mathematics), 020201 artificial intelligence & image processing, Artificial intelligence, business, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: International audience; In this study, we propose a 3D deep neural network called U-ReSNet, a joint framework that can accurately register and segment medical volumes. The proposed network learns to automatically generate linear and elastic deformation models, trained by minimizing the mean square error and the local cross correlation similarity metrics. In parallel, a coupled architecture is integrated, seeking to provide segmentation maps for anatomies or tissue patterns using an additional decoder part trained with the dice coefficient metric. U-ReSNet is trained in an end to end fashion, while due to this joint optimization the generated network features are more informative leading to promising results compared to other deep learning-based methods existing in the literature. We evaluated the proposed architecture using the publicly available OASIS 3 dataset, measuring the dice coefficient metric for both registration and segmentation tasks. Our promising results indicate the potentials of our method which is composed from a convolutional architecture that is extremely simple and light in terms of parameters. Our code is publicly available https://github.com/TheoEst/coupling_registration_segmentation.
Published: 2019

17. HIV-1 Envelope Overcomes NLRP3-Mediated Inhibition of F-Actin Polymerization for Viral Entry

Author: Haithem Dakhli, David M. Ojcius, Maxime Thoreau, Héla Saïdi, Eric Solary, Awatef Allouch, Jean-Luc Perfettini, Olivier Lambotte, Marina Caillet, Eric Deutsch, Olivier Delelis, Qiuji Wu, Zeinaf Muradova, Mauro Piacentini, Gianfranco Pancino, Roger Le Grand, Syed Qasim Raza, Audrey Paoletti, Asier Sáez-Cirión, Béatrice Poirier-Beaudouin, Nathalie Dereuddre-Bosquet, Frédéric Subra, Laurent Voisin, Guido Kroemer, Marie-Lise Gougeon, Roberta Nardacci, Frédéric Law, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (U848), Immunité Anti-virale, Biothérapie et Vaccins (IABV), Institut Pasteur [Paris] (IP), Laboratoire de Biologie et de Pharmacologie Appliquée (LBPA), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Istituto Nazionale di Malattie Infettive 'Lazzaro Spallanzani' (INMI), Immunologie des Maladies Virales et Autoimmunes (IMVA - U1184), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Infectious Diseases Models for Innovative Therapies (IDMIT), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, HIV, Inflammation et persistance - HIV, Inflammation and Persistence, University of the South Pacific (USP), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Hématopoïèse normale et pathologique, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Università degli Studi di Roma Tor Vergata [Roma], Agence Nationale de la RechercheFrench National Research Agency (ANR) [ANR-10-IBHU-0001, ANR-10-LABX33, ANR-11-IDEX-003-01], Electricite de France, MIUR (FIRB)Ministero dell' Istruzione, dell' Universita e della Ricerca (MIUR), Ministry of Health of Italy 'Ricerca Finalizzata', ANR under the program 'Investissements d'Avenir'French National Research Agency (ANR) [ANR-10-LABX-33, ANR-11-IDEX-0003-01], Fondation Gustave Roussy, AIRCAssociazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), European Commission 'Transpath' Marie Curie Project, Agence Nationale de Recherche sur le Sida et sur les Hepatites (ANRSH)French National Research Agency (ANR), Higher Education Commission (Pakistan)Higher Education Commission of Pakistan, Laboratory of Excellence LERMIT, Institut National du CancerInstitut National du Cancer (INCA) France [INCA 9414], Canceropole Ile-de-FranceRegion Ile-de-France, Institut National du Cancer (INCa)Institut National du Cancer (INCA) France, NATIXIS, Sidaction, French National Agency for Research on AIDS and Viral Hepatitis (ANRSH)French National Research Agency (ANR), Ligue contre le Cancer (equipe labellisee), Agence National de la Recherche (ANR) -Projets blancsFrench National Research Agency (ANR), Institut Universitaire de France, Ministry of Health of Italy 'Ricerca Corrente', LabEx Immuno-Oncology, RHU Torino Lumiere, SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE), SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM), MIUR (PRIN 2012)Ministero dell' Istruzione, dell' Universita e della Ricerca (MIUR), We gratefully acknowledge Y. Lecluse and S. Salome-Desnoulez for technical support., ANR-10-IBHU-0001,MMO (IHU-CANCER),Institut de Médecine Personnalisée du Cancer(2010), ANR-11-IDEX-0003,IPS,Idex Paris-Saclay(2011), European Project: 289964,EC:FP7:PEOPLE,FP7-PEOPLE-2011-ITN,TRANSPATH(2011), Leriche, Marianne, Instituts Hospitalo-Universitaires B - Institut de Médecine Personnalisée du Cancer - - MMO (IHU-CANCER)2010 - ANR-10-IBHU-0001 - IBHU - VALID, Idex Paris-Saclay - - IPS2011 - ANR-11-IDEX-0003 - IDEX - VALID, Transglutaminase in disease: a novel therapeutic target? - TRANSPATH - - EC:FP7:PEOPLE2011-11-01 - 2015-10-31 - 289964 - VALID, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Institut Pasteur [Paris], and HIV, Inflammation et persistance
Subjects: 0301 basic medicine, CBL, Settore BIO/06, CXCR4, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, HIV, NLRP3, P2Y2, inflammasome, viral entry, Polymerization, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Viral entry, NLR Family, Pyrin Domain-Containing 3 Protein, medicine, Humans, [INFO.INFO-DL]Computer Science [cs]/Digital Libraries [cs.DL], Receptor, lcsh:QH301-705.5, Actin, biology, integumentary system, Chemistry, Purinergic receptor, Inflammasome, Virus Internalization, Actins, 3. Good health, Cell biology, Ubiquitin ligase, 030104 developmental biology, lcsh:Biology (General), biology.protein, HIV-1, Phosphorylation, [INFO.INFO-DL] Computer Science [cs]/Digital Libraries [cs.DL], 030217 neurology & neurosurgery, medicine.drug, Signal Transduction
Abstract: Summary: Purinergic receptors and nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing (NLR) proteins have been shown to control viral infection. Here, we show that the NLR family member NLRP3 and the purinergic receptor P2Y2 constitutively interact and regulate susceptibility to HIV-1 infection. We found that NLRP3 acts as an inhibitory factor of viral entry that represses F-actin remodeling. The binding of the HIV-1 envelope to its host cell receptors (CD4, CXCR4, and/or CCR5) overcomes this restriction by stimulating P2Y2. Once activated, P2Y2 enhances its interaction with NLRP3 and stimulates the recruitment of the E3 ubiquitin ligase CBL to NLRP3, ultimately leading to NLRP3 degradation. NLRP3 degradation is permissive for PYK2 phosphorylation (PYK2Y402∗) and subsequent F-actin polymerization, which is required for the entry of HIV-1 into host cells. Taken together, our results uncover a mechanism by which HIV-1 overcomes NLRP3 restriction that appears essential for the accomplishment of the early steps of HIV-1 entry. : Paoletti et al. identified a constitutive interaction between NLRP3 and P2Y2 that regulates HIV-1 entry into target cells. They revealed that NLRP3 represses viral entry by impairing F-actin reorganization. HIV-1 overcomes this host cellular resistance by inducing NLRP3 degradation through the activation of P2Y2-dependent signaling pathway. Keywords: NLRP3, P2Y2, CBL, inflammasome, viral entry, HIV
Published: 2019

18. AGuIX® from bench to bedside-Transfer of an ultrasmall theranostic gadolinium-based nanoparticle to clinical medicine

Author: Camille Verry, Awatef Allouch, Carolyn J. Anderson, Olivier Tillement, Cyrus Chargari, Nathalie Mignet, Benoit Larrat, Marc Janier, Jacqueline Sidi-Boumedine, Kevin M. Prise, Peter Fries, Bich-Thuy Doan, Erika Porcel, Fabien Rossetti, Jacques Balosso, Marie-Caline Abadjian, Dominique Ardail, Frédéric Boschetti, Yannick Crémillieux, Alexandre Detappe, Claire Rodriguez-Lafrasse, Ross Berbeco, Marie-Thérèse Aloy, Sébastien Mériaux, Vu Long Tran, Emmanuel L. Barbier, Sandrine Lacombe, Sandrine Dufort, Matteo Martini, Andreas Müller, Eric Deutsch, Karl T. Butterworth, Emmanuelle Canet-Soulas, Géraldine Le Duc, Franck Denat, Goran Angelovski, Guillaume Bort, Céline Frochot, Jean-Luc Perfettini, Eloise Thomas, Stéphane Roux, Tristan Doussineau, Muriel Barberi-Heyob, Michael J. Evans, François Lux, Charles Truillet, Stephen J. McMahon, Penelope Bouziotis, Thomas, Noémie, Formation, élaboration de nanomatériaux et cristaux (FENNEC), Institut Lumière Matière [Villeurbanne] (ILM), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), NH TherAguix SA [Meylan], Nano-H SAS, Imagerie Moléculaire in Vivo (IMIV - U1023 - ERL9218), Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] (ICMUB), Université de Bourgogne (UB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CheMatech - Macrocycle Design Technologies, Max Planck Institute for Biological Cybernetics, Max-Planck-Gesellschaft, Dana-Farber Cancer Institute [Boston], Centre de résonance magnétique des systèmes biologiques (CRMSB), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS - UM 4 (UMR 8258 / U1022)), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Université Paris sciences et lettres (PSL), Service NEUROSPIN (NEUROSPIN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Neuro-imagerie fonctionnelle et métabolique (ANTE-INSERM U836, équipe 5), Grenoble Institut des Neurosciences (GIN), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Univers, Transport, Interfaces, Nanostructures, Atmosphère et environnement, Molécules (UMR 6213) (UTINAM), Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Clinic for Diagnostic and Interventional Radiology, Saarland University Medical Center, University of Pittsburgh (PITT), Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), National Center for Scientific Research 'Demokritos' (NCSR), Centre de Recherche en Automatique de Nancy (CRAN), Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire Réactions et Génie des Procédés (LRGP), Rayonnement synchrotron et Recherche Médicale, [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences (GIN), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA), University of California [San Francisco] (UC San Francisco), University of California (UC), Université de Lyon, Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen's University [Belfast] (QUB), PRISME (PRISME), Institut de Physique des 2 Infinis de Lyon (IP2I Lyon), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL), Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay (ISMO), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Curiethérapie, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut Gustave Roussy (IGR), Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA), French Military Health Service Academy, École du Val de Grâce (EVDG), Service de Santé des Armées-Service de Santé des Armées, Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge] (IRBA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bourgogne (UB)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL), University of California [San Francisco] (UCSF), University of California, Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), NH Theraguix, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Résonance magnétique des systèmes biologiques (RMSB), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Paris Sciences et Lettres (PSL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Equipe 6 : Rayonnement synchrotron et Recherche Médicale, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-[GIN] Grenoble Institut des Neurosciences, Université Paris-Sud 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Ecole du Val-de-Grâce, UM Biochimie des Cancers et Biothérapies, CHU Grenoble-Institut de Biologie et Pathologie, Institut Européen des membranes (IEM), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Galien Paris-Sud (IGPS), Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Imagerie et de Spectroscopie (LRMN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Laboratoire de Mécanique et Technologie (LMT), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institute of Computer Science VI, Université Henri Poincaré - Nancy 1 (UHP)-Institut National Polytechnique de Lorraine (INPL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Rhône-Alpes Research Program on Hadrontherapy, National French Hadrontherapy Centre - Etoile, Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé (CREATIS), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Neurorestoration Group, King‘s College London-Wolfson Centre for Age-related Diseases, Ciblage thérapeutique en Oncologie (EA3738), Unité Médicale d'Oncologie Moléculaire et Transfert (UMOMT), Hospices Civils de Lyon (HCL), Laboratoire des collisions atomiques et moléculaires (LCAM), Service d'oncologie-radiothérapie, Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées, and European Synchrotron Radiation Facility (ESRF)
Subjects: Radiation-Sensitizing Agents, Gadolinium, medicine.medical_treatment, 02 engineering and technology, Review Article, Pharmacology, Theranostic Nanomedicine, Mice, 0302 clinical medicine, Melanoma, Brain Neoplasms, General Medicine, [CHIM.MATE]Chemical Sciences/Material chemistry, [SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, 021001 nanoscience & nanotechnology, 3. Good health, [SDV.SP] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, Nuclear Medicine & Medical Imaging, Radiology Nuclear Medicine and imaging, Head and Neck Neoplasms, 030220 oncology & carcinogenesis, Toxicity, [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, 0210 nano-technology, Clinical Sciences, chemistry.chemical_element, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Enhanced permeability and retention effect, 03 medical and health sciences, SDG 3 - Good Health and Well-being, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, In vivo, [CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry, medicine, Animals, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, [SDV.IB] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, business.industry, Cancer, medicine.disease, Radiation therapy, Clinical trial, chemistry, Nanoparticles, business, Forecasting
Abstract: International audience; AGuIX® are sub-5 nm nanoparticles made of a polysiloxane matrix and gadolinium chelates. This nanoparticle has been recently accepted in clinical trials in association with radiotherapy. This review will summarize the principal preclinical results that have led to first in man administration. No evidence of toxicity has been observed during regulatory toxicity tests on two animal species (rodents and monkeys). Biodistributions on different animal models have shown passive uptake in tumours due to enhanced permeability and retention effect combined with renal elimination of the nanoparticles after intravenous administration. High radiosensitizing effect has been observed with different types of irradiations in vitro and in vivo on a large number of cancer types (brain, lung, melanoma, head and neck…). The review concludes with the second generation of AGuIX nanoparticles and the first preliminary results on human.
Published: 2019

19. Lack of the brain-specific isoform of apoptosis-inducing factor aggravates cerebral damage in a model of neonatal hypoxia–ischemia

Author: Tao Li, Cuicui Xie, Changlian Zhu, Yafeng Wang, Yaodong Zhang, Yanyan Sun, Kaiming Huo, Yiran Xu, Xiaoyang Wang, Qinghe Xing, Daniel Andersson, Anders Ståhlberg, Carina Mallard, Kai Zhou, Juan Lantero Rodriguez, Henrik Hagberg, Nazanine Modjtahedi, Guido Kroemer, Klas Blomgren, International Rice Research Institute [Philippines] (IRRI), Consultative Group on International Agricultural Research [CGIAR] (CGIAR), Center for Brain Repair and Rehabilitation, Institute of Neuroscience and Physiology [Göteborg]-University of Gothenburg (GU), The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou University, Karolinska Institutet [Stockholm], Peking University [Beijing], Institute of Neuroscience and Physiology [Göteborg], Royal Institute of Technology [Stockholm] (KTH ), Perinatal Center, University of Gothenburg (GU), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), and Karolinska University Hospital [Stockholm]
Subjects: 0301 basic medicine, Gene isoform, Cancer Research, medicine.medical_specialty, Programmed cell death, [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, Ischemia, Biology, medicine.disease_cause, Article, Mice, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, Exon, 0302 clinical medicine, Internal medicine, medicine, Animals, Humans, Protein Isoforms, lcsh:QH573-671, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Knockout, Asphyxia Neonatorum, Messenger RNA, lcsh:Cytology, Infant, Newborn, Apoptosis Inducing Factor, Cell Biology, medicine.disease, Mitochondria, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Endocrinology, Animals, Newborn, Hypoxia-Ischemia, Brain, Apoptosis-inducing factor, Cerebral damage, 030217 neurology & neurosurgery, Oxidative stress
Abstract: Apoptosis-inducing factor (AIF) may contribute to neuronal cell death, and its influence is particularly prominent in the immature brain after hypoxia–ischemia (HI). A brain-specific AIF splice-isoform (AIF2) has recently been discovered, but has not yet been characterized at the genetic level. The aim of this study was to determine the functional and regulatory profile of AIF2 under physiological conditions and after HI in mice. We generated AIF2 knockout (KO) mice by removing the AIF2-specific exon and found that the relative expression of Aif1 mRNA increased in Aif2 KO mice and that this increase became even more pronounced as Aif2 KO mice aged compared to their wild-type (WT) littermates. Mitochondrial morphology and function, reproductive function, and behavior showed no differences between WT and Aif2 KO mice. However, lack of AIF2 enhanced brain injury in neonatal mice after HI compared to WT controls, and this effect was linked to increased oxidative stress but not to caspase-dependent or -independent apoptosis pathways. These results indicate that AIF2 deficiency exacerbates free radical production and HI-induced neonatal brain injury.
Published: 2018

20. The Electrorotation as a Tool to Monitor the Dielectric Properties of Spheroid During the Permeabilization

Author: Emilie Bayart, Claudia Trainito, Frédéric Subra, Olivier Français, B. Le Pioufle, Bio-MIcroSystèmes et BioSensors (SATIE-BIOMIS), Systèmes d'Information et d'Analyse Multi-Echelles (SIAME), Systèmes et Applications des Technologies de l'Information et de l'Energie (SATIE), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Français des Sciences et Technologies des Transports, de l'Aménagement et des Réseaux (IFSTTAR)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Français des Sciences et Technologies des Transports, de l'Aménagement et des Réseaux (IFSTTAR)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Systèmes et Applications des Technologies de l'Information et de l'Energie (SATIE), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire de Biologie et de Pharmacologie Appliquée (LBPA), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Permittivity, Materials science, Physiology, [SDV]Life Sciences [q-bio], Microfluidics, Biophysics, Shell (structure), 02 engineering and technology, Dielectric, Bioinformatics, Electrophoresis, Microchip, [SPI]Engineering Sciences [physics], 03 medical and health sciences, Spheroids, Cellular, Electric field, Tumor Cells, Cultured, Humans, Electrodes, Spheroid, Cell Biology, Mechanics, Micro-Electrical-Mechanical Systems, Dielectrophoresis, 021001 nanoscience & nanotechnology, Electroporation, 030104 developmental biology, 0210 nano-technology, Electrorotation
Abstract: International audience; This paper proposes to monitor the spheroid’s permeabilization within a dedicated microfluidic device using electrorotation analyses. The combination of two electric solicitations, the negative dielectrophoresis force (nDEP) for the spheroid trapping and the electrorotation torque for its dielectric characterization, is used. An estimation of the spheroid dielectric parameters is obtained through the analysis of the rotational velocity curve versus the electric field frequency before and after the PEF application. An observation set-up includes a fast camera that allows time controlled image sequence acquisition. Frames are then digitalized and from the analysis of the rotational velocity of the spheroid, its complex permittivity is determined. Different models, involving the variation of the dielectric properties of the concentric shells that constitute the spheroid, as well as the heterogeneity of cells within each shell, are proposed and used to determine its dielectric properties.
Published: 2016

21. Extraction et analyse de biomarqueurs issus des imageries TEP et IRM pour l'amélioration de la planification de traitement en radiothérapie

Author: Reuzé, Sylvain, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Saclay (COmUE), and Eric Deutsch
Subjects: Radiomics, Radiotherapy, [SDV.IB.IMA]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biological heterogeneity, Hétérogénéité biologique, PET, TEP, Planification de traitement, Radiomique, Treatment planning, MRI, Radiothérapie, IRM
Abstract: Beyond the conventional techniques of diagnosis and follow-up of cancer, radiomic analysis allows to personalize radiotherapy treatments, by proposing a non-invasive characterization of tumor heterogeneity. Based on the extraction of advanced quantitative parameters (histograms of intensities, texture, shape) from multimodal imaging, this technique has notably proved its interest in determining predictive signatures of treatment response. During this thesis, signatures of cervical cancer recurrence have been developed, based on radiomic analysis alone or in combination with conventional biomarkers, providing major perspectives in the stratification of patients that can lead to dosimetric treatment plan adaptation.However, various methodological barriers were raised, notably related to the great variability of the protocols and technologies of image acquisition, which leads to major biases in multicentric radiomic studies. These biases were assessed using phantom acquisitions and multicenter patient images for PET imaging, and two methods enabling a correction of the stratification effect were proposed. In MRI, a method of standardization of images by harmonization of histograms has been evaluated in brain tumors.To go further in the characterization of intra-tumor heterogeneity and to allow the implementation of a personalized radiotherapy, a method for local texture analysis has been developed. Specifically adapted to brain MRI, its ability to differentiate sub-regions of radionecrosis or tumor recurrence was evaluated. For this purpose, parametric heterogeneity maps have been proposed to experts as additional MRI sequences.In the future, validation of the predictive models in external centers, as well as the establishment of clinical trials integrating these methods to personalize radiotherapy treatments, will be mandatory steps for the integration of radiomic in the clinical routine.; Au-delà des techniques conventionnelles de diagnostic et de suivi du cancer, l’analyse radiomique a pour objectif de permettre une médecine plus personnalisée dans le domaine de la radiothérapie, en proposant une caractérisation non invasive de l’hétérogénéité tumorale. Basée sur l’extraction de paramètres quantitatifs avancés (histogrammes des intensités, texture, forme) issus de l’imagerie multimodale, cette technique a notamment prouvé son intérêt pour définir des signatures prédictives de la réponse aux traitements. Dans le cadre de cette thèse, des signatures de la récidive des cancers du col utérin ont notamment été développées, à partir de l’analyse radiomique seule ou en combinaison avec des biomarqueurs conventionnels, apportant des perspectives majeures dans la stratification des patients pouvant aboutir à une adaptation spécifique de la dosimétrie.En parallèle de ces études cliniques, différentes barrières méthodologiques ont été soulevées, notamment liées à la grande variabilité des protocoles et technologies d’acquisition des images, qui entraîne un biais majeur dans les études radiomiques multicentriques. Ces biais ont été évalués grâce à des images de fantômes et des images multicentriques de patients pour l’imagerie TEP, et deux méthodes de correction de l’effet de stratification ont été proposées. En IRM, une méthode de standardisation des images par harmonisation des histogrammes a été évaluée dans les tumeurs cérébrales.Pour aller plus loin dans la caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale et permettre la mise en œuvre d’une radiothérapie personnalisée, une méthode d’analyse locale de la texture a été développée. Adaptée particulièrement aux images IRM de tumeurs cérébrales, ses capacités à différencier des sous-régions de radionécrose ou de récidive tumorale ont été évaluées. Dans ce but, les cartes paramétriques d’hétérogénéité ont été proposées à des experts comme des séquences IRM additionnelles.À l’issue de ce travail, une validation dans des centres extérieurs des modèles développés, ainsi que la mise en place d’essais cliniques intégrant ces méthodes pour personnaliser les traitements seront des étapes majeures dans l’intégration de l’analyse radiomique en routine clinique.
Published: 2018

22. Context Aware 3D CNNs for Brain Tumor Segmentation

Author: Théo Estienne, Eric Deutsch, Siddhartha Chandra, Enzo Battistella, Charlotte Robert, Lucas Fidon, Roger Sun, Maria Vakalopoulou, Nikos Paragios, Organ Modeling through Extraction, Representation and Understanding of Medical Image Content (GALEN), Ecole Centrale Paris-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Organ Modeling through Extraction, Representation and Understanding of Medical Image Content (GALEN-POST), Inria Saclay - Ile de France, Centre de vision numérique (CVN), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec, TheraPanacea [Paris], Institut Gustave Roussy (IGR), Université de Bordeaux (UB), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Université Paris-Est Marne-la-Vallée (UPEM), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Ecole Centrale Paris, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Vakalopoulou, Maria
Subjects: Conditional random field, Fully-Connected CRFs, Computer science, [SDV.IB.IMA]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, Pipeline (computing), [SDV]Life Sciences [q-bio], Context (language use), [INFO] Computer Science [cs], 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Histogram, Preprocessor, [INFO]Computer Science [cs], CRFS, [INFO.INFO-BI] Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM], [SDV.IB] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, business.industry, Deep learning, Pattern recognition, 3-D Fully Convolutional CNNs, Brain Tumor Segmentation, [SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV.IB.IMA] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, 030220 oncology & carcinogenesis, Test set, [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, Artificial intelligence, [INFO.INFO-BI]Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM], business, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: International audience; In this work we propose a novel deep learning based pipeline for the task of brain tumor segmentation. Our pipeline consists of three primary components: (i) a preprocessing stage that exploits histogram standardization to mitigate inaccuracies in measured brain modalities, (ii) a first prediction stage that uses the V-Net deep learning architecture to output dense, per voxel class probabilities, and (iii) a prediction refinement stage that uses a Conditional Random Field (CRF) with a bilateral filtering objective for better context awareness. Additionally, we compare the V-Net architecture with a custom 3D Residual Network architecture, trained on a multi-view strategy, and our ablation experiments indicate that V-Net outperforms the 3D ResNet-18 with all bells and whistles, while fully connected CRFs as post processing, boost the performance of both networks. We report competitive results on the BraTS 2018 validation and test set.
Published: 2018

23. LIFEx: A Freeware for Radiomic Feature Calculation in Multimodality Imaging to Accelerate Advances in the Characterization of Tumor Heterogeneity

Author: Claire Pellot-Barakat, Irène Buvat, Michael Soussan, Sylvain Reuzé, Sarah Boughdad, Charlotte Robert, Fanny Orlhac, Frédérique Frouin, Christophe Nioche, Jessica Goya-Outi, Imagerie Moléculaire in Vivo (IMIV - U1023 - ERL9218), Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), E-Patient : Images, données & mOdèles pour la médeciNe numériquE (EPIONE), Inria Sophia Antipolis - Méditerranée (CRISAM), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Hôpital Avicenne [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Nioche, Christophe
Subjects: Cancer Research, Computer science, [SDV.IB.IMA]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, Image processing, [SDV.IB.MN]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Nuclear medicine, Machine learning, computer.software_genre, Multimodal Imaging, Tumor heterogeneity, 030218 nuclear medicine & medical imaging, Multimodality, Imaging modalities, [SDV.IB.MN] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Nuclear medicine, Genetic Heterogeneity, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Software, Fluorodeoxyglucose F18, Neoplasms, Positron Emission Tomography Computed Tomography, Image Processing, Computer-Assisted, Medical imaging, Humans, Radiometry, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, business.industry, Patient management, [SDV.IB.IMA] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Imaging, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Artificial intelligence, business, computer
Abstract: Textural and shape analysis is gaining considerable interest in medical imaging, particularly to identify parameters characterizing tumor heterogeneity and to feed radiomic models. Here, we present a free, multiplatform, and easy-to-use freeware called LIFEx, which enables the calculation of conventional, histogram-based, textural, and shape features from PET, SPECT, MR, CT, and US images, or from any combination of imaging modalities. The application does not require any programming skills and was developed for medical imaging professionals. The goal is that independent and multicenter evidence of the usefulness and limitations of radiomic features for characterization of tumor heterogeneity and subsequent patient management can be gathered. Many options are offered for interactive textural index calculation and for increasing the reproducibility among centers. The software already benefits from a large user community (more than 800 registered users), and interactions within that community are part of the development strategy. Significance: This study presents a user-friendly, multi-platform freeware to extract radiomic features from PET, SPECT, MR, CT, and US images, or any combination of imaging modalities. Cancer Res; 78(16); 4786–9. ©2018 AACR.
Published: 2018

24. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study

Author: Samy Ammari, Roger Sun, David Brandao, Charles Ferté, Aurélien Marabelle, Elaine Johanna Limkin, Christophe Massard, Loic Verlingue, Jean-Charles Soria, Andrea Lancia, Maria Vakalopoulou, Antoine Hollebecque, Stéphane Champiat, Jean-Yves Scoazec, Shan Rong Han, Eric Deutsch, Nikos Paragios, Laurent Dercle, Charlotte Robert, Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Organ Modeling through Extraction, Representation and Understanding of Medical Image Content (GALEN-POST), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Centre de vision numérique (CVN), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-CentraleSupélec, Hôpital Nord Franche-Comté [Hôpital de Trévenans] (HNFC), Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Fondation pour la Recherche Médicale, and SIRIC-SOCRATE 2.0, French Society of Radiation Oncology., Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)
Subjects: 0301 basic medicine, Oncology, Male, Time Factors, Imaging biomarker, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Programmed Cell Death 1 Receptor, CD8-Positive T-Lymphocytes, B7-H1 Antigen, 0302 clinical medicine, Antineoplastic Agents, Immunological, Neoplasms, Clinical endpoint, Medicine, RNA, Neoplasm, Middle Aged, 3. Good health, Molecular Imaging, Phenotype, Treatment Outcome, 030220 oncology & carcinogenesis, Predictive value of tests, Biomarker (medicine), [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, Female, Adult, medicine.medical_specialty, Concordance, 03 medical and health sciences, Lymphocytes, Tumor-Infiltrating, Predictive Value of Tests, Internal medicine, Biomarkers, Tumor, Humans, Aged, Retrospective Studies, business.industry, Sequence Analysis, RNA, Gene Expression Profiling, Reproducibility of Results, Retrospective cohort study, Immunotherapy, Gene expression profiling, 030104 developmental biology, [INFO.INFO-BI]Computer Science [cs]/Bioinformatics [q-bio.QM], business, Tomography, X-Ray Computed, Transcriptome
Abstract: Because responses of patients with cancer to immunotherapy can vary in success, innovative predictors of response to treatment are urgently needed to improve treatment outcomes. We aimed to develop and independently validate a radiomics-based biomarker of tumour-infiltrating CD8 cells in patients included in phase 1 trials of anti-programmed cell death protein (PD)-1 or anti-programmed cell death ligand 1 (PD-L1) monotherapy. We also aimed to evaluate the association between the biomarker, and tumour immune phenotype and clinical outcomes of these patients.In this retrospective multicohort study, we used four independent cohorts of patients with advanced solid tumours to develop and validate a radiomic signature predictive of immunotherapy response by combining contrast-enhanced CT images and RNA-seq genomic data from tumour biopsies to assess CD8 cell tumour infiltration. To develop the radiomic signature of CD8 cells, we used the CT images and RNA sequencing data of 135 patients with advanced solid malignant tumours who had been enrolled into the MOSCATO trial between May 1, 2012, and March 31, 2016, in France (training set). The genomic data, which are based on the CD8B gene, were used to estimate the abundance of CD8 cells in the samples and data were then aligned with the images to generate the radiomic signatures. The concordance of the radiomic signature (primary endpoint) was validated in a Cancer Genome Atlas [TGCA] database dataset including 119 patients who had available baseline preoperative imaging data and corresponding transcriptomic data on June 30, 2017. From 84 input variables used for the machine-learning method (78 radiomic features, five location variables, and one technical variable), a radiomics-based predictor of the CD8 cell expression signature was built by use of machine learning (elastic-net regularised regression method). Two other independent cohorts of patients with advanced solid tumours were used to evaluate this predictor. The immune phenotype internal cohort (n=100), were randomly selected from the Gustave Roussy Cancer Campus database of patient medical records based on previously described, extreme tumour-immune phenotypes: immune-inflamed (with dense CD8 cell infiltration) or immune-desert (with low CD8 cell infiltration), irrespective of treatment delivered; these data were used to analyse the correlation of the immune phenotype with this biomarker. Finally, the immunotherapy-treated dataset (n=137) of patients recruited from Dec 1, 2011, to Jan 31, 2014, at the Gustave Roussy Cancer Campus, who had been treated with anti-PD-1 and anti-PD-L1 monotherapy in phase 1 trials, was used to assess the predictive value of this biomarker in terms of clinical outcome.We developed a radiomic signature for CD8 cells that included eight variables, which was validated with the gene expression signature of CD8 cells in the TCGA dataset (area under the curve [AUC]=0·67; 95% CI 0·57-0·77; p=0·0019). In the cohort with assumed immune phenotypes, the signature was also able to discriminate inflamed tumours from immune-desert tumours (0·76; 0·66-0·86; p0·0001). In patients treated with anti-PD-1 and PD-L1, a high baseline radiomic score (relative to the median) was associated with a higher proportion of patients who achieved an objective response at 3 months (vs those with progressive disease or stable disease; p=0·049) and a higher proportion of patients who had an objective response (vs those with progressive disease or stable disease; p=0·025) or stable disease (vs those with progressive disease; p=0·013) at 6 months. A high baseline radiomic score was also associated with improved overall survival in univariate (median overall survival 24·3 months in the high radiomic score group, 95% CI 18·63-42·1; vs 11·5 months in the low radiomic score group, 7·98-15·6; hazard ratio 0·58, 95% CI 0·39-0·87; p=0·0081) and multivariate analyses (0·52, 0·35-0·79; p=0·0022).The radiomic signature of CD8 cells was validated in three independent cohorts. This imaging predictor provided a promising way to predict the immune phenotype of tumours and to infer clinical outcomes for patients with cancer who had been treated with anti-PD-1 and PD-L1. Our imaging biomarker could be useful in estimating CD8 cell count and predicting clinical outcomes of patients treated with immunotherapy, when validated by further prospective randomised trials.Fondation pour la Recherche Médicale, and SIRIC-SOCRATE 2.0, French Society of Radiation Oncology.
Published: 2018

25. Mitochondrial MDM2 regulates respiratory complex i activity independently of p53

Author: Kevin Nay, Romain Riscal, Christelle Bertrand-Gaday, Craig E. Cameron, Christelle Koechlin-Ramonatxo, Madi Y. Cissé, Laurent Le Cam, Béatrice Chabi, Béatrice Orsetti, Laetitia K. Linares, Kerren Murray, Charles Vincent, Hervé Dubouchaud, Laurie Gayte, Markus Kastner, Samuel Pyrdziak, Florence Bernex, Giuseppe Arena, Miria Ricchetti, François Casas, Laurent Chatre, Claire Angebault-Prouteau, Maryse Fuentes, Sandrine Etienne-Manneville, Anne Lombès, Jamie J. Arnold, Jean-Christophe Marine, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Cellules Souches et Développement / Stem Cells and Development, Institut Pasteur [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Pennsylvania State University (Penn State), Penn State System, Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), CHU Montpellier, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Polarité cellulaire, Migration et Cancer - Cell Polarity, Migration and Cancer, Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), VIB [Belgium], BioCampus Montpellier (BCM), Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratory of Fundamental and Applied Bioenergetics = Laboratoire de bioénergétique fondamentale et appliquée (LBFA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), This research was supported by grants from the Ligue contre le Cancer (Equipe labelisée 2016), the French National Health Institute for Biomedical Research (INSERM), the French National Cancer Institute (INCa), the General Direction for Care Provision (grant INCa-DGOS-Inserm 6045), and The Laboratory of Excellence EpiGenMed, ANR-10-LABX-0012,EpiGenMed,From Genome and Epigenome to Molecular Medicine: turning new paradigms in biology into the therapeutic strategies of tomorrow(2010), Cellules Souches et Développement, Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Polarité cellulaire, Migration et Cancer / Cell Polarity, Migration and Cancer, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Pasteur [Paris], Laboratoire de bioénergétique fondamentale et appliquée (LBFA), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA), This research was supported by grants from the Ligue contre le Cancer (Equipe labelisée 2016), the French National Health Institute for Biomedical Research (INSERM), the French National Cancer Institute (INCa), the General Direction for Care Provision (grant INCa-DGOS-Inserm 6045), and The Laboratory of Excellence EpiGenMed (grant ANR-10-LABX-12-01), ANR-10-LABX-0012/10-LABX-0012,EpiGenMed,From Genome and Epigenome to Molecular Medicine: turning new paradigms in biology into the therapeutic strategies of tomorrow(2010), ProdInra, Archive Ouverte, Laboratoires d'excellence - From Genome and Epigenome to Molecular Medicine: turning new paradigms in biology into the therapeutic strategies of tomorrow - - EpiGenMed2010 - ANR-10-LABX-0012 - LABX - VALID, Institut Pasteur [Paris] (IP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), BioCampus (BCM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania [Philadelphia], Laboratoire Mouvement Sport Santé (M2S), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Brest (UBO)-Université de Rennes 2 (UR2), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046] (PhyMedExp), Perception et Mémoire, Institut national de la recherche agronomique [Montpellier] (INRA Montpellier), Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM - U896 Inserm - UM1), Université Montpellier 1 (UM1)-CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre de Génétique Humaine, Université Catholique de Louvain (UCL), Génétique Moléculaire et Cellulaire (UGMC), École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Grenoble Alpes (UGA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Génétique Moléculaire des Levures, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut Pasteur [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Montpellier 1 (UM1), Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM), and Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 0301 basic medicine, Mitochondrial ROS, Lung Neoplasms, Transcription, Genetic, [SDV]Life Sciences [q-bio], translocation, Biochemistry, biophysics & molecular biology [F05] [Life sciences], Mitochondrion, dna, migration, medicine.disease_cause, Adenocarcinoma/genetics/metabolism/pathology, Mice, Cell Movement, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Tumor Cells, Cultured, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/genetics/metabolism/pathology, Biochimie, biophysique & biologie moléculaire [F05] [Sciences du vivant], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Knockout, biology, Proto-Oncogene Proteins c-mdm2/genetics/metabolism, apoptosis, Proto-Oncogene Proteins c-mdm2, Cell biology, Mitochondria, Electron Transport Complex I/genetics/metabolism, mitochondria, [SDV] Life Sciences [q-bio], Gene Expression Regulation, Neoplastic, medicine.anatomical_structure, Cell Transformation, Neoplastic, Mdm2, MT-ND6, transcription, Signal Transduction, respiratory complex I, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Adenocarcinoma, Cell Transformation, Neoplastic/genetics/metabolism/pathology, Article, Mitochondria/genetics/metabolism/pathology, 03 medical and health sciences, MDM2, medicine, Animals, Humans, metastasis, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Neoplasm Invasiveness, skeletal muscle, Molecular Biology, Lung Neoplasms/genetics/metabolism/pathology, Electron Transport Complex I, hypoxia, Skeletal muscle, Cell Biology, Xenograft Model Antitumor Assays, initiation, Mice, Inbred C57BL, Oxidative Stress, 030104 developmental biology, Apoptosis, Tumor progression, Tumor Suppressor Protein p53/genetics/metabolism, Genome, Mitochondrial, biology.protein, activation, Tumor Suppressor Protein p53, protein import, Carcinogenesis
Abstract: International audience; Accumulating evidence indicates that the MDM2 oncoprotein promotes tumorigenesis beyond its canonical negative effects on the p53 tumor suppressor, but these p53-independent functions remain poorly understood. Here, we show that a fraction of endogenous MDM2 is actively imported in mitochondria to control respiration and mitochondrial dynamics independently of p53. Mitochondrial MDM2 represses the transcription of NADH-dehydrogenase 6 (MT-ND6) in vitro and in vivo, impinging on respiratory complex I activity and enhancing mitochondrial ROS production. Recruitment of MDM2 to mitochondria increases during oxidative stress and hypoxia. Accordingly, mice lacking MDM2 in skeletal muscles exhibit higher MT-ND6 levels, enhanced complex I activity, and increased muscular endurance in mild hypoxic conditions. Furthermore, increased mitochondrial MDM2 levels enhance the migratory and invasive properties of cancer cells. Collectively, these data uncover a previously unsuspected function of the MDM2 oncoprotein in mitochondria that play critical roles in skeletal muscle physiology and may contribute to tumor progression.
Published: 2018

26. Multivariate normal tissue complication probability modeling of vaginal late toxicity after brachytherapy for cervical cancer

Author: Agnès Tallet, Pierre Fau, Marjorie Ferre, Christophe Zemmour, Leonel Varela Cagetti, Cyrus Chargari, Patrick Sfumato, Michel Resbeut, Hugues Mailleux, Alban Macagno, Aurélie Autret, Pierre Annede, Jean-Marie Boher, Laurence Gonzague, Dupuis, Christine, Unité de Biostatistique et de Méthodologie [Institut Paoli-Calmettes, Marseille] (Département de la Recherche Clinique et de l’Innovation), Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Département de Radiothérapie [IP-C, Marseille], Service d'oncologie-radiothérapie, Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées-Service de Santé des Armées, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Adult, medicine.medical_specialty, Databases, Factual, medicine.medical_treatment, Brachytherapy, Uterine Cervical Neoplasms, Normal tissue complication probability, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 030218 nuclear medicine & medical imaging, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Interquartile range, medicine, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Cumulative incidence, Radiation Injuries, Radiometry, Aged, Proportional Hazards Models, Retrospective Studies, Cervical cancer, Proportional hazards model, business.industry, Incidence (epidemiology), Incidence, Vaginal toxicity, Reproducibility of Results, Retrospective cohort study, Radiotherapy Dosage, Middle Aged, medicine.disease, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Oncology, ROC Curve, 030220 oncology & carcinogenesis, Vagina, Female, Radiology, business, Follow-Up Studies
Abstract: Purpose To explore the best variables combination for a predictive model of vaginal toxicity in cervical cancer patients undergoing brachytherapy (BT). Methods and Materials Clinical and 3-dimensional dosimetric parameters were retrospectively extracted from an institutional database of consecutive patients undergoing intracavitary BT after external beam radiation therapy from 2006 to 2013 for a cervical cancer. A least absolute shrinkage and selection operator selection procedure in Cox's proportional hazards regression model was performed to select a set of relevant predictors for a multivariate normal tissue complication probability model of Grade ≥2 vaginal late toxicity. Outcomes reliability was internally assessed by bootstrap resampling method. Results One hundred sixty-nine women were included in the present study with a median followup time of 3.8 years (interquartile range [IQR], 1.9–5.6 years). The 2 years and 5 years cumulative incidence rates of Grade ≥2 late vaginal toxicity were 19.9% and 27.5%, respectively. Among 31 metrics and six clinical factors extracted, the optimal model included two dosimetric variables: V70Gy and D5% (the percentage volume that received a dose greater or equal to 70 Gy and the minimum dose given to the hottest 5% volume, respectively). Area under the ROC curve at 2 and 5 years of followup were 0.85 and 0.91, respectively. Regarding internal validation, median area under the ROC curve of bootstrap predictions was 0.83 (IQR, 0.78–0.88) and 0.89 (IQR, 0.85–0.93) at 2 and 5 years of followup, respectively. Conclusions A multivariate normal tissue complication probability model for severe vaginal toxicity based on two dosimetric variables (V70Gy and D5%) provides reliable discrimination capability in a cohort of cervical cancer treated with external beam radiation therapy and BT.
Published: 2018

27. Anticancer chemotherapy and radiotherapy trigger both non-cell-autonomous and cell-autonomous death

Author: Martins, Isabelle, Raza, Syed Qasim, Voisin, Laurent, Dakhli, Haithem, Allouch, Awatef, Law, Frédéric, Sabino, Dora, De Jong, Dorine, Thoreau, Maxime, Mintet, Elodie, Dugué, Delphine, Piacentini, Mauro, Gougeon, Marie-Lise, Jaulin, Fanny, Bertrand, Pascale, Brenner, Catherine, Ojcius, David M, Kroemer, Guido, Modjtahedi, Nazanine, Deutsch, Eric, Perfettini, Jean-Luc, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Saclay, University of Veterinary and Animal Sciences [Lahore, Pakistan] (UVAS), Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (U981), National Institute for Infectious Diseases 'Lazzaro Spallanzani', Università degli Studi di Roma Tor Vergata [Roma], Immunité Anti-virale, Biothérapie et Vaccins (IABV), Institut Pasteur [Paris] (IP), Laboratoire Réparation Et Vieillissement (LREV), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Signalisation et physiopathologie cardiaque, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR141-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), University of the Pacific [San Francisco], University of the Pacific, Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Karolinska University Hospital [Stockholm], Pôle de biologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Plateforme de métabolomique, Direction de la recherche [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), This work was supported by funds from La Ligue contre le Cancer Comité du Val-de-Marne, Agence Nationale de la Recherche (ANR), Institut National du Cancer (INCA-2015-1-PLBIO-07-IGR-1), Laboratory of Excellence (LabEx) LERMIT, the SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE), NATIXIS, Electricité de France and Fondation Gustave Roussy (to J-L.P.), and from the Ligue contre le Cancer Comité de Charente-Maritime (équipe labelisée), Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs, ANR under the frame of E-Rare-2, the ERA-Net for Research on Rare Diseases, Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), Cancéropôle Ile-de-France, Chancelerie des universités de Paris (Legs Poix), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), a donation by Elior, the European Commission (ArtForce), the European Research Council (ERC), Fondation Carrefour, Institut National du Cancer (INCa), Inserm (HTE), Institut Universitaire de France, LeDucq Foundation, the LabEx Immuno-Oncology, the RHU Torino Lumière, the Searave Foundation, the SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE), the SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM), and the Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI) (to G.K.). I.M. is supported by the SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE) and INCA (INCA-DGOS-INSERM 6043). S.Q.R is funded by Higher Education Commission (Pakistan) and by the Laboratory of Excellence LERMIT with a grant from ANR (ANR-10-LABX-33) under the program 'Investissements d’Avenir' ANR-11-IDEX-0003-01. E.M. and M.T. are also supported by the Laboratory of Excellence LERMIT with a grant from ANR (ANR-10-LABX-33) under the program 'Investissements d’Avenir' ANR-11-IDEX-0003-01. L.V. is funded by a grant from INCA (INCA-2015-1-PLBIO-07-IGR-1). H.D and D.D are, respectively, recipients of PhD fellowships from LabEx LERMIT and Fondation Philantropia. Q.W. is supported by China Scholarship Council., The authors would like to thank C. Leteur, Y. Lecluse, P. Rameau, and S. Salome-Desnoulez for their technical supports., Institut Pasteur [Paris], École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), and Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB)
Subjects: Settore BIO/06, Paclitaxel, Oncology and Carcinogenesis, Antineoplastic Agents, Apoptosis, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Cell Line, Jurkat Cells, Mice, Cell Line, Tumor, Neoplasms, Breast Cancer, Animals, Humans, lcsh:QH573-671, Cancer, Tumor, Radiotherapy, Cell Death, lcsh:Cytology, Bystander Effect, HCT116 Cells, Oxaliplatin, Gamma Rays, MCF-7 Cells, Biochemistry and Cell Biology, Cisplatin
Abstract: International audience; Even though cell death modalities elicited by anticancer chemotherapy and radiotherapy have been extensively studied, the ability of anticancer treatments to induce non-cell-autonomous death has never been investigated. By means of multispectral imaging flow-cytometry-based technology, we analyzed the lethal fate of cancer cells that were treated with conventional anticancer agents and co-cultured with untreated cells, observing that anticancer agents can simultaneously trigger cell-autonomous and non-cell-autonomous death in treated and untreated cells. After ionizing radiation, oxaliplatin, or cisplatin treatment, fractions of treated cancer cell populations were eliminated through cell-autonomous death mechanisms, while other fractions of the treated cancer cells engulfed and killed neighboring cells through non-cell-autonomous processes, including cellular cannibalism. Under conditions of treatment with paclitaxel, non-cell-autonomous and cell-autonomous death were both detected in the treated cell population, while untreated neighboring cells exhibited features of apoptotic demise. The transcriptional activity of p53 tumor-suppressor protein contributed to the execution of cell-autonomous death, yet failed to affect the non-cell-autonomous death by cannibalism for the majority of tested anticancer agents, indicating that the induction of non-cell-autonomous death can occur under conditions in which cell-autonomous death was impaired. Altogether, these results reveal that chemotherapy and radiotherapy can induce both non-cell-autonomous and cell-autonomous death of cancer cells, highlighting the heterogeneity of cell death responses to anticancer treatments and the unsuspected potential contribution of non-cell-autonomous death to the global effects of anticancer treatment.
Published: 2018

28. Time dependent modulation of tumor radiosensitivity by a pan HDAC inhibitor: abexinostat

Author: Ioana Kloos, Stéphane Depil, Frédéric Law, Eric Deutsch, Céline Leteur, Jean-Luc Perfettini, Isabelle Martins, Sofia Rivera, Christophe Hennequin, Nazanine Modjtahedi, Frédérique Mégnin, Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Novartis, Oncol Res & Dev Unit, Institut de Recherches Servier, CHU Saint-Antoine [AP-HP], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: 0301 basic medicine, DNA damage, [SDV]Life Sciences [q-bio], Abexinostat, Flow cytometry, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, HDAC inhibitors, In vivo, medicine, radiosensitivity modulation, Radiosensitivity, Clonogenic assay, non-small cell lung cancer, radiotherapy, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cisplatin, epigenetics, medicine.diagnostic_test, business.industry, 3. Good health, Blot, 030104 developmental biology, Oncology, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Immunology, Cancer research, business, Research Paper, medicine.drug
Abstract: Despite prominent role of radiotherapy in lung cancer management, there is an urgent need for strategies increasing therapeutic efficacy. Reversible epigenetic changes are promising targets for combination strategies using HDAC inhibitors (HDACi). Here we evaluated on two NSCLC cell lines, the antitumor effect of abexinostat, a novel pan HDACi combined with irradiation in vitro in normoxia and hypoxia, by clonogenic assays, demonstrating that abexinostat enhances radiosensitivity in a time dependent way with mean SER10 between 1.6 and 2.5 for A549 and H460. We found, by immunofluorescence staining, flow cytometry assays and western blotting, in abexinostat treated cells, increasing radio-induced caspase dependent apoptosis and persistent DNA double-strand breaks associated with decreased DNA damage signalling and repair. Interestingly, we demonstrated on nude mice xenografts that abexinostat potentiates tumor growth delay in combined modality treatments associating not only abexinostat and irradiation but also when adding cisplatin. Altogether, our data demonstrate in vitro and in vivo anti-tumor effect potentiation by abexinostat combined with irradiation in NSCLC. Moreover, our work suggests for the first time to our knowledge promising triple combination opportunities with HDACi, irradiation and cisplatin which deserves further investigations and could be of major interest in the treatment of NSCLC.
Published: 2017

29. Macrophage biology plays a central role during ionizing radiation-elicited tumor response

Author: Awatef Allouch, Isabelle Martins, Nazanine Modjtahedi, Eric Deutsch, Qiuji Wu, Jean-Luc Perfettini, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy (IGR), and Apoptose, cancer et immunité (U848)
Subjects: 0301 basic medicine, medicine.medical_treatment, T cell, [SDV]Life Sciences [q-bio], Biology, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Immune system, Neoplasms, Radiation, Ionizing, Radioresistance, medicine, Animals, Humans, Macrophage, Macrophage activation, Immune response, lcsh:QH301-705.5, lcsh:R5-920, Antigen Presentation, Tumor microenvironment, Innate immune system, Tumor, Cell Death, Macrophages, NF-kappa B, General Medicine, Tumor antigen, 3. Good health, Cell biology, Radiation therapy, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, lcsh:Biology (General), 030220 oncology & carcinogenesis, lcsh:Medicine (General)
Abstract: International audience; Radiation therapy is one of the major therapeutic modalities for most solid tumors. The anti-tumor effect of radiation therapy consists of the direct tumor cell killing, as well as the modulation of tumor microenvironment and the activation of immune response against tumors. Radiation therapy has been shown to promote immunogenic cells death, activate dendritic cells and enhance tumor antigen presentation and anti-tumor T cell activation. Radiation therapy also programs innate immune cells such as macrophages that leads to either radiosensitization or radioresistance, according to different tumors and different radiation regimen studied. The mechanisms underlying radiation-induced macrophage activation remain largely elusive. Various molecular players such as NF-κB, MAPKs, p53, reactive oxygen species, inflammasomes have been involved in these processes. The skewing to a pro-inflammatory phenotype thus results in the activation of anti-tumor immune response and enhanced radiotherapy effect. Therefore, a comprehensive understanding of the mechanism of radiation-induced macrophage activation and its role in tumor response to radiation therapy is crucial for the development of new therapeutic strategies to enhance radiation therapy efficacy.
Published: 2017

30. Effet de la combinaison des nanoparticules de gadolinium et de la radiothérapie sur l'élimination des cellules tumorales

Author: Law, Frédéric, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Saclay (COmUE), and Jean-Luc Perfettini
Subjects: Cell death, Nanoparticle, [SDV.BIO]Life Sciences [q-bio]/Biotechnology, Radiotherapy, Morts cellulaires, Gadolinium, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Nanoparticule, Cancer, Radiothérapie
Abstract: The nanotechnology aims to help in the cancer treatment. Olivier Tillement and his colleagues have demonstrated that the Gadolinium-Based Nanoparticle (GdBN) can improve Magnetic Resonance Imaging (MRI) and increase radiotherapy effects. Pre-clinical studies show that the combination of GdBN with ionizing radiation is associated with tumor regression. However, the molecular and cellular processes involved this biological effect remain to be elucidated. Our results show that the combination of GdBN with IR generates oxidative stress through NADPH oxidase-dependent mechanisms, leads to cellular senescence and induces the cannibalistic activity of irradiated cells. Altogether, these results reveal that the combination of GdBN with IR promotes the killing of irradiated cells through the induction of cellular senescence and cellular cannibalism.; L’arrivée des nanobiotechnologies en cancérologie apporte un nouveau souffle dans le traitement des cancers. Les travaux réalisés par Olivier Tillement et ses collaborateurs ont permis de montrer que les nanoparticules de gadolinium (GdBN) sont capables d’augmenter d’une part la qualité d’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais également d’augmenter les effets des rayonnements ionisants (IR) sur les tumeurs. Des études précliniques sur des tumeurs de glioblastome greffées sur des souris C57BL/6 ont permis de révéler la capacité de la combinaison GdBN+IR à favoriser une régression tumorale. Néanmoins, les processus de morts cellulaires impliqués sont partiellement connus. Nos résultats ont permis de démontrer que ce traitement produit un stress oxydatif généré par une NADPH oxydase. Ce stress oxydatif déclenche un arrêt de la prolifération des cellules qui dépend de la protéine p21 et qui déclenche un processus de sénescence cellulaire et le cannibalisme des cellules irradiées. Le cannibalisme cellulaire ainsi déclenché aboutit à l’élimination de cellules internalisées. Ainsi, l’ensemble de ces résultats nous a permis de révéler que la combinaison des GdBN et de l’irradiation contribue à l’élimination de cellules cancéreuses en déclenchant la sénescence des cellules irradiées ainsi qu’un mécanisme original de mort cellulaire, le cannibalisme cellulaire.
Published: 2017

31. Modulating Both Tumor Cell Death and Innate Immunity Is Essential for Improving Radiation Therapy Effectiveness

Author: Wu, Qiuji, Allouch, Awatef, Martins, Isabelle, Brenner, Catherine, Modjtahedi, Nazanine, Deutsch, Eric, Perfettini, Jean-Luc, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy (IGR), Signalisation et physiopathologie cardiaque, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR141-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (U848), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, tumor cell death, Review, immunotherapy, ionizing radiation, innate immunity, cancer treatment
Abstract: International audience; Radiation therapy is one of the cornerstones of cancer treatment. In tumor cells, exposure to ionizing radiation (IR) provokes DNA damages that trigger various forms of cell death such as apoptosis, necrosis, autophagic cell death, and mitotic catastrophe. IR can also induce cellular senescence that could serve as an additional antitumor barrier in a context-dependent manner. Moreover, accumulating evidence has demonstrated that IR interacts profoundly with tumor-infiltrating immune cells, which cooperatively drive treatment outcomes. Recent preclinical and clinical successes due to the combination of radiation therapy and immune checkpoint blockade have underscored the need for a better understanding of the interplay between radiation therapy and the immune system. In this review, we will present an overview of cell death modalities induced by IR, summarize the immunogenic properties of irradiated cancer cells, and discuss the biological consequences of IR on innate immune cell functions, with a particular attention on dendritic cells, macrophages, and NK cells. Finally, we will discuss their potential applications in cancer treatment.
Published: 2017
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32. Spectral and spatial shaping of a laser-produced ion beam for radiation-biology experiments

Author: A. Cirrone, Elsa Bayart, Victor Malka, Frederic Pouzoulet, V. Letellier, Valentina Scuderi, Alessandro Flacco, B. Vauzour, L. Pommarel, Francesco Romano, F. Goudjil, Francesco Schillaci, Catherine Nauraye, Eric Deutsch, Frédérique Mégnin-Chanet, O. Delmas, Laboratoire d'optique appliquée (LOA), École Nationale Supérieure de Techniques Avancées (ENSTA Paris)-École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), DAM Île-de-France (DAM/DIF), Direction des Applications Militaires (DAM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Biophysique moléculaire, Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Curie [Paris], Centre de prothonthérapie d'Orsay Institut Curie, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Sezione di Catania (INFN), Università degli studi di Catania [Catania], MATIS CNR-INFM Dipartimento di Metodologie Fisiche e Chimiche (DMFCI) (MATIS), Università degli studi di Catania [Catania]- Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), Sources compactes de Particules pour Lasers & Applications (SPL), École Nationale Supérieure de Techniques Avancées (ENSTA Paris)-École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure de Techniques Avancées (ENSTA Paris)-École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), OSEO Project No. I0901001W-SAPHIR, European Project: 339128,EC:FP7:ERC,ERC-2013-ADG,X-FIVE(2014), European Project: 654148,H2020,H2020-INFRAIA-2014-2015,LASERLAB-EUROPE(2015), and Università degli studi di Catania = University of Catania (Unict)
Subjects: Nuclear and High Energy Physics, Physics and Astronomy (miscellaneous), Ion beam, Physics::Instrumentation and Detectors, CELL IRRADIATION EXPERIMENTS, Physics::Medical Physics, Electron, 01 natural sciences, THERAPY, law.invention, Optics, Nuclear magnetic resonance, law, ACCELERATED PROTONS, 0103 physical sciences, Dosimetry, lcsh:Nuclear and particle physics. Atomic energy. Radioactivity, Irradiation, 010306 general physics, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [PHYS]Physics [physics], [PHYS.PHYS.PHYS-OPTICS]Physics [physics]/Physics [physics]/Optics [physics.optics], [PHYS.PHYS]Physics [physics]/Physics [physics], 010308 nuclear & particles physics, business.industry, Surfaces and Interfaces, Laser, ELECTRONS, Beamline, Magnet, Physics::Accelerator Physics, lcsh:QC770-798, business, [CHIM.RADIO]Chemical Sciences/Radiochemistry, Beam (structure), SYSTEM, RADIOTHERAPY
Abstract: International audience; The study of radiation biology on laser-based accelerators is most interesting due to the unique irradiation conditions they can produce, in terms of peak current and duration of the irradiation. In this paper we present the implementation of a beam transport system to transport and shape the proton beam generated by laser-target interaction for in vitro irradiation of biological samples. A set of four permanent magnet quadrupoles is used to transport and focus the beam, efficiently shaping the spectrum and providing a large and relatively uniform irradiation surface. Real time, absolutely calibrated, dosimetry is installed on the beam line, to enable shot-to-shot control of dose deposition in the irradiated volume. Preliminary results of cell sample irradiation are presented to validate the robustness of the full system.
Published: 2017

33. Evaluation préclinique d’une nouvelle stratégie de radiosensibilisation pharmacologique : l’inhibition des histones désacétylases

Author: Rivera, Sofia, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Saclay (COmUE), Eric Deutsch, Christophe Hennequin, and STAR, ABES
Subjects: [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Radiotherapy, Tumor radiosensitivity, HDAC inhibitor, Cancer bronchique non à petites cellules, HDAC inhibiteur, Epigenetic, Non small cell lung cancer, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Epigénétique, Radiosensibilité tumorale, Radiothérapie
Abstract: Insufficient results of conventional chemoradiotherapy in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) have encouraged assessment of new pharmacological strategies for modulation of radiosensitization based on epigenetic changes. We have investigated the combination of radiotherapy and a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), abexinostat in vitro and in vivo in two NSCLC models and in an early phase clinical trial. Our findings demonstrate that abexinostat enhances radiosensitivity of NSCLC cells in a time dependent way in vitro in normoxia and hypoxia increasing radio-induced caspase dependent apoptosis and persistent DNA double strand breaks associated with decreased DNA damage signaling and repair. Interestingly, abexinostat potentiates tumor growth delay in vivo in combined modality treatments associating not only abexinostat and irradiation but also in the triplet combination of abexinostat, irradiation and cisplatin.We conducted an exploratory phase 1, dose-escalation study of abexinostat in combination with standard hypofractionated radiotherapy (30Gy in 10 fractions) in patients with advanced solid tumors treated in a palliative setting. Among 58 treated patients, the median age was 61.5 years (range, 20-82); 47% of the patients had M1 stage disease, and 95% had received previous chemotherapy alone or chemotherapy in combination with surgery and/or radiotherapy. The recommended phase 2 dose was determined to be 90 mg/m2. Of the 51 patients evaluable for response, best overall response was 8% (1 complete response [CR], 3 partial responses [PRs]), and best loco-regional response was 12% (1 CR and 5 PRs) at a median follow-up of 16 weeks. Of note, patients with target or non-target brain lesions showed encouraging responses, with 1 patient achieving a best loco-regional response of CR. Treatment-emergent grade ≥3 adverse events (AEs) were few, with most common being thrombocytopenia (17%), lymphopenia (12%), and hypokalemia (7%). Six patients (10%) discontinued treatment due to AEs. No grade ≥3 prolongation of the QTc interval was observed, with no treatment discontinuations due to this AE.Altogether, our data demonstrate in vitro and in vivo a potentiation of anti-tumor effect by abexinostat in combination with irradiation in NSCLC. Oral abexinostat combined with radiotherapy was well tolerated in patients with advanced solid tumors. The combination may have potential for treatment of patients with brain lesions.Moreover, our work suggest for the first time to our knowledge promising triple combination opportunities with HDACi, irradiation and cisplatin which deserves further investigations and could be of major interest in the treatment of NSCLC.Our studies which are part of a translational research strategy highlight the importance of preclinical investigations in the area of radiotherapy and drug combination research. Only rationale preclinical development and methodologically well conducted clinical development will allow new standards of treatment to emerge and improve patient’s prognostic., Les résultats insuffisants de la radiochimiothérapie conventionnelle dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont motivé l’évaluation d’une nouvelle stratégie de modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale basée sur les modifications épigénétiques. Pour cela nous avons évalué la combinaison de la radiothérapie et d’un nouvel pan-inhibiteur des histones déacétylases (HDACi), l’abexinostat en préclinique in vitro et in vivo sur deux modèles de CBNPC puis en phase clinique précoce chez l’homme dans le cadre d’un essai de phase I. Nous avons d’abord montré que l’abexinostat augmente la radiosensibilité des cellules de CBNPC de manière dépendante de la séquence thérapeutique en normoxie et en hypoxie en augmentant l’apoptose caspase dépendante ainsi que les cassures doubles brins radio-induites et en réduisant la signalisation et la réparation de ces dommages de l’ADN. L’abexinostat potentialise également le retard de croissance tumorale induit par la radiothérapie in vivo dans des xénogreffes sous-cutanées de CBNPC avec un profil de toxicité acceptable. Nous avons également montré pour la première fois que la triple combinaison de radiothérapie, abexinostat et cisplatine potentialise le retard de croissance tumorale in vivo.Les premiers résultats in vitro et in vivo confortant le rationnel pour la combinaison abexinostat-radiothérapie nous avons réalisé étude de phase I exploratoire d’escalade de dose combinant l’abexinostat à la radiothérapie palliative hypofractionnée standard délivrant 30y en 10 fractions pour des tumeurs solides métastatiques. Parmi les 58 patients traités, d’âge médian 61 ans (20-82), on note 71% de stade M1 et 88% de patients ayant déjà reçu des traitements préalables par chimiothérapie et/ou radiothérapie et/ou chirurgie. La dose recommandée pour un essai de phase 2 que nous avons établie est de 90mg/m². Sur les 51 patients évaluables, on observe un taux de réponse globale de 7,8% (1 réponse complète (RC) et 3 réponses partielles (RP)) et un taux de réponse locorégionale de 11,8% (1 RC et 5 RP) avec un suivi médian de 16 semaines. Les patients présentant des lésions (cibles ou non) cérébrales ont présenté des taux de réponse encourageant avec notamment un patient en RC. Nous avons retrouvé peu d’effets secondaires de grade ≥3, les plus fréquents étant la thrombopénie (17,2%), la lymphopénie (12,1%) et l’hypokaliémie (6,9%). Au total, 6 patients (10%) ont interrompu leur traitement du fait des effets secondaires. Nous n’avons pas observé de prolongation de l’intervalle QTc de grade ≥3 et il n’y a pas eu d’interruption de traitement en rapport avec cet effet secondaire. Dans l’ensemble nos données in vitro et in vivo montrent une potentialisation de l’effet antitumoral par la combinaison d’abexinostat et radiothérapie. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées l’abexinostat oral en combinaison à la radiothérapie est bien toléré. Cette combinaison pourrait avoir un potentiel particulièrement intéressant dans le traitement des métastases cérébrales.De plus nos travaux précliniques suggèrent pour la première fois un effet prometteur d’une triple combinaison avec HDACi, cisplatine et radiothérapie qui justifie de plus amples investigations et pourrait guider de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les CBNPC.Nos travaux s’inscrivent dans une stratégie de recherche translationnelle et montrent l’importance de la recherche préclinique pour les études d’association aux rayonnements ionisants. Seuls un développement préclinique rationnel et un développement clinique méthodique permettront l’émergence de combinaisons modulant la radiosensibilité tumorale de manière suffisamment efficace pour modifier nos standards de traitement et améliorer le pronostic de nos patients.
Published: 2016

34. Facteurs de radiorésistance des cellules souches cancéreuses et perspectives de radiosensibilisation : l’exemple du glioblastome

Author: Nicolas Magné, Claire Rodriguez-Lafrasse, Gérald Bertrand, Antonin Levy, Jean-Baptiste Guy, Matthieu Guilbert, Robert-Alain Toillon, Cyrus Chargari, Gersende Alphonse, Lionel Vedrine, Eric Deutsch, Claire Rousseau, Coralie Moncharmont, Service d'oncologie-radiothérapie, Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées-Service de Santé des Armées, Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E), Ciblage thérapeutique en Oncologie (EA3738), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Plasticité Cellulaire et Cancer - U908 (CPAC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Service de Santé des Armées, Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), CHU Saint-Etienne, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), and Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0303 health sciences, Cancer Research, hypoxie, Tumor cells, Hematology, General Medicine, radiorésistance, Biology, medicine.disease, Molecular biology, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, medicine, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Mast cell growth factor, Treatment resistance, radiothérapie, cellules souches cancéreuses, 030304 developmental biology, Glioblastoma
Abstract: International audience; Les cellules souches cancéreuses sont l'objet d'un intérêt croissant. En particulier, plusieurs données suggèrent leur implication dans les mécanismes de radiorésistance tumorale, pouvant ainsi expliquer les échappements thérapeutiques après radiothérapie. De par son pronostic péjoratif et son taux élevé de rechutes après irradiation, le glioblastome constitue un modèle très souvent étudié dans la recherche de nouveaux radiosensiblisants. Il existe plusieurs données précliniques suggérant que les cellules souches cancéreuses pourraient constituer une cible thérapeutique potentielle dans la perspective d'améliorer l'efficacité biologique de l'irradiation. À travers l'exemple du glioblastome, nous effectuons une revue des principales voies de signalisation intervenant dans les mécanismes de radiorésistance des cellules souches cancéreuses et pour lesquelles un ciblage pharmacologique laisse entrevoir des perspectives de radiosensibilisation.
Published: 2012

35. Apoptosis inducing factor (AIF) mediates lethal redox stress induced by menadione

Author: Nazanine Modjtahedi, Emilie Hangen, Ngoc vy Lam, Camille Reinhardt, Alberto Ortiz, Ariane Mogha, Guido Kroemer, Ana Belen Sanz, Hesti Lina Wiraswati, Allan Sauvat, Apoptose, cancer et immunité (U848), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Gustave Roussy (IGR), Ecole des Ingénieurs de la Ville de Paris (EIVP), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), and Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: 0301 basic medicine, Gerontology, Programmed cell death, [SDV]Life Sciences [q-bio], Respiratory chain, Gene Expression, Apoptosis, Context (language use), Mitochondrion, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Menadione, Cell Line, Tumor, Research Paper: Autophagy and Cell Death, Autophagy, quinone metabolization, Humans, Medicine, cardiovascular diseases, protein arylation, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, business.industry, Apoptosis Inducing Factor, Vitamin K 3, Glutathione, Molecular biology, Mitochondria, 3. Good health, Oxidative Stress, 030104 developmental biology, Cell killing, Oncology, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Apoptosis-inducing factor, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, business, Oxidation-Reduction
Abstract: // Hesti Lina Wiraswati 1,2,3,4,5 , Emilie Hangen 1,2,3,4 , Ana Belen Sanz 1,2,3,4,6 , Ngoc-Vy Lam 1,2,3,4 , Camille Reinhardt 3,4,7 , Allan Sauvat 1,2,3,8 , Ariane Mogha 1,2,3,4 , Alberto Ortiz 6 , Guido Kroemer 1,2,3,8,9,10,11,12,* and Nazanine Modjtahedi 3,4,7,* 1 Equipe 11 labellisee Ligue Nationale contre le Cancer, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France 2 INSERM, U1138, Paris, France 3 Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, France 4 Faculty of Medicine, Universite Paris-Saclay, Kremlin-Bicetre, France 5 Institut Teknologi Bandung (ITB), Bandung, Indonesia 6 Laboratory of Nephrology, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM and REDINREN, Madrid, Spain 7 INSERM, U1030, Villejuif, France 8 Metabolomics and Cell Biology Platforms, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, France 9 Universite Paris Descartes, Sorbonne Paris Cite, Paris, France 10 Universite Pierre et Marie Curie, Paris, France 11 Pole de Biologie, Hopital Europeen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France 12 Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institute, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden * These authors share senior co-authorship Correspondence to: Nazanine Modjtahedi, email: // Guido Kroemer, email: // Keywords : mitochondria, quinone metabolization, oxidative stress, protein arylation, Autophagy Received : March 13, 2016 Accepted : September 30, 2016 Published : October 11, 2016 Abstract Mitochondrial apoptosis inducing factor (AIF) is a redox-active enzyme that participates to the biogenesis/maintenance of complex I of the respiratory chain, yet also contributes to catabolic reactions in the context of regulated cell death when AIF translocates to the cytosol and to the nucleus. Here we explore the contribution of AIF to cell death induced by menadione (2-methyl-1,4-naphtoquinone; also called vitamin K3) in conditions in which this pro-oxidant does not cause the mitochondrial release of AIF, yet causes caspase-independent cell killing. Depletion of AIF from human cancer cells reduced the cytotoxicity of menadione. This cytoprotective effect was accompanied by the maintenance of high levels of reduced glutathione (GSH), which are normally depleted by menadione. In addition, AIF depletion reduced the arylation of cellular proteins induced by menadione. This menadione-triggered arylation, which can be measured by a fluorescence assay, is completely suppressed by addition of exogenous glutathione or N-acetyl cysteine. Complex I inhibition by Rotenone did not mimic the cytoprotective action of AIF depletion. Altogether, these results are compatible with the hypothesis that mitochondrion-sessile AIF facilitates lethal redox cycling of menadione, thereby precipitating protein arylation and glutathione depletion.
Published: 2016

36. Risk of second cancers in the era of modern radiation therapy: does the risk/benefit analysis overcome theoretical models?

Author: Cyrus Chargari, Karyn A. Goodman, Chloé Rancoule, Jean-Marc Cosset, Eric Deutsch, Ibrahima Diallo, Nicolas Magné, Jean-Baptiste Guy, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Radiation Oncology, University of Colorado School of Medicine, Department of Physics [Boulder], University of Colorado [Boulder]-University of Colorado [Boulder], Épidémiologie des radiations, épidémiologie clinique des cancers et survie (U1018 (Équipe 3) ), Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth, CHU Saint-Etienne, Oncology/Radiotherapy Department, Institut Curie, Charlebourg-La Défense Radiotherapy Center, Amethyst Group, Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3), Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), and Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: Oncology, Risk, Cancer Research, medicine.medical_specialty, Intensity-modulated radiation therapy, medicine.medical_treatment, Population, Theoretical models, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Radiation Dosage, 030218 nuclear medicine & medical imaging, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Second malignancies, Internal medicine, Linear no-threshold model, medicine, Humans, Medical physics, education, Proton therapy, Low doses, education.field_of_study, business.industry, Low dose, Second cancer, Dose-Response Relationship, Radiation, Neoplasms, Second Primary, Models, Theoretical, 3. Good health, Radiation therapy, Cell Transformation, Neoplastic, 030220 oncology & carcinogenesis, Relative risk, [PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH]Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], Radiotherapy, Intensity-Modulated, business, Radiotherapy, Image-Guided
Abstract: International audience; In the era of modern radiation therapy, the compromise between the reductions in deterministic radiation-induced toxicities through highly conformal devices may be impacting the stochastic risk of second malignancies. We reviewed the clinical literature and evolving theoretical models evaluating the impact of intensity-modulated radiation therapy (IMRT) on the risk of second cancers, as a consequence of the increase in volumes of normal tissues receiving low doses. The risk increase (if any) is not as high as theoretical models have predicted in adults. Moreover, the increase in out-of-field radiation doses with IMRT could be counterbalanced by the decrease in volumes receiving high doses. Clinical studies with short follow-up have not corroborated the hypothesis that IMRT would drastically increase the incidence of second cancers. In children, the risk of radiation-induced carcinogenesis increases from low doses and consequently the relative risk of second cancers after IMRT could be higher than in adults, justifying current developments of proton therapy with priority given to this population. Although only longer follow-up will allow a true assessment of the real impact of these modern techniques on radiation-induced carcinogenesis, a comprehensive risk-adapted strategy will help minimize the probability of second cancers.
Published: 2016

37. Mitochondrial Proteins Containing Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix (CHCH) Domains in Health and Disease

Author: Guido Kroemer, Philippe Dessen, Nazanine Modjtahedi, Kostas Tokatlidis, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute of Molecular Biology and Biotechnology (IMBB), Foundation for Research and Technology - Hellas (FORTH), Génomes et cancer (GC (FRE2939)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), and École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: 0301 basic medicine, Coiled coil, Protein family, Protein Conformation, [SDV]Life Sciences [q-bio], Respiratory chain, Mitochondrion, Biology, Biochemistry, 3. Good health, Cell biology, Mitochondrial Proteins, 03 medical and health sciences, 030104 developmental biology, Protein structure, Helix, Molecular Biology, Mitochondrial protein, Cholesterol homeostasis, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: Members of the coiled-coil-helix-coiled-coil-helix (CHCH) domain-containing protein family that carry (CX9C) type motifs are imported into the mitochondrion with the help of the disulfide relay-dependent MIA import pathway. These evolutionarily conserved proteins are emerging as new cellular factors that control mitochondrial respiration, redox regulation, lipid homeostasis, and membrane ultrastructure and dynamics. We discuss recent insights on the activity of known (CX9C) motif-carrying proteins in mammals and review current data implicating the Mia40/CHCHD4 import machinery in the regulation of their mitochondrial import. Recent findings and the identification of disease-associated mutations in specific (CX9C) motif-carrying proteins have highlighted members of this family of proteins as potential therapeutic targets in a variety of human disorders.
Published: 2016

38. Erratum

Author: Sascha Martens, Masashi Narita, Rajkumar Cheluvappa, Kevin A. Roth, Ta Yuan Chang, Kartik Venkatachalam, Chang-Shen Lin, Sharon G. Adler, Flaminia Pavone, Dianwen Ju, Michelle A. Ozbun, Michael R. Duchen, Shu Feng Zhou, Wei-Guo Zhu, Aaron Di Antonio, Defeng Wu, Taixing Cui, Xu Guang Guo, Zhiping Xie, Lorena García Nannig, Eloy Bejarano, Stéphane D. Lemaire, Petro Starokadomskyy, Hyung Ryong Kim, Mario Pinar, Rebecca T. Marquez, Zvenyslava Husak, Anthony R. White, Joanna Poulton, Antonis S. Zervos, Shweta Sharma, Jochen Walter, Nicholas T. Ktistakis, Christopher H.K. Cheng, Sunhee Lee, Yuen Li Chung, Howard O. Fearnhead, Young J. Oh, Ivano Amelio, Guillermo A. Blanco, Jan Simak, Junfang Wu, Yingying Lu, Mary Kate McBrayer, Soo Han Bae, Ichizo Nishino, Hong-Ming Hu, Benjamin R. Underwood, Tomonori Kimura, Zexian Liu, Savithrama P. Dinesh-Kumar, Qian Yang, Andreas Kern, Hsing Jien Kung, Jan B. Parys, Cam Patterson, Celine Perier, Toshiro Okazaki, Daisuke Koya, Avinash Sonawane, Cédric Cleyrat, Robert I. Richards, Kai Y. Soo, Rodrigo Mora-Rodriguez, Gigi N.C. Chiu, Moon Moo Kim, Vladimir N. Uversky, Shengfang Ge, Matthew T. V. Chan, Irene Kyrmizi, Lara Gibellini, Ángela M. Valverde, Erik Norberg, Fan Zhang, Jan C. Koch, Alec C. Kimmelman, Jingfang Ju, Jie Bai, Lei Duan, Paulina Ordonez, Shuwen Liu, Wolfdieter Springer, Eric Deutsch, Elena Ortona, Jose M. Seguí-Simarro, Vinay Choubey, Leonidas Stefanis, Robert G. Hawley, Claudia Bincoletto, Xian-Hui He, Zhifen Yang, Thomas M. Durcan, Martine Biard-Piechaczyk, Kui Lin, Hongming Pan, Konstantinos Kambas, Cristina Muñoz-Pinedo, Marta Magariños, Yoshinori Takahashi, Adrienne M. Gorman, Philippe Gailly, Takahiko Akematsu, Justine D. Mintern, Liang Xu, Tetsuo Shioi, Luis M. Botana, Yule Liu, Yong Yeon Cho, Jinzhi Lei, Eung Kweon Kim, Alakananda Basu, Vikash Kumar Dubey, Candelaria Gomez-Manzano, Avital Eisenberg-Lerner, Chuan-Ming Xie, Wenjie Dai, Pedro Gonzalez-Alegre, Maria Condello, Zheng-Hong Qin, Zhi-Min Yuan, Catherine Andreadi, Anna Rita Migliaccio, Chong Liu, Michaël Boyer-Guittaut, Melanie Denizot, Esperanza Arias, Greet Van den Berghe, Guomei Tang, Timothy P. Devarenne, Xianyong Sheng, Louis R. Lapierre, J. Wade Harper, Zuzana Storchova, Aileen R. Ariosa, Sug Hyung Lee, Qi Zeng, Godefridus J. Peters, Daniela L. Papademetrio, Alexandre Arcaro, Zhiyuan Yao, Pablo Iribarren, Mario Chiariello, Maria Rosaria Torrisi, Parimal Karmakar, Yong Huang, Sebastiano Sciarretta, Nathalie Andrieu-Abadie, László Fésüs, Patricia Boya, Ruediger Rudolf, Leonor Miller-Fleming, Vasilis J. Promponas, Juan Segura-Aguilar, Paula Daza, Shiow Ju Lee, Songshu Meng, Paul K. Herman, Ludwig Eichinger, Ye-Guang Chen, Kay F. Macleod, Thomas Simmet, Cristina Corral-Ramos, Claudio Brancolini, Jun Ren, Ying Jiang, Benoît Derrien, Xiao Fang Yu, Qing Zhong, Zong Wan Mao, Xingcong Ren, Armando A. Genazzani, Marina Pierdominici, Sanbing Shen, Sandra Moreno, Hana Algül, Maurizio Renna, Ricardo Sánchez-Prieto, Ashok K. Saluja, Yasuo Uchiyama, Pope L. Moseley, Victor E. Dosenko, Chun-Feng Liu, Bakhos A. Tannous, Efthimios Sivridis, Baharia Mograbi, Michiko Shintani, Amanda S. Bess, Rodrigo Portes Ureshino, Avnika A. Ruparelia, Paul Hofman, Eric Chevet, Martha M. Monick, Hong Gang Wang, Daping Fan, Jorge Moscat, Giuseppe Matarese, Consiglia Pacelli, Young Seok Cho, Miriam Cnop, Stefan Böckler, Nikolai V. Gorbunov, Christina J. Sigurdson, Hang T.T. Nguyen, Aurélie François, Katarina Kågedal, Sam Gandy, Silvia Campello, Alain Bruhat, Filomena Fiorito, Hua Feng, Man Tian Mi, Gian Maria Fimia, Masaki Tanaka, Guofei Zhou, José L. Crespo, Heinz Jungbluth, Anna Chiara Nascimbeni, Arianne L. Theiss, Svetlana Dokudovskaya, Mar Lorente, Sergio Lavandero, Yu Xia Zhao, Fangming Lin, Yuchen Feng, Gad Galili, Silvia Cetrullo, Paula I. Moreira, Dhyan Chandra, Dimitrios J. Stravopodis, Roberta A. Gottlieb, Gregory A. Taylor, Longping Wen, Faqiang Li, Marco Sardiello, Umesh K. Jinwal, Francesca Belleudi, Lan Tan, Livia Di Renzo, Tamas Korcsmaros, Xinbing Sui, Douglas R. Green, Guillermo Mazzolini, Hervé Le Stunff, Kelly S. Doran, Mary E. Choi, Carlos S. Subauste, Natalia Rodriguez-Muela, Nicholas J. Talbot, Marta Palmieri, Sonia Hernández-Tiedra, Ligia C. Gomes, Irving M. Shapiro, Makoto Ubukata, Mario P. Tschan, Baris Bingol, Benjamin Loos, Terry Kwok, Luca M. Neri, Sreejayan Nair, Michele Wolfe Bianchi, Ralf Erdmann, Alexander Greenhough, Neeraj Vij, Jeong Hun Kim, Satoaki Matoba, Bo Liu, George R. Beck, Michael Moore, Vrajesh V. Parekh, Kyle A. Bauckman, Li-Lin Du, Mikihiro Fujiya, Yan G. Zhao, Renaud Legouis, Jiangwei Zhang, Kailiang Jia, Nadezda Apostolova, Sehamuddin Galadari, Khosrow Adeli, Ming Yong Zhang, Carmela Fusco, Angel Ortega, Anna Pensalfini, Zsuzsanna Szatmári, Marco Tafani, Isabella Ceccherini, Anne Hamacher-Brady, Kuen Jer Tsai, Anita C. Truttmann, Franco Fortunato, Keisuke Miyazawa, Chunhai Fan, Berge A. Minassian, Jian Zhang, Frank A. Anania, Heesun Cheong, Amal O. Amer, Ing Swie Goping, Won-Ki Huh, Anita Solhaug, Joan Cl ria, Laurent Le Cam, Seungmin Hwang, Karen L. Wright, Antonella De Matteis, Troy T. Rohn, Ivana Bjedov, Subbiah Pugazhenthi, Hal E. Broxmeyer, Xue Yuan Bai, Koenraad Norga, Minnie M. Sarwal, Daniel F. Schorderet, Ioannis P. Nezis, Mei Qing Wang, Jun Hee Lee, Yong J. Lee, David A. Tumbarello, Fernando Macian, Joern Dengjel, Dmitry V. Bulavin, Andrew J. Halayko, Ben Berkhout, Aseem Pandey, Santosh Kesari, Karin Przyklenk, Elena V. Tchetina, Matthew L. Albert, Laura Segatori, Joel N. Meyer, Mustapha Rouis, Éva Margittai, Ashish Jain, David Hahn, Thomas Vaccari, Lori R. Covey, Ghanshyam Swarup, Kuo Yang Huang, Gennaro Napolitano, Sam W. Lee, Seong Who Kim, Alberto Anel, Vladimir V. Rogov, Laura A. Carleton, Amine Belaid, Byoung Kuk Jang, Sheng-Han Kuo, Patricia L. Yeyati, Jae U. Jung, Teresa Zoladek, Sabrina Di Bartolomeo, Clémence Richetta, Peixin Yang, Daniela Trisciuoglio, Hye Seung Jung, Katsumi Higaki, Eui-Bae Jeung, Ivan Topisirovic, Isabella Caniggia, Susan E. Logue, Issidora S. Papassideri, Lynda A. Morrison, Caihong Wang, Graeme Sargent, Beth Levine, Mingxiang Ye, David M. Sabatini, Consuelo Amantini, Julio A. Aguirre-Ghiso, Lawrence H. Boise, Patricia Silvia Romano, Sean T. Sweeney, Takayuki Tsukuba, Reinhard Dechant, Benoit Barbeau, Marta Martinez-Vicente, Kuo How Huang, Edésio José Tenório de Melo, Faustino Mollinedo, José M. Fuentes, Joaquín Jordán, Dong-Hyung Cho, Dexian Zheng, Jeroen J.M. Hoozemans, Zhong Chen, Waleska Kerllen Martins, Abraham Acevedo Arozena, Marcos P. Thomé, Gordon C. Shore, Fabienne C. Fiesel, Teng Jiang, Feng Han, Marc Poirot, Anne Sophie Nicot, Eileen White, Olivier Feron, Arthur I. Cederbaum, Wen Bin Qian, Yingjie Sun, Rejko Krüger, Shingo Kajimura, Jianzhen Xu, Shang Der Chen, Maximiliano G. Gutierrez, Zhengping Yu, Jiaren Sun, Utpal Sen, Giovanna Galliciotti, Hilde Nilsen, Benjamin T. Kopp, Benedikt Westermann, Inmaculada Galindo, Eeva-Liisa Eskelinen, Rubem F. S. Menna-Barreto, Guillermo Mariño, Andrea Ballabio, Izabela Poprawa, Yanjin Zhang, Clay F. Semenkovich, Martin E. Fernandez-Zapico, Helin Vakifahmetoglu-Norberg, Hongchi Jiang, Eugenia Morselli, Angelo A. Manfredi, Marianne Boes, Han-Jung Chae, Covadonga Alonso, Min Chen, Safia Costes, David Kessel, Rakesh Kumar, Yang Zhang, Reinhild Prange, Vassiliki E. Mpakou, Laura Santambrogio, Javier E. Irazoqui, Anna Skwarska, Junichi Sadoshima, Rika Umemiya-Shirafuji, Michael I. Koukourakis, Norma Maugeri, Yuqing Wang, Pedro R. Cutillas, Jiqin Lian, Jiri Stulik, Takashi Ueno, Craig Montell, Rena Balzan, Meiyan Jin, Mara C. Duncan, Cathleen R. Carlin, Yasuo Yanagi, Maite G. Fernandez-Barrena, Yuyan Xiong, Martin Graef, Wei Yuan Yang, Renato V. Iozzo, Mark Screen, Patrick Brest, Haichao Wang, Ming Tan, Werner J. Kovacs, Weili Shen, Alessandro Fraldi, Paul Saftig, Alberto Faggioni, Krisna Prak, Christos E. Zois, Timothy E. Weaver, Marc Lecuit, Yu-Ying He, Michele Caraglia, Walter Balduini, M. Isabel G. Roncero, B. Schneider, Monika Cahova, Mathias Faure, Chihiro Sasakawa, Simon Michaeli, Sandy Giuliano, Dario C. Altieri, Eun-Kyeong Jo, Myung-Shik Lee, Carol Imbriano, John H. Brumell, Gustavo H. Goldman, Yan Wang, Junyan Shi, Quan Chen, Jayanta Debnath, Yonggeun Hong, Mohamed Amessou, Richard W. Wong, Robert E. Burke, Mauro De Santi, Trevor G. Shepherd, Anna Maria Joseph, Wouter G. van Doorn, Erkang Fei, Huey Lan Huang, F. Gisou van der Goot, Xinfeng Liu, Alexandru Almasan, Akiko Maeda, Yu Qiu, Yaohua Wu, Annie Sittler, Wen-Xing Ding, Wenhua Zhu, Hung-Jen Liu, Moisés Martínez-Velázquez, Jeffery S. Cox, Seung Yong Yoon, Concepcio Marin, Wilian A. Silveira, Fulvio Chiacchiera, W. Douglas Fairlie, Jian Xin Gao, Shuilong Leng, Nathan R. Brady, Josef M. Penninger, Puran Singh Sijwali, Florian Gruber, Tibor Vellai, Jiunn-Liang Ko, Laura Korhonen, Slimane Ait-Si-Ali, Hirokazu Arimoto, Alberto M. Martelli, Teresa L. M. Thurston, Chuanshan Xu, Kathrin Pallauf, Eduardo Couve, Shweta Saran, Lionel Blanc, Maylin Almonte-Beceril, Yong-Keun Jung, Lena Lavie, Junsoo Park, Camilla Palumbo, Claire H. Mitchell, Sophie Pattingre, Guillermo Velasco, Steve S.-L. Chen, Xiu-Fen Ming, Xin Qi, Vania Gelmetti, Nicolas Dupont, Soraya S. Smaili, Chinnaswamy Jagannath, Uta Dahmen, Daolin Tang, Rodrigo Franco, John H. Kehrl, Xiaonan Dong, Carsten Sachse, Jeff Kuret, Genzou Takemura, Supawadee Sukseree, Joëlle Botti, W. Haung Yu, Aurelia Lugea, Scott J. Bultman, Divaker Choubey, Frank A. Sinicrope, You-Wen He, Jian Wu, Yoshitaka Isaka, Geert Bultynck, Giuseppe Merla, Luigi Maiuri, Sonia Melino, Hannelore Maes, Daniele Lettieri Barbato, Ian G. Ganley, Zhihong Yang, Daniel Hofius, Kimberly McCall, Peiwen Chen, Istvan Lekli, Alicia Rosello, Eric Ghigo, Atsushi Kuno, Iman Tavassoly, Chris Albanese, Agustín Aranda, Salvatore Pepe, Hong Jiang, Henri Batoko, Giovanna Elvira Granato, Vincent Zecchini, Stephen E. Girardin, Maria T. Diaz-Meco, Philippe Marambaud, G. Amadoro, Sangeeta Khare, Christelle Koechlin-Ramonatxo, Emery H. Bresnick, Christian Behl, Mikio Nishimura, Julien Puyal, Wenjie Guo, Hsinyu Lee, Carolyn M. Sue, Derrick Gibbings, Alina Maloyan, Philippe Pierre, Serge N. Manié, Gerry Melino, Elizabeth A. Woodcock, Roberto Ciarcia, Liwen Jiang, Michael C. Kruer, Vladimir Trajkovic, Yunjiao Zhang, Nina Raben, Beata Pajak, Michael J. Ragusa, Riccardo Autelli, Kelly Jean Thomas, Suzana Gispert, Wei Li Zhao, Cheol Hyeon Kim, Pothana Saikumar, Arsenio Fernández-López, Juliano Machado, Valentina Iovane, Cai Ping Tan, Carmine Settembre, Neelam Azad, Yohta Shimada, Shivendra V. Singh, Hai Rao, Hirosato Mashima, Michael T. Stang, Yasuhito Sakuraba, Gemma Fabriàs, Tuck Wah Soong, Didac Carmona-Gutierrez, Ilse Vanhorebeek, F. Javier Oliver, Mondira Kundu, Alfonso Schiavi, Dan Lindholm, José L. Revuelta, Jason S. King, Susana Castro-Obregón, Paul Digard, Hua Zhu, Komal Raina, Yun Dai, Ruben K. Dagda, Nuria Martinez-Lopez, Andrea A. Gust, Lucia Notterpek, Robert Clarke, Manon E. Wildenberg, Mingzhou Chen, Leticia Reyes, Laura Berliocchi, John J. McMahon, Hongzhuan Chen, E.M. Nolte, Stefan W. Ryter, Fulvio Reggiori, Jiefei Geng, Michael A. Mandell, John H. Fingert, Holger Prokisch, Marina Jendrach, Søren R. Paludan, Elizabeth P. Henske, Ricardo Gargini, Wei-Xing Zong, Susmita Kaushik, Michael Overholtzer, Paul W. Sylvester, Daniel E. Voth, Canhua Huang, Andrea Boman, Gérard Lizard, Rut Valdor, Marc Flajolet, Graham S. Taylor, Nicola Di Daniele, Leonardo H. Travassos, Ying Yang, Anumantha G. Kanthasamy, Hasan Mukhtar, Yuhua Zhu, Noor Gammoh, Ignacio Vega-Naredo, Victoria Ryabovol, Sara W. Bird, Gang Min Hur, Qun-Ying Lei, Fan Yi, Laura Caberlotto, Maria F. Galindo, Bilal Piperdi, Leonidas C. Platanias, P. Hande Özdinler, Régis Delage-Mourroux, Julio Madrigal-Matute, Xu Liu, Nagio Takigawa, Aurora Pujol, Marta Margeta, Hee Jeong Kong, Christian Behrends, Michael Thumm, Shirley Luckhart, Emilio Clementi, John W. Steele, Liliana Schaefer, Philip L. Lorenzi, Chao-Yu Miao, She Min Lu, Jane E. Ishmael, Jin Hyoung Kim, V. Izzo, Yanming Wang, Balindiwe J.N. Sishi, Vincent Galy, Andras Perl, Shouqing Luo, Giovanni Vitale, Yongsheng Che, Rodrigo Troncoso, Liu Yang, Thomas J. Begley, Sebastien G. Bouret, Elizete Rizzo, James M. Piret, Junjun Wang, Herman P. Spaink, Thomas S. Jacques, Robin F. B. Turner, Young H. Lee, Eva Szegezdi, Daphne R. Goring, Manish K. Aghi, Rui Kang, Bart Staels, Midori Umekawa, Delia Goletti, Robert J. Bryson-Richardson, Ubaldo E. Martinez-Outschoorn, Luisa Dalla Valle, Giovanni Luca Gravina, Emad S. Alnemri, Maria Kaparakis-Liaskos, Konstantinos Ritis, Shalmoli Bhattacharyya, Alessandra Bolino, Xiaonan Zhao, Yoshihisa Watanabe, Christian Ungermann, Juan L. Iovanna, Katherine Williams, Ken Shirabe, Teresa S. Hawley, Sara Cherry, Ryuichiro Atarashi, Kozo Hamada, Seamus J. Martin, Shigeru Oshima, Mario Pende, Illana Gozes, Michel A. Duchosal, John J. Shacka, Shunhei Yamashina, Kithiganahalli Narayanaswamy Balaji, Richard L. Proia, Besim Ogretmen, Fang Hua, Koichi Araki, Charles Grose, Jia Luo, Helen K. W. Law, Charles Swanton, Liat Drucker, Guo Zhang, Zhizhuang J. Zhao, Anne K. Kenworthy, Javier A. Menendez, Gary Grant, Stig U. Andersen, Frank Lafont, Aparna Lakkaraju, Taijoon Chung, Leticia A.M. Carneiro, Monique Bernard, Gang Chen, Stephen W.G. Tait, Aimee L. Edinger, Jeffrey P. MacKeigan, Paul A. Ney, Mireia Niso-Santano, Valeria Crippa, Andreas S. Reichert, Isabelle Dugail, Jon D. Lane, Farida V. Minibayeva, Gianluca Tettamanti, Scott Pattison, Péter Lõrincz, Kamal Chowdhury, Ulrich E. Schaible, Maria Agnello, Paolo Pinton, Niels Jessen, Lei Guo, Kwang-Huei Lin, David N. Zacks, Ying Jan Wang, Simone Fulda, John J. Lemasters, Andrea Viale, Anna Maria Marconi, Valerie Askanas, Yoshitaka Nagai, François M. Vallette, Joan K. Heath, Srinivasan Dasarathy, Soo-Youl Kim, Günter U. Höglinger, Tamara Kravic-Stevovic, Iraide Alloza, Tiago F. Outeiro, Ana Serrano-Puebla, Elena A. Minina, Terrence M. Donohue, Ming Guo, Alexandra Giatromanolaki, Abdel Halim Harrath, Ken Sato, Anne Elisabeth Theron, Usha P. Andley, Claudio Cardinali, Maija Pesonen, Penny E. Lovat, Chanhee Kang, Sabah N. A. Hussain, Lisa A. Brennan, Jose A. Tapia, Christoph Becker, Huixin Yu, Pei-Yu Wang, Bertrand Joseph, Zhen Yan, Georgia Minakaki, Ricardo Escalante, Ralph A. Nixon, Katsuhiko Asanuma, M. Helena Vasconcelos, David J. Reiner, Shengkan Jin, David Dávila, Theo Rein, Balakrishna L. Lokeshwar, Antonio Miranda-Vizuete, Carl Ward, Vito Turk, Frederick D. Quinn, Katja Köhler, Masaru Harada, Kathleen Boesze-Battaglia, Fraser P. Coxon, Paulo R. Jannig, Miguel A. Peñalva, Manjula Kalia, Marco Corazzari, Chunjuan Song, Xianghua Yan, Lilach Toker, Benjamin Pineda, Vanessa Ginet, Ye Xu, Chun Jung Chen, Roberto Towns, Amy A. Kiger, Rajagopal Ramesh, Maria Rita Rippo, Joseph A. Hill, Boris Zhivotovsky, Peter Speck, Ya Hua, Peter J. Roach, Fabio Penna, Kasper M.A. Rouschop, Jeng-Jer Shieh, Maria Angeles Mena, Mei Zhao, Sonia Rocha, Xin Wen, Sylvain Lefort, Michael Scharl, Ramnik J. Xavier, Alan Cheng, Marion Bouchecareilh, Stella Y. Lee, Maria Xilouri, Qi Chen, Claudia Spies, Pengfei Ge, Natascia Ventura, Luca Galluzzi, Yau Hung Chen, Jing Pu Zhang, Diego Albani, Dingzhong Tang, Nikolai Engedal, Stefania Meschini, Maria Lyngaas Torgersen, Shibu M. Poulose, Jean-Paul Decuypere, Ziheng Xu, Jocelyn Laporte, Thierry Arnould, Albert Haas, Ida J. van der Klei, Agustín Hernández, Dong Wook Shin, Per E. Stromhaug, Valentín Ceña, Ugo Pagnini, Karolina Pakos-Zebrucka, Blagovesta Popova, Lisa M Lindqvist, Sangita C. Sinha, Yuguang Shi, Zvonimir Marelja, Robin Candau, Xin Wang, Evelina Gatti, Olatz Pampliega, Michael P. Lisanti, Elena Tamagno, Mei Lan Tan, Gary Warnes, Zdena Palková, Shigeomi Shimizu, Ingo Schmitz, Tino Kurz, Soledad Matus, Gopal Chakrabarti, Joseph J.Y. Sung, Beáta G. Vértessy, Giuliana Cassinelli, Giovanni Benard, Yin Chen, Emma Colucci-Guyon, Craig Blackstone, Lizhi Cao, Sebastian Schuck, Qingqiu Gong, Theocharis Panaretakis, Jayoung Choi, Sven R. Carlsson, Libuše Váchová, Raymond Chuen-Chung Chang, Yang Liu, Zheng Dong, Qinghua Shi, Hélène Duez, Tiziana Bachetti, Axel H. Schönthal, Sumit Sahni, Bo Wang, Naomichi Matsumoto, Markus Rehm, Liliana Torosantucci, Toren Finkel, Yi Hsin Tseng, Hsiang Cheng Chi, Fang Lin, Tony George Jacob, Ju-Xian Song, Alessandro Fanzani, Marc Tatar, Paola Costelli, Rubén Gómez-Sánchez, Yunfei Wen, Juha J. Hulmi, Francesca V. Mariani, Min Zeng, Chiung Chyi Shen, Carine Michiels, Yan Burelle, Andreas L. Serra, Goran Petrovski, Kwang Woon Kim, Paula Ludovico, Darius Ebrahimi-Fakhari, Yee Joo Tan, Luisa De Martino, Alvaro Glavic, Pierre Lapaquette, Edmund B. Rucker, Andreas Mayer, Shigeko Yamashiro, Scott K. Powers, Robert M. Gogal, Ebru Goncu, Yuichiro J. Suzuki, Anna Maria Giammarioli, Claudio Hetz, Eric H. Baehrecke, Cheryl L. Walker, Cinzia Lanzi, Deepti S. Wilkinson, Ralph Feuer, Long Yi, Virawudh Soontornniyomkij, Nektarios Tavernarakis, Nobuyuki Nukina, Elisabetta Ferraro, Thomas Wollert, Vassiliki Karantza, Simon Wilkinson, Yong Tae Kwon, Panagiotis D. Velentzas, Jong-In Park, Huu Phuc Nguyen, Miriam J. Schönenberger, Marcello Chieppa, Thomas A. Ferguson, Behzad Yeganeh, Saurabh Chatterjee, Anika Nagelkerke, Ju Hong Jeon, David W. Russ, Jeff W. Chen, Verónica I. Dumit, Chuangui Wang, Stephen C. Pak, Georgios Chamilos, Vijittra Leardkamolkarn, L. Ashley Cowart, Miguel A. Martín-Acebes, Andrea Cossarizza, László Orosz, X. Charlie Dong, Kei Watase, Yasuko Rikihisa, Santiago Rodríguez de Córdoba, Yu Jen Chen, Andrew P. Lieberman, Peter G.H. Clarke, Guylène Page, Babak Razani, Franziska Wild, Guang Zhou Zhou, Tsui-Fen Chou, Gen Sheng Wu, Daniel Johnson, Jiwu Wei, Rani Ojha, Marco Molinari, Manolis Fanto, Yongjun Jiang, Nadine Camougrand, Rong-Rong He, Ivan Dikic, Candece L. Gladson, Naoki Suzuki, Shiming Liu, Felipe X. Pimentel-Muiños, Alicia Meléndez, José Antonio Sánchez-Alcázar, Maho Hamasaki, Carmen Ruiz-Roldán, Hana Schmeisser, Margarita Villar, Vinod Sundaramoorthy, Maria Beatrice Morelli, Naweed I. Naqvi, Jochen Klucken, Nirmala Parajuli, Rodney J. Devenish, Mari L. Shinohara, J. Lindsay Whitton, Marie-Josée Boucher, Jeroen Roelofs, Xiao Hong Liu, Saverio Minucci, Germán Bou, Katie R. Martin, Hermann M. Schätzl, Suresh C. Tyagi, Shengzhou Wu, Michael T. Lotze, Albert R. La Spada, Channing J. Der, Gabriela Roca, Lucile Espert, Elisabeth Corcelle-Termeau, Zhenyu Yue, Sabine Hilfiker, Evripidis Gavathiotis, Truong Lam, Tobias M. Rasse, Kumaravel Somasundaram, Chih-Wen Shu, Tamotsu Yoshimori, Daniel T. Starczynowski, Oliver Florey, Vladimir Kirkin, Dan T. Vogl, Peter Vandenabeele, Allan Tsung, Renwick C. J. Dobson, Serge Mostowy, Nelly Godefroy, Maria Teresa Viscomi, Young Ho Koh, Caroline Mauvezin, Keiji Tanaka, Juan Fueyo, Lih-Shen Chin, Jingjing Cai, Laura D. Osellame, Maurizio Battino, Małgorzata Gajewska, Maria I. Vaccaro, Darius J.R. Lane, Yuji Ogura, Ian G. Mills, Gil Leibowitz, Joan Villarroya, Yu-Chen Hu, Maria Teresa Batista, Vojo Deretic, Manoj B. Menon, Zhenyi Ma, Dawit A. P. Gonçalves, Iban Seiliez, Enzo Emanuele, Ho Shin Gwak, Arnim Pause, Francesca Palladino, Cristiano Simone, Angelica M. Merlot, Peng Wang, Liang Ge, Kenneth Maiese, Ken Cadwell, Sally S. Atherton, Deepak Shukla, Thomas Neill, Jean-François Beaulieu, Barry Jutten, Cristina P.R. Xavier, James Murray, Tatsuya Saitoh, Roberto Chiarelli, Benedetto Grimaldi, Antonio Giordano, Yanjun Kou, Cathy Tournier, Romana T. Netea-Maier, Rui Li, Jason L. Eriksen, Colin D. Weekes, Esther Barreiro, Denis Mottet, Derek P. Narendra, Karl Swärd, Stephanie E. Wohlgemuth, Gary A. Silverman, Yukitoshi Nagahara, Mark J. Walker, Roland Malli, Diane M. Ward, Ling Hua Meng, John D. MacMicking, Cinzia Fabrizi, Marco Tucci, Tomasz M. Stepkowski, Wannian Yang, Yi Zhen Deng, Daret K. St. Clair, Darren J. Moore, Michael Lee, Katia Aquilano, Norbert Frey, Tibor Kovács, Ru Jeng Teng, Federico Pietrocola, Alfredo Criollo, Nadia Jaber, Walter T. Klimecki, Xiaohong Zhuang, Beata Sikorska, Inmaculada Tasset-Cuevas, Iwona A. Ciechomska, Robert C. Dickson, Haruo Kanno, Hua She, Xiaolei Xu, Maria Laura Avantaggiati, Isei Tanida, Jun Li, Diego Pérez-Rodríguez, Agnieszka Bagniewska-Zadworna, Viktor I. Korolchuk, Thirumala-Devi Kanneganti, Simone Nardin Weis, Thorsten Nürnberger, Guanghui Wang, Luigi Puglielli, Valina L. Dawson, Santosh Chauhan, Carole Kretz-Remy, Po-Yuan Ke, Haijun Bao, Patrícia Sampaio Tavares Veras, Sharad Kumar, Guo-Qiang Chen, Congfeng Xu, Annie M. Joubert, Diego L. Medina, Andrea Hamann, Christian Münz, Hongchuan Jin, Zhen Chen, Cristina López-Vicario, Seung Il Choi, Ivanka Markovic, Ronit Pinkas-Kramarski, Lei Jin, Yonghyun Kim, Michael J. Clague, James D. Johnson, Areti Pantazopoulou, Mohamed Al-Rubeai, Si Chen, Anne Spang, Matteo Bordi, Xiaowei Wang, Stefanie Pöggeler, Terrence M. Donohue-Jr, Aldrin V. Gomes, Jawahar L. Mehta, Yuuki Fujiwara, Mihai G. Netea, Ezra E.W. Cohen, Yunfei Huang, Do Hyung Kim, Guido Lenz, Qian Cai, Chenran Wang, Anna Katharina Simon, Barbara Del Bello, Robert Layfield, Taehoon Chun, Margit Burmeister, Wei Liu, Peter D. Adams, C. K.James Shen, Iva Slaninová, Kathleen W. Scotto, Erinna F. Lee, Mireille Verdier, Fernando J. Peña, Nicola Brunetti-Pierri, Eun-Kyoung Choi, Aleksandra Isakovic, Ju-Hyun Lee, Swapan K. Ray, Ming Chang Hu, Stephen Baghdiguian, Davide Cervia, Brent R. Stockwell, Maurizio Sorice, Andreas Till, Victor M. Darley-Usmar, Horng-Dar Wang, Ken H. Young, Yibin Feng, Néstor L. Uzcátegui, Andreja Erman, Manuela Antonioli, Alicia Torriglia, Michael D. Kim, Kazuyuki Kuchitsu, Fabio Di Domenico, Claudia Giampietri, Fuyong Song, Kevin E. Behrns, Craig Stevens, A. Sue Menko, Joana Liberal, Antonio Di Pietro, Xuejun Jiang, Joseph D. Mancias, Maria Tiziana Corasaniti, Frédéric Gros, Fuxin Wang, Jeremy Thorner, Areechun Sotthibundhu, Gijs R. van den Brink, Andrei S. Chagin, Rossella Menghini, Francesca Bernassola, Chi Li, Sung Gil Chi, Enrico Milan, Jean M. Mulcahy Levy, A. Murat Kaynar, Maria João Sousa, Olga Corti, Simone Cenci, Ting-Fang Wang, Carlos Hernández, Sucheta Telang, Zun-Ji Ke, Atsuo Amano, Lihuan Du, Meera Nanjundan, Lin Zhang, Matthias Gaestel, Bertrand Kaeffer, Andrey S. Tsvetkov, Silvia Carloni, Kazuhisa Hasui, Rosa Puertollano, Vladimir Bumbasirevic, Yongchao Zhao, Carolyn B. Coyne, Allan Caplan, Per Ottar Seglen, Kotb Abdelmohsen, Andreas Buch Møller, Jenny P.-Y. Ting, Raquel Muñoz-Moreno, Markus A. Rüegg, Monica Hagedorn, Hao Zhang, Tomotake Kanki, Edoardo M. Airoldi, Melanie Schwarten, Alfred J. Meijer, Anne Bertolotti, Matteo Bergami, Joëlle Wiels, Claudia Cerella, Eric Asselin, Z. H. An, Spencer B. Gibson, Chunlai Wu, Kai Kaarniranta, Paloma B. Liton, Feng Jun Li, Roberta Nardacci, Ernst J. Wolvetang, Robert C. Bast, Mark S. Cragg, Quentin Liu, Massimo Federici, Hyun Kyu Song, Hua Bai, Xiaotao Li, Nils J. Færgeman, Jason Chesney, Shrawan Kumar Singh, Marcello D'Amelio, Mark Prescott, Georg Auburger, Shazib Pervaiz, Allen Taylor, Diane C. Bassham, Lei Wan, Michinaga Ogawa, Emilia Maellaro, Cynthia Y. He, Chris Jones, Paolo Grumati, Jun-Lin Guan, Hiroyasu Nakano, Eric A. Schon, Roswitha Krick, Yoshihiro Shidoji, Jaime L. Schneider, Dusica Maysinger, Thomas Thum, Paul G. Thomes, Edo Vellenga, Liang Liu, Giuseppe Filomeni, Niramol Savaraj, Rudolf A. Kley, Wei Jung Chen, Bradley L. Baumgarner, Victor H. Villar, Steven Finkbeiner, Kapil Sirohi, Francesco Cecconi, Steven S. Witkin, Steve Jean, André du Toit, Rossella Russo, Irina Petrache, Randy Schekman, Keisuke Hino, Wei Chen, Basil J. Petrof, Daniel E. Frigo, Gyun Min Lee, Paul N. Span, Megumi Inomata, Ivica Arsov, Zhi-Xiang Xu, Saeid Ghavami, Tania C. Felizardo, Konstanze F. Winklhofer, Weidong Han, Jianhua Zhang, Eva Maria Mandelkow, Lydia Alvarez-Erviti, Wanderley de Souza, Pawel P. Liberski, Yang Sun, Cornelia M. Weyand, William D. Hill, Eric J. Brown, Christopher M. Adams, Felix Randow, Jose Luis Rosa, Ivan R. Nabi, Patricia V. Aguilar, Laure Aurelian, Jae-sung Bae, Gábor Juhász, Hing Y. Leung, Karla Kirkegaard, Peter J. O'Dwyer, Daniele Bergamaschi, Thomas Farkas, Tsunenori Saito, Laura Knuppertz, Leyuan Liu, Dongxu Fu, Liesu Meng, Alon Kahana, Viktor Billes, Shohreh Issazadeh-Navikas, Ljubica Harhaji-Trajkovic, Xiangguo Liu, Takahiro Yamada, Ciro Isidoro, Huiping Zhou, William A. Dunn, Takeshi Into, Giampietro Viola, Eumorphia G. Konstantakou, G. William Wong, Peter W. Szlosarek, Jeffrey S. Isenberg, Mikkel H. Vendelbo, Zuzana Papackova, Carlos B. Gonzalez, Hong Zhang, Alkesh Jani, Heidi Kiil Blomhoff, Wen-Li Chen, Simon Sedej, François Bertrand Favier, Marina K. Holz, Mitsunori Fukuda, Gudmundur Vignir Helgason, Fu-Cheng Lin, Inés Díaz-Laviada, Stefaan J. Soenen, Chao Yung Wang, Chee Yin Chai, Pierre-André Bédard, Xiaoxiang Zheng, Peter V. Bozhkov, Han-Ming Shen, Hazel M. Davey, Pedro A. Lazo, Haoxing Xu, Fengtian He, Jean Max Pasquet, Benoit Pasquier, William T. Jackson, Stéphane Duvezin-Caubet, Bertrand Mollereau, Tomohiro Kabuta, Maria Rosa Ciriolo, Peter Hasselblatt, Nihar Ranjan Jana, Jane L. Armstrong, Elisa Giovannetti, Fang Lin Sun, Zhenyu Yao, Shuji Kishi, Pei-Hui Lin, Yingmei Zhang, Limor Avrahami, Kenichi Shibuya, Guillaume Dalmasso, Radovan Vasko, Sharon Prince, Valerie B. O'Donnell, Gordon B. Mills, Hiroshi Aoki, Maryam Mehrpour, Muniswamy Madesh, Guillermo Díaz-Araya, Susan L. Cotman, Marius K. Lemberg, Tilman Grune, Jing Lan Liu, Richard C. Wang, Sandro Goruppi, Hongmin Wang, Robert A. Heinzen, Xiangmei Chen, Nihal Altan-Bonnet, Sung Sik Lee, Hai Jie Wang, Catherine Dargemont, Jie Du, Sofie Claerhout, Edmond Chan, Yi Sun, Xiangbo Wan, Paul Lingor, Shilpa Buch, Gerald M. McInerney, Zhenlong Wu, Guo Chang Zhang, Iain A. McNeish, Suresh Awale, Mark P. Mattson, Srinivasa Subramaniam, Wuhan Xiao, Katsuhiko Mikoshiba, Giancarlo Parenti, Bruno Miguel Neves, Benjamin Dehay, Fatima Teixeira-Clerc, Patricia Huebbe, Calvin K. Yip, Ryan J. Schulze, Pallabi Sarkar, Vladimir I. Titorenko, Johanna Laukkarinen, Martin E. Gleave, Veronika Stoka, Pascal Genschik, Karen Brown, Zhaoliang Su, Walter Malorni, Arlette Darfeuille-Michaud, Vincent C. O. Njar, Jeffrey E. Pessin, Thomas Wileman, Alexander J. Whitworth, Stefano Santaguida, Gustavo A. Nader, Gláucia Maria Machado-Santelli, Marie-Josée Hébert, Skye C. McIver, Scott A. Soleimanpour, Jia-Hong Lu, Fei Liu, Yu Wang, Elisa Motori, Chad A. Dickey, Andrej Udelnow, Ahmed Hamaï, Junying Yuan, Jan Paul Medema, Michelangelo Campanella, Abhishek D. Garg, Pallavi Chandra, Marco Mongillo, Bonnie Bartel, Thomas Weide, Yong Joon Chwae, Nancy Y. Ip, Yoshiaki Kamada, Hikmet Budak, Jian Xiao, Mario D. Cordero, Wei Li, Muzamil Majid Khan, He Jin Lee, Meng-Chao Yao, Zu-Hang Sheng, Perrine Castets, Dongsheng Cai, Morten Petersen, Javier Díaz-Nido, Yong Lin, Kaio Kitazato, Yotaro Izumi, Beatrice Y.J.T. Yue, Des R. Richardson, Chunsun Dai, Michael Hensel, Ronit Sagi-Eisenberg, Chan Ding, Christian Sell, Idil Orhon, Wilhelm Krek, Qutayba Hamid, Salem Chouaib, Rajkumar Banerjee, Hsing Yu Tuan, Eyleen J. O’Rourke, Fathia Mami-Chouaib, Ryo Ushioda, Hidekazu Suzuki, Jie Fan, Anders H. Lund, Urban Emmenegger, Brigit E. Riley, Andrew Thorburn, Kailash Gulshan, Karol Dokladny, José M. Cuezva, Daniel T. Ruan, Salik Hussain, Mohamed Rahmani, Maria Teresa Bassi, Miquel Vila, Pavel Strnad, Terry H. Landowski, Christiaan Leeuwenburgh, Hagit Eldar-Finkelman, Francesco Fornai, Vincent Kam Wai Wong, Hengyi Xiao, Massimo Nabissi, Luciano Merlini, Chris Williams, Jatin M. Vyas, Motoko Sasaki, Chwen Ming Shih, Saveria Aquila, Marina Garcia-Macía, Po Wu Gean, Yasuo Kitajima, Gian Luigi Russo, Tania Zaglia, Arnaud Moris, Alessandra Stacchiotti, Elaine Gutierrez, Iain D. C. Fraser, Paolo Salomoni, Ramón Corbalán, Dave Bridges, Juan P. Liuzzi, Rosanna Parlato, Sandrine Silvente-Poirot, Carl G. Maki, Patty J. Lee, Paulo Pereira, Vitaliy O. Kaminskyy, Rajaraman Eri, Bertha Brodin, Tobias Eisenberg, Rong Yu Liu, Yide Mei, Pearl P.Y. Lie, Bradford G. Hill, Yoshio Fujitani, Angelika A. Noegel, Nadarajah Vigneswaran, Muriel Mari, Steven Grant, Davide Romanelli, Lee Ann MacMillan-Crow, Anna-Lena Ström, David Sulzer, Aditya Murthy, Lisa B. Frankel, Yong Ma, Ok-Nam Bae, Pablo Wappner, Chun Hei Antonio Cheung, Young Hyun Yoo, Andreas Linkermann, Kirill V. Rosen, Orsolya Kapuy, Simone Di Paola, Thomas J. Evans, Rosa A. González-Polo, Jin H. Son, Kinya Otsu, Tracey R. O’Donovan, Nicolas Pallet, Stefano Toldo, Wafik S. El-Deiry, Allen Kaasik, Jin Tai Yu, Susu M. Zughaier, Gordon W. Laurie, Barbara Guerra, Taeg Kyu Kwon, Priyamvada Dua, Stephen A. Spector, Yingyu Chen, Ayesha N. Shajahan-Haq, Wei Pan, Matthew Campbell, Leo A. B. Joosten, J. Paul Taylor, Julian J. Lum, Matthew J. Justice, Clarissa von Haefen, William K.K. Wu, Gerald Rimbach, Peter Polčic, Jens Schmidt, Saverio Bettuzzi, Xian De Liu, Satoru Kobayashi, Yan Zhang, Ling Tian, Péter Nagy, Mercedes Pozuelo-Rubio, Cheng Jin, Marek Los, Hiroyuki Ishida, Yuji Moriyasu, Maria Teresa Cruz, Jingjing Liu, Anil K. Sood, Roberto Mateo, Antonio Facchiano, J. Mark Cooper, Xiaofeng Yao, Pei Ming Yang, Eli Arama, Marc Diederich, Luc J. W. van der Laan, Robin Ketteler, James Harris, Eui Ju Choi, Grant R. Campbell, Julie D. Atkin, Janos Kriston-Vizi, Sharon L. McKenna, Mila Ljujic, Hirotaka Watada, Harry Ischiropoulos, Shile Huang, Udo Hasler, Ke Li, Josefina Casas, Ken-ichi Isobe, Min Li, Muriel Priault, Vincenzo De Tata, Monique Gannagé, Sakineh Kazemi Noureini, Isao Ishii, Sasanka Ramanadham, Valérie Pierrefite-Carle, Chengyu Liang, Louise Deldicque, Gabriella Cavallini, Afshin Samali, Angelika Amon, Kah-Leong Lim, Lavinia Cantoni, Demetrios G. Vavvas, James E. Haber, Alireza R. Rezaie, Regina Celia Bressan Queiroz de Figueiredo, Cynthia D. Cooper, Masaaki Komatsu, Silvia Alvarez, Gemma Triola, Dong-Yun Ouyang, Razaul Karim, Kostyantyn V. Dmytruk, Bassam Janji, Peter Bütikofer, Indira U. Mysorekar, Hana Popelka, E. Marion Schneider, Carlos Guillén, Gaël Roué, Seung-Hoon Baek, Patrick Auberger, Jun Araya, Sandra M. Cardoso, Gu He, Eduardo C. Filippi-Chiela, Patrick A. Lewis, Wei-Pang Huang, Eric Reits, Cécile Vindis, Trond Lamark, Mehrdad Alirezaei, Takao Setoguchi, Alberto Bartolomé, Chih Peng Chang, Andriy A. Sibirny, Mauro Piacentini, Jing Wang, Kuninori Suzuki, Ludo Van Den Bosch, Kevin N. Dalby, Keiran S.M. Smalley, David K. Ann, Luis F. Moita, Anthony Sanchez, Chin Hsu, Guillermo M. Albaiceta, Vassilis Stratoulias, Attila L. Kovács, Charleen T. Chu, Tewin Tencomnao, Audrey H. Poon, Steve Lancel, José C. Fernández-Checa, Hannah Rabinowich, Heinz D. Osiewacz, Sami Dridi, Kate E. Keller, Thorsten Hoppe, Crispin R. Dass, Jekaterina Erenpreisa, Akira Matsuura, Donna D. Zhang, Ying Zhao, Luisa Coletto, Roy Parker, Georg M. N. Behrens, Alessia Di Nardo, Mian Wu, Alberto Jiménez, Magdalena Rost-Roszkowska, Christopher J. H. Elliott, Pamela J. Yao, Damián Gatica, Rafael Linden, Helena L. A. Vieira, Anand K. Ganesan, Wim Martinet, Frank Madeo, Juliann G. Kiang, Helmut Kramer, Lorrie A. Kirshenbaum, Salvador Ventura, Clemens Steegborn, Zahra Zakeri, Marco Antonio Meraz-Ríos, Masaki Ohmuraya, Michael A. Riehle, Congcong He, Federica Sotgia, Shi-Mei Zhuang, Paul Dent, Jürgen Bosch, Xuejun Wang, Kuan-Chih Chow, Carlos Gorbea, Lisa Gerner, Yuzuru Imai, Jan Gunst, Duncan R. Smith, María Esther Pérez-Pérez, N. Tony Eissa, Michel Roberge, Carmen García-Ruiz, Irfan J. Lodhi, Hongjiao Ouyang, Mustapha Kandouz, Alessio Papini, Jun Sun, Takanobu Otomo, David H. Perlmutter, Jae-Sung Kim, Feng Gao, Åsa B. Gustafsson, Paul M. Salvaterra, Michael Klinkenberg, Or Kakhlon, Abhinav Diwan, Takahiro Shintani, Paola Matarrese, Marc D. Meneghini, Jinsheng Zeng, Xu-jie Zhou, Linda S. Yasui, Rui Sheng, Shiqian Huang, Elizabeth Delorme-Axford, Amélie Bernard, Kevin M. Ryan, Cecília M. P. Rodrigues, Jonathan M. Backer, Harald Stenmark, Hiroaki Adachi, Koichi Sakakura, Fatima Mechta-Grigoriou, Zhi Nong Wang, Ramesh Natarajan, Tian Xia, Marco Folini, Robert A. Screaton, Jane J. Yu, Xian Wang, Gerhard H. Braus, Min Wu, John A. Hanover, Anuj Kumar, Charbel Moussa, Shailendra Anoopkumar-Dukie, Edward A. Fon, Ted Powers, Thomas H. Kawula, Zhe Liu, Jennifer Martinez, Orian S. Shirihai, Mara Cirone, Fen Wang, Machiko Sakoh-Nakatogawa, Yong Xia, Durga Nand Tripathi, James T. Handa, Nadia Zaffaroni, Esther Wong, Carlos López-Otín, Michael E. Cheetham, Harm H. Kampinga, Leopold Eckhart, Paul de Figueiredo, Xueqin Liu, Michael S. Goligorsky, Valentina Sica, Marco Sandri, Wen Qiang Chen, Szabolcs Takáts, Lilach O. Lerman, Akio Kihara, Constantinos Koumenis, Sergio Comincini, Antoinette Lemoine, Marc Bitoun, Zhuo-Wei Hu, Yu Xiong Su, Jeremy C. Mottram, Miguel A. Sanjuan, Richard D. Vierstra, Angelo De Milito, Marjolein van Egmond, Xi-Long Zheng, Kun-Liang Guan, Katrin Juenemann, Ohkmae K. Park, Eisuke Itakura, Bo Yan, Tim Lahm, Yongshun Chen, Kenneth L. van Golen, Federica Rizzi, Guochang Hu, Volker Doetsch, Chengtao Her, Conrad C. Weihl, Jing Hsiung James Ou, Chiou Feng Lin, Dun-Sheng Yang, Bozena Gabryel, Xiao Feng Zhu, Jackie de Belleroche, Charles L. Edelstein, Julie Gavard, Miklós Sass, Maria Chiara Maiuri, Zhendong Zhao, Pu Duann, Julián Pardo, Atsuhiro Ichihara, Lester M. Davids, Swamynathan Ganesan, Shengyun Fang, Hernando Gomez, Yun Chau Long, Mark J. Czaja, Arnaud Echard, Pilar Gonzalez-Cabo, Chuanyong Guo, Katherine L. Cook, Isabel Varela-Nieto, Li Yu, Yi Ran Huang, Binfeng Lu, Athanassios D. Velentzas, Koji Yamanaka, Giuseppe Russo, Ester M. Hammond, Kelsey B. Law, Sheng Li, Samisubbu R. Naidu, Michael E. Boulton, Anna-Mart Engelbrecht, Ba-Bie Teng, Zixu Mao, Vania M.M. Braga, Núria S. Coll, Eliana M. Coccia, Akihisa Abe, V. Ashutosh Rao, Nava Segev, Regina Menezes, Zufeng Ding, Hyman M. Schipper, Álvaro F. Fernández, Peter K. Kim, Lucia Micale, Biplab Dasgupta, Nazzy Pakpour, Janna L. Morrison, Yue Qin Chen, Rolf J. Craven, Zvulun Elazar, Anders Aune Tveita, Lian Li, Hsueh Fen Juan, Ulrich Koenig, Qiang Shi, Harald W. Platta, Michele S. Swanson, Olga V. Voitsekhovskaja, Bruce H. Reed, Malene Hansen, Paola Lenzi, Sandra Cottet, Yacine Graba, Christian Frezza, Bernd Schröder, Helene Knævelsrud, Li Chung Hsu, Hyunjung Jade Lim, Michael T. Greenwood, Parco M. Siu, Kyu Lim, Dolores Pérez-Sala, Patrice Codogno, Yi Yang, Frank Lezoualc'h, Ida Perrotta, Elaine A. Dunlop, Jörg H W Distler, Ken Ichi Yoshida, Dominic P. Del Re, Luigina Romani, Hye Young Kim, Eric Jonasch, Rajesh Agarwal, Wei Song, Ai Yamamoto, Zully Pedrozo, Steffan T. Nawrocki, María Salazar-Roa, Jorrit M. Enserink, Dong Wang, Flaviano Giorgini, Takayuki Ohshima, Boris Turk, Anastasia S. Mihailidou, Rosa Salvioli, Anne Simonsen, Caroline Biagosch, Glauber Costa Brito, Junko Oshima, Gail V.W. Johnson, Emmanuel Taillebourg, Sovan Sarkar, Shane Deegan, Eldad Zacksenhaus, Laura Avagliano, Byung-Hoon Lee, Weiliang Xia, Paolo Paganetti, Timothy J. Lyons, Christine M. Stellrecht, Jane E.B. Reusch, Raquel T. Lima, Feng Xu, James M. Phang, Hongwei Xu, Claudio Luparello, Mohammad Ishaq, Maureen E. Murphy, Isabelle Coppens, Luc Dupuis, Elio Ziparo, Patrick J. Bednarski, Svetlana Saveljeva, Ashok Kumar, Hongxin Zhu, Tobias B. Huber, Günther Weindl, Claudine Kraft, Dhiraj Kumar, Sara Marinelli, Karin von Schwarzenberg, Lijun Jia, Tiziana Crepaldi, Ke Liu, Eleonora García Véscovi, Qing Lu, Cláudia N. Santos, Bertrand H. Rihn, Jun Yu, Fen-Biao Gao, Flavio Flamigni, Jason E. Gestwicki, Dong-Hun Bae, Gustavo C. MacIntosh, David A. Leib, Giorgio Santoni, Chin Yuan Hsu, Abdelhaq Rami, Joseph Satriano, Matthew J. LaVoie, Paloma Martín-Sanz, Daniela De Zio, Sharon M. Gorski, Yu Tian Wang, Shuyan Lu, Clara L. Oeste, Andrew R. Tee, Koji Itahana, Xuesong Yang, Shuiping Tu, Malathi Krishnamurthy, Anne M. Strohecker, Gui Xian Xia, Helena Orozco, Sujit K. Bhutia, Hongbo Hu, Rupert Beale, Ying-Ray Lee, Kai Mao, Pierre-Emmanuel Rautou, Jean Francois Groulx, James A. Mastrianni, Victoria El-Khoury, Koji Okamoto, Mark J. Taylor, Arianna L. Kim, José M. Izquierdo, Dalibor Mijaljica, Björn Stork, Thomas Schwarz, Savita Bhalla, Menno van Lookeren Campagne, Long Zhang, Elizabeth S. Yeh, Li Zhang, Tae Cheon Kang, Frederic Luciano, Shusaku Shibutani, Luciana Dini, Valentina Cianfanelli, Sara Calatayud, Yong-Sun Kim, Maurizio Molinari, Graham H. Coombs, Takeshi Noda, Angelo Poletti, Silvia Palumbo, Dhan V. Kalvakolanu, Valérie Vouret-Craviari, Volodymyr Y. Nazarko, Salvatore Florio, Noboru Mizushima, Arthur Kaser, Shigeki Miyamoto, Patric J. Jansson, Thomas I-Sheng Hwang, Daniel J. Jackson, Adrian L. Harris, Srikanta Dash, Yeong Min Yoo, David Colecchia, Ute C. Meier, Yi Ma, Tadashi Suzuki, Anand Krishnan V. Iyer, Flavia Radogna, Paul S. Brookes, Deepak Kumar, Gabriella D'Orazi, Barry Yedvobnick, David R. Soto-Pantoja, Christian Waeber, Craig McCormick, Dong Hu, Sarron Randall-Demllo, Gustavo J.S. Pereira, Emil Rudolf, Scott L. Friedman, Paolo Bonaldo, Oliana Carnevali, Guido R.Y. De Meyer, Alice Carrier, Yipeng Wang, Serena Montagnaro, Nadeem O. Kaakoush, José de la Fuente, Devrim Gozuacik, Edward D. Plowey, Alastair M. Buchan, John C. Chatham, Daniel J. Klionsky, Cecilia Gotor, Isabelle Hamer, Katarzyna Mnich, Paola Rusmini, Chengshu Wang, Per Nilsson, Lorena Esteban-Martínez, Raúl V. Durán, Dieter Willbold, Hye Won Chung, Janet D. Sparks, John M. Lucocq, Blake B. Rasmussen, Takeshi Matsuzawa, Hagai Abeliovich, Wiep Scheper, Sung Joon Lee, Jennifer S. Carew, Serena Carra, Michael J. Morgan, Nikolai Slavov, Guy Berchem, Tiziana Cocco, Simone Engelender, Jianbo Yue, Yujie Chen, Mario Fabri, Maria F. Czyzyk-Krzeska, Hua Niu, Roger J. Davis, Peter J. Adhihetty, Kishore B.S. Pasumarthi, Jongsook Kim Kemper, Sharon A. Tooze, Antonio Zorzano, Jin Cheon Kim, Jian Xu, Andreas Meryk, Kristina Vuori, Jongdae Lee, Patrizia Agostinis, Diego Ruano, Wim Vandenberghe, Julia I-Ju Leu, Céline Gongora, Bernadette Carroll, Vinoth Kumar Megraj Khandelwal, Bo Lu, Marja Jäättelä, Lorenzo Galluzzi, Ioannis P. Trougakos, Tatsuya Maeda, Marie-Agnès Bringer, Mario Chiong, Hans-Uwe Simon, Lance A. Liotta, Ruth S. Slack, Ina Oehme, Umamaheswar Duvvuri, Shaun Martin, Augustine M.K. Choi, Michel Vidal, Ying Wang, Isis do Carmo Kettelhut, Mojgan Djavaheri-Mergny, Jörn Coers, Massimo Donadelli, Jesus Aldudo, Miyuki Sato, Jianxun Liu, Jörg Höhfeld, Luc Van Kaer, Andrei I. Ivanov, Dohun Pyeon, José M. Bravo-San-Pedro, Jianxin Peng, Xiaoyan Jiang, Dimitri Krainc, Yangqing Xu, Arnaud François, P. Robin Hiesinger, Sagar Lonial, William C. Cho, Caty Casas, Betty Yuen Kwan Law, Hongbing Zhang, Tor Erik Rusten, Erwin Knecht, Honglin Luo, Shi Xiao, Hiromi Sesaki, Enza Maria Valente, Verónica Pérez de la Cruz, Marta M. Lipinski, David A. Hood, Shi-Yong Sun, Luiz Carlos Carvalho Navegantes, Joynal Abedin, Shino Goto-Yamada, Gustavo Maegawa, Takehiko Matsushita, Vitor A. Lira, Clara I. Rodríguez, Ekihiro Seki, Qiang Li, Karin Öllinger, Ted M. Dawson, Ssang-Goo Cho, Wan-Wan Lin, Pramod Kumar Garg, Jeffrey Robbins, Peter R. Williamson, Michael Sacher, Carlo Follo, Bulent Ozpolat, Xiao Jia Wang, Na Man, Hua Cheng, Bing Yan, Tsung-Hsien Chuang, Paul B. Fisher, Rajat Singh, Edward A. Ratovitski, Katsuhiko Kitamoto, Jung Jin Hwang, Shinji Hadano, Che Hsin Lee, Shuo Wang, Einar M. Sigurdsson, Camille Martinand-Mari, Agnieszka Sirko, Katherine R. Parzych, Etienne Morel, Yasushi Kitaoka, Hassan Chaachouay, Patricia Chakur Brum, Dexin Kong, Jerome Tamburini, Kuppan Gokulan, Stefan Olsson, Bilon Khambu, Lea M.D. Delbridge, Daniel P. Orban, David A. Gewirtz, Zhonglin Xie, Joe Quadrilatero, Kunikazu Tanji, Simin Mohseni, Gábor Bánhegyi, Jin Ming Yang, Jinxian Xu, Carmen Veríssima Ferreira-Halder, Addanki P. Kumar, Deok Ryong Kim, Jianjie Ma, Sang Won Suh, Guido Kroemer, Klára Megyeri, Michael N. Sack, Heinrich Taegtmeyer, Gilles Pagès, Gabriella Marfe, Gregg L. Semenza, Karine G. Le Roch, Marisa Brini, Marina Bouché, Oliver Kepp, Vinay V. Eapen, J. David Beckham, Stephan T. Stern, Xudong Zhang, Marcello Pinti, Xiangnan Zhang, Jae Keun Lee, Ana Coto-Montes, Assaf Rudich, Laura D. Attardi, Debabrata Ghosh, Philip Rosenstiel, Sébastien Besteiro, Maria Rosa Sarrias, R. Andres Floto, Xiao Ming Yin, Nicholas W. Lukacs, Hermann Pavenstädt, Matias Simons, Hitoshi Nakatogawa, Sandro Alves, Krisztina Takács-Vellai, Masato Koike, Debasish Sinha, Shoji Notomi, Faraj Terro, Maria Carmela Roccheri, Santiago Ambrosio, K. Ulrich Bayer, Yumin Li, Terje Johansen, Christian Kuhn, Yee Shin Lin, David C. Rubinsztein, Ziwei Qu, Ronit Shiri-Sverdlov, Emmanuel T. Akporiaye, Galila Agam, Hui Ling Chiang, Seung-Jae Lee, Yu Xue, Francesca Giampieri, Markus Damme, Tassula Proikas-Cezanne, Tianwei Lin, Marc Kantorow, Guang-Chao Chen, Qiangrong Liang, Claudia Manzoni, Joan S. Steffan, Emilio Boada-Romero, Damien Freyssenet, Sepp D. Kohlwein, Maria D. Barrachina, Yulin Liao, Jiankang Chen, Erika Isono, Hugo Seca, Mei Wang, Taras Y. Nazarko, Yannick Bailly, Nadya V. Koshkina, Tapas K. Maiti, Bärbel Rohrer, Karin Nowikovsky, James H. Hurley, Gerald W. Dorn, Nils C. Gassen, Kazuhiro Nagata, Eiki Kominami, A. Ivana Scovassi, Ana Maria Cuervo, Adi Kimchi, Minghua Yang, Sylviane Muller, Life Sciences Institute and Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology and Biological Chemistry, University of Michigan [Ann Arbor], University of Michigan System-University of Michigan System, Defense in Plant-Pathogen Interactions [Nagoya, Japan], Nagoya University-Graduate School of Bioagricultural Sciences [Nagoya, Japan], Facultad de Quimica [Santiago], Pontificia Universidad Católica de Chile (UC), Institute of Cancer Sciences [Glasgow, UK] (CR-UK Beatson Institute), University of Glasgow, Cell Death Research & Therapy (CDRT) Lab, Université Catholique de Louvain, Harvard University Statistics Department, Harvard University [Cambridge], Centre épigénétique et destin cellulaire (EDC (UMR_7216)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Conway Institute of Biomolecular and Biomedical Research and School of Chemical and Bioprocess Engineering, University College Dublin [Dublin] (UCD), Immunobiologie des Cellules dendritiques, Institut Pasteur [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Biochemistry and Molecular Biology, Thomas Jefferson University-Sidney Kimmel Cancer Center, Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University)-Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University), Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos [Buenos Aires] (CEFYBO), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires] (CONICET)-Facultad de Medicina [Buenos Aires], Universidad de Buenos Aires [Buenos Aires] (UBA)-Universidad de Buenos Aires [Buenos Aires] (UBA), Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Department of Experimental Medicine and Public Health, University of Camerino, MRC Toxicology Unit, University of Leicester, Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides (U1162), Université Paris 13 (UP13)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, University of Zaragoza - Universidad de Zaragoza [Zaragoza], Department of Pharmaco-Biology, Università della Calabria [Arcavacata di Rende] (Unical), Department of Molecular Genetics [Rehovot, Israël], Weizmann Institute of Science, Fondation Universitaire Notre Dame de la Paix (FUNDP), Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix, Département Advanced Research And Techniques For Multidimensional Imaging Systems (ARTEMIS), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Télécom SudParis (TSP), USC Neuromuscular Center, Department of Neurology, University of Southern California (USC), Centre méditérannéen de médecine moléculaire (C3M), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Giannina Gaslini Institute, Department of Molecular Pharmacology, Albert Einstein College of Medicine, Department of Cancer Biology, University of Massachusetts Medical School [Worcester] (UMASS), University of Massachusetts System (UMASS)-University of Massachusetts System (UMASS), Institut des Sciences de l'Evolution de Montpellier (UMR ISEM), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université de Montpellier (UM)-Institut de recherche pour le développement [IRD] : UR226-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Inner Mongolia Agricultural University (IMAU), Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174) (FEMTO-ST), Université de Franche-Comté (UFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM), Indian Institute of Science [Bangalore] (IISc Bangalore), Politecnico di Milano [Milan] (POLIMI), Département des Sciences Biologiques [Montréal], Université du Québec à Montréal (UQAM), Laboratory of Molecular Biology, Scientific Institute E. Medea, Université Catholique de Louvain (UCL), Univ Ancona, Politecn Marche, University of Toronto, Munich Cluster for systems neurology [Munich] (SyNergy), Technische Universität München [München] (TUM)-Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Department of Clinical and Molecular Medicine, Università degli Studi di Roma 'La Sapienza' [Rome]-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut Pasteur, Fondation Cenci Bolognetti - Istituto Pasteur Italia, Fondazione Cenci Bolognetti, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Physiopathologie du système nerveux central - Institut François Magendie, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-IFR8-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire d'Hémato-Cancérologie Expérimentale, CRP-Santé, Dpt of Neuroscience and Brain Technologies [Genova], NeuroEngineering & bio-arTificial Synergic SystemS Laboratory [Genova] (NetS3 Lab), Istituto Italiano di Tecnologia (IIT)-Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), Center for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA), Laboratoire de biogenèse membranaire (LBM), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de résonance magnétique biologique et médicale (CRMBM), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Régulation de l'expression génétique (REG), Département de Biologie - ENS Paris, École normale supérieure - Paris (ENS Paris)-École normale supérieure - Paris (ENS Paris)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamique des interactions membranaires normales et pathologiques (DIMNP), Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine [CA, USA], Institut de Myologie, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Dermatology, Brigham and Women's Hospital [Boston], San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy, Laboratory of Molecular Neuroembryology, University of Rome 'Tor Vergeta'-Clinical and Behavioral Neurology - Neuroscienze e riabilitazione, IRCCS Fondazione Santa Lucia [Roma]-Dulbecco Telethon Institute, Department of Pharmacology, Universidade de Santiago de Compostela, Glycobiologie et signalisation cellulaire, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, Mécanismes moléculaires de l'angiogénèse, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), University of Florida [Gainesville], Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (JPArc - U1172 Inserm), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université Lille 2 - Faculté de Médecine, Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas [Spain] (CSIC), Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) (HOTE GREFFON), Université de Franche-Comté (UFC)-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] (EFS [Bourgogne-France-Comté])-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Infection bactérienne, inflammation, et carcinogenèse digestive, Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-IFR50-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Universita degli Studi di Padova, University of British Columbia (UBC), University of Edinburgh, Unité de Nutrition Humaine - Clermont Auvergne (UNH), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Clermont Auvergne (UCA), Australian Regenerative Medicine Institute, Monash University, Clayton, 3800, VIC, Australia, Faculty of Engineering and Natural Sciences, Sabanci University [Istanbul], Department of Biological Sciences [Stanford], Stanford University [Stanford], Université de Montréal (UdeM), Department of Human Genetics, Department of Psychiatry, University of Michigan System-University of Michigan System-Molecular and Behavioral Neuroscience Institute, Centre for Computational and Systems Biology (COSBI), Department of Computer Science [Tsukuba], Graduate School of Systems and Information Engineering [Tsukuba], University of Tsukuba-University of Tsukuba, Institut de biochimie et génétique cellulaires (IBGC), University of Western Ontario (UWO), Genetics, Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), Department of Biochemistry and Biophysics, University of Naples Federico II, Lund University [Lund], Institute of Molecular Biosciences, Karl-Franzens University Graz, (IMB), Karl-Franzens-Universität Graz, Polytechnic University of Marche, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), Cell Biology, Physiology and Immunology, Research Unit on BioActive Molecules, Departamento de Química Orgánica Biológica, Instituto de Investigaciones Quimicas y Ambientales de Barcelona, Department of Experimental Oncology and Molecular Medicine, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Physiopathologie et thérapie du muscle strié, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-IFR14-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), The Buck Institute for Age Research, University of Pisa - Università di Pisa, Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Gaslini, Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer, Hôpital Kirchberg, University of Crete [Heraklion] (UOC), Division of Molecular and Cellular Pathology [Birmingham], Department of Medical Research, Taichung Veterans General Hospital, Modélisation et Simulation Numérique en Mécanique et Génie des Procédés (MSNMGP), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Université Paul Cézanne - Aix-Marseille 3-Université de Provence - Aix-Marseille 1-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University of Queensland [Brisbane], Dept of Mathematics, Purdue University, Purdue University [West Lafayette], Virologie et Pathologie Humaine (VirPath), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de chimie de coordination (LCC), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Zhejiang University, Équipe Micro et nanosystèmes HyperFréquences Fluidiques (LAAS-MH2F), Laboratoire d'analyse et d'architecture des systèmes (LAAS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse 1 Capitole (UT1)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse 1 Capitole (UT1)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J), King Abdullah University of Science and Technology (KAUST), Southern University of Science and Technology of China (SUSTech), OASE, National University of Tainan, Taiwan (OASE), National Taiwan University [Taiwan] (NTU), Weifang Bureau of Land Resources [Weifang], Department of cardiology [Guy's and St. Thomas ' hospitals] [London], Guy's and St Thomas' Hospital [London]-Guy's Hospital [London], University of Pennsylvania [Philadelphia], CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), Emory University School of Medicine, Emory University [Atlanta, GA], Korea University, Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines (U753), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Pharmacology [Tartu, Estonie], Institute of Biomedicine and Translational Medicine [Tartu, Estonie], University of Tartu-University of Tartu, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie - Max Planck Institute for Biophysical Chemistry [Göttingen], Max-Planck-Gesellschaft, University of Pittsburgh (PITT), Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), University of Cincinnati (UC), Réponses immunes : régulation et développement, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Experimental Medicine, Oxford University, University of Oxford [Oxford], Division of regenerative Medicine, San Raffaele Scientific Institute, The University of New Mexico [Albuquerque], Université Libre de Bruxelles [Bruxelles] (ULB), Macrophages et Développement de l'Immunité, Institut Pasteur [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Molecular Microbiology and Immunology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health [Baltimore], Johns Hopkins University (JHU)-Johns Hopkins University (JHU), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dipartimento di Scienze Biomediche, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia (UNIMORE), Department of Experimental Medicine and Oncology, University of Turin, Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CNV, University of Valparaiso, Institut Gustave Roussy (IGR), Universidad Autonoma de Madrid (UAM), Cell Signalling & Proteomics Group [Londres, Royayme-Uni], Barts Cancer Institute [Londres, Royayme-Uni], Queen Mary University of London (QMUL)-Queen Mary University of London (QMUL), Department of General, Visceral and Vascular Surgery [Jena], Friedrich-Schiller-Universität Jena, Department of Biomedical Engineering, The University of Texas at Austin, University of Texas at Austin, Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l'Hôte - Clermont Auvergne (M2iSH), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Clermont Auvergne (UCA)-Centre de Recherche en Nutrition Humaine d'Auvergne (CRNH d'Auvergne), Fondazione Santa Lucia (IRCCS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Jacques Monod (IJM (UMR_7592)), Institute of Biological, Environmental and Rural Sciences (IBERS), Aberystwyth University, Department of Biology, Johns Hopkins University (JHU), Neurogenetics Group, Instituto de Investigación en Recursos Cinegéticos (IREC), Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer (IBCCF), Universidade Federal do Rio de Janeiro [Rio de Janeiro] (UFRJ), Eidgenössische Technische Hochschule - Swiss Federal Institute of Technology in Zürich [Zürich] (ETH Zürich), Molecular and Cellular Biology, Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), National University of Ireland [Galway] (NUI Galway), Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux] (IMN), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Freiburg Institute for Advanced Studies-LifeNet, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Groupe de Recherche en Immunopathologies et maladies infectueuses (GRI), Université de La Réunion (UR)-Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion], Brunel University London [Uxbridge], Unité Propre de Recherche 2357, Institution de Biologie Moléculaire des Plantes, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Department of Chemistry, University of Kentucky, Universidad de Córdoba [Cordoba], Institut Pasteur, Fondation Cenci Bolognetti - Istituto Pasteur Italia, Fondazione Cenci Bolognetti, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Università degli Studi di Roma 'La Sapienza' [Rome], Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Centro de Estudios Moleculares de la Célula, Biochemistry and Molecular Biology, Goethe-University Frankfurt am Main, Department of Biological and Environmental Sciences and Technologies (DiSTeBA), Università del Salento, Institut Bergonié - Département de médecine, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre régional de lutte contre le cancer [CRLCC], Institut National Polytechnique de Lorraine (INPL), Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (EGID), Université de Lille, Droit et Santé-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Institute of cardiometabolism and nutrition (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU), Institut de recherches sur la catalyse et l'environnement de Lyon (IRCELYON), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de signalisation moléculaire et neurodégénerescence, Université Louis Pasteur - Strasbourg I-IFR37-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Trafic membranaire et Division cellulaire, Landesbetrieb Hessisches Landeslabor, Hematology-Oncology Division, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania [Philadelphia]-University of Pennsylvania [Philadelphia], University of Pavia, Instituto de Investigaciones Biotecnológicas [San Martín] (IIB-INTECH), Universidad Nacional de San Martin (UNSAM)-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires] (CONICET), University of Helsinki, School of Physics and Astronomy [Exeter], University of Exeter, Department of Biomedicinal Chemistry (CSIC), Institut de Química Avançada de Catalunya, Laboratory of Vascular Pathology (IDI-IRCCS), Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Peking University [Beijing], MRC Centre for Developmental Neurobiology, University of Brescia, Immunobiologie fondamentale et clinique, Université de Lyon-Université de Lyon-IFR128-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CIC régional épidémiologie clinique/essais cliniques - Ile de la Réunion (CIC-EC), University of Rome 'Tor Vergeta', Universidad de Oviedo [Oviedo], Laboratoire des signaux et systèmes (L2S), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-CentraleSupélec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dulbecco Telethon Institute/Department of Biology, Istituto Nazionale di Malattie Infettive 'Lazzaro Spallanzani' (INMI), Rockefeller University [New York], The Babraham Institute, Kansas State University, McGill University, Service d'Anatomie et Cytologie Pathologique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Laboratoire Interuniversitaire de Biologie de la Motricité (LIBM ), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Université Savoie Mont Blanc (USMB [Université de Savoie] [Université de Chambéry]), Department of Medicine [New York], Icahn School of Medicine at Mount Sinai [New York] (MSSM), ATOS Origin, Department of Developmental Biology and Neurosciences, Graduate School of Life Sciences-Tohoku University [Sendai], Goethe-University, Goethe-Universität Frankfurt am Main, Institute of physiological chemistry, Hannover Medical School [Hannover] (MHH), Department of Physiology, Department of Plant and Environmental Sciences, Apoptose, cancer et immunité (U848), Laboratoire de Biologie du Développement (LBD), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Departments of Neurology and Psychiatry, Alzheimer's Disease Research Center, Institute of Experimental Immunology - IEI [Zürich, Switzerland], Université de Zurich [Switzerland], Digital Enterprise Research Institute (DERI-NUIG), Spanish National Research Council (CSIC), Cell Death Research and Therapy Unit [Leuven, Belgium] ( Department of Cellular and Molecular Medicine), Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU), Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability - SOAP (CRCINA - Département ONCO - Equipe 15), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Department of Medicine [San Francisco], University of California [San Francisco] (UCSF), University of California-University of California, Fondazione Santa Lucia [IRCCS], Clinical and Behavioral Neurology [IRCCS Santa Lucia], Institut de biologie moléculaire des plantes (IBMP), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes (URMITE), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR48, INSB-INSB-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Anatomy, Histology, Forensic Medicine and Orthopedic, N.A., Division of Pharmacology and Chemotherapy, Department of Internal Medicine, Pathogénie Microbienne Moléculaire, University of Chile [Santiago], Université de Montpellier (UM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto [São Paulo], Universidade de São Paulo (USP), Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM - U896 Inserm - UM1), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 1 (UM1), Catalan Institute of Oncology, Department of Cell Biology, National Institute for Basic Biology [Okazaki], Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis (IBVF), Universidad de Sevilla-Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja, The Adams Super Center for Brain Studies, Tel Aviv University [Tel Aviv], Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM), Aix Marseille Université (AMU)-Collège de France (CdF)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Pharmacology and biochemistry, Virginia Commonwealth University (VCU), Department of Immunology, St Jude Children's Research Hospital, Department of Biology and Biotechnologies 'Charles Darwin', Lettres, Idées, Savoir (LIS), Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Institute of Biological Chemistry and Nutrition, University of Hohenheim, China Seismological Bureau, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Rosenstiel Basic Medical Sciences Research Center [Waltham], Brandeis University, Institut Necker Enfants-Malades (INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg (UNISTRA), Meakins-Christie Laboratories, Sanford Burnham Medical Research Institute, La Jolla, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), ORIENT ET MÉDITERRANÉE : Textes, Archéologie, Histoire (OM), Université Panthéon-Sorbonne (UP1)-École pratique des hautes études (EPHE)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), David Geffen School of Medicine [Los Angeles], University of California [Los Angeles] (UCLA), Ludwig Institute for Cancer Research, Royal Melbourne Hospital, Centro de Investigacion y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (CINVESTAV), Biochemistry and Molecular Biology I, Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard School of Public Health, aDepartment of Plant Biology, Uppsala BioCenter, Swedish University of Agricultural Sciences (SLU), Philipps University of Marburg, Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD), University of Cologne, Renal Division, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany, Rural Health Academic Centre, University of Melbourne-Rural Clinical School, Department of Pathology, University of Veterinary and Animal Sciences, Dipartimento di Scienze della Vita [Modena, Italy], Stress Cellulaire, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Pathology, Anatomy & Cell Biology [Philadelphia, Pennsylvania, USA], Thomas Jefferson University, Department of Molecular Neuroscience, Departamento de Bioquimica Clinica, Facultad de Ciencias Quimicas, Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CONICET), Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina, Neuroinflammation Unit, Biotech Research and Innovation Centre-University of Copenhagen = Københavns Universitet (KU), Mathematics and Computing in Automatic Control and Optimization for the User (MIAOU), Inria Sophia Antipolis - Méditerranée (CRISAM), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Danish Cancer Society, Institute of Cancer Biology, UCL-Institute of Child Health (ICH), Institute of Child Health-Great Ormond Street Hospital for Children [London] (GOSH), Division of Renal Diseases and Hypertension, University of Colorado [Boulder], Institut de biologie et chimie des protéines [Lyon] (IBCP), Joslin Diabetes Center, Universität Ulm - Ulm University [Ulm, Allemagne], Qingdao Institute of Marine Geology, China Geological Survey, Qingdao 266071, China, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Institute of Software, Chinese Academy of Sciences [Beijing] (CAS), Metabolic Engineering Group, Departamento de Microbiologia y Genetica, Edificio Departamental, Campus Miguel de Unamuno, Universidad de Salamanca, University of Minnesota [Twin Cities], University of Minnesota System, Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale University School of Medicine, The Arctic University of Norway, Department of Biological Sciences, The Open University [Milton Keynes] (OU), Summit Analytical, CALRG, Institute of Educational Technology, Institute for Neurologic Disabilities Research, Faculty of Health Sciences-University of Pretoria [South Africa], Department of Paediatric Neurology, Guy's and St Thomas' Hospital [London]-Evelina Children's Hospital, Physiologie des Adaptations Nutritionnelles [UMR_A1280] (PhAN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN), Dana-Farber Cancer Institute and the Department of Cell Biology, Harward Medical School, Translational Health Science and Technology Institute [Faridabad] (THSTI), Department of Biomedical Sciences of Cells and Systems, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands, School of Reliability and Systems Engineering [Beijing], Beihang University, Oxford Centre for Integrative Systems Biology, Center for Membrane and Cell Physiology [Charlottesville, VA, USA] (School of Medicine), University of Virginia [Charlottesville], Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), St James's University Hospital, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Karlsruher Institut für Technologie (KIT), Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University, École normale supérieure - Paris (ENS Paris), School of Electrical Engineering [Seoul] (Korea University), Department of Mathematics and Statistics [Guelph], University of Guelph, Department of Molecular Genetics, Department of Genetics [Stanford, CA, États-Unis], Institute of Immunology, University Hospital Schleswig-Holstein, Arizona Respiratory Center, Okazaki Institute for Integrative Bioscience, ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Newcastle University [Newcastle], JRC Institute for Transuranium Elements [Karlsruhe] (ITU ), European Commission - Joint Research Centre [Karlsruhe] (JRC), Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center [Dallas], Centre de génétique et de physiologie moléculaire et cellulaire (CGPhiMC), Laboratory of Functional Neurogenomics [Tuebingen, Germany], University of Tuebingen-Center of Neurology and Hertie-Institute for Clinical Brain Research [Tuebingen, Germany], Indian Institute of Technology Bombay (IIT Bombay), European Organization for Nuclear Research (CERN), Harvard Medical School [Boston] (HMS), Indian School of Mines, Department of Computer Science [UIUC] (UIUC), University of Illinois at Urbana-Champaign [Urbana], University of Illinois System-University of Illinois System, Centre for Cancer Biology, Hanson Institute, Adelaide, University of California [San Diego] (UC San Diego), University of California, Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 8204 (CIIL), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Biochemistry, University of Bristol, Organisation Nucléaire et Oncogenèse, Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Université Louis Pasteur - Strasbourg I-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), FONDAP Center CEMC Estudios Moleculares de la Célula, Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre d'infectiologie Necker-Pasteur [CHU Necker], CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Chungnam National Univesity School of Medicine, Taejon, Korea, Chungnam National Univesity School of Medicine, Micro & Nanobiotechnologies, Institut des Sciences Analytiques (ISA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de génétique moléculaire (CGM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Center for Applied Mathematics, Tsinghua University [Beijing], University of Connecticut School of Medicine, University of Connecticut (UCONN), Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire des Eucaryotes (LBMCE), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Microenvironnement et Physiopathologie de la Differenciation, Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, Beatson Institute for Cancer Research, Beatson institute for cancer research, Howard Hughes Medical Institute, Howard Hugues Medical Institute, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute of Computing Technology [Beijing] (ICT), Chinese Academy of Sciences [Changchun Branch] (CAS), School of Electronics and Computer Science (ECS), University of Southampton, Third Hospital, Department of Anesthesiology, Cognitive Interaction Technology [Bielefeld] (CITEC), Universität Bielefeld = Bielefeld University, Procédés, Matériaux et Energie Solaire (PROMES), Université de Perpignan Via Domitia (UPVD)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Faculty of Pharmacy- University of Coimbra, National Neuroscience Institute, Key Laboratory of Molecular Virology & Immunology (LMVI), Institut Pasteur de Shanghai, Académie des Sciences de Chine - Chinese Academy of Sciences (IPS-CAS), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Coll Life Sci, Beijing Normal University, Delft University of Technology (TU Delft), Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), Department of Molecular Pathology and Microbiology, Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine-George Mason University [Fairfax], Sidney Kimmel Cancer Center, Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University), Institut des Sciences Chimiques de Rennes (ISCR), Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES), Department of Chemistry, University of Pittsburgh, University of Pittsburg, Tianjin University of Science and Technology (TUST), Hunan University of Science and Technology [Xiangtan], Laboratoire de Génie Civil et Génie Mécanique (LGCGM), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), China Agricultural University (CAU), Acad Disaster Reduct and Emergency Management, Minist Civil Affairs, Minist Educ, Beijing, Peoples R China, affiliation inconnue, Département Technologie des Polymères et Composites & Ingénierie Mécanique (TPCIM), École des Mines de Douai (Mines Douai EMD), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Ministère de l'Economie, des Finances et de l'Industrie, MOE Key Laboratory of Bioinformatics, Centre for Plant Biology, School of Life Sciences, Laboratoire d'Informatique Gaspard-Monge (ligm), Université Paris-Est Marne-la-Vallée (UPEM)-École des Ponts ParisTech (ENPC)-ESIEE Paris-Fédération de Recherche Bézout-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biochimie Moléculaire et Cellulaire (LBMC), Université de Bourgogne (UB), Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), Emory University [Atlanta, GA]-Medical College of Wisconsin, Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Illman Cancer Center, Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE)-Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), Ingénierie des Matériaux Polymères (IMP), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Côte d'Azur (UCA), Department of Medical Microbiology and Immunology, University of California [Davis] (UC Davis), School of Health Sciences, University of Minho [Braga], Équipe Calcul Distribué et Asynchronisme (LAAS-CDA), University of California [Riverside] (UCR), Ohio State University [Columbus] (OSU), Laboratory of Systems Biology, Van Andel Institute [Grand Rapids], Division of Genetics and Cell Biology, National Center for Gender-Specific Medicine, Istituto Superiore di Sanità, Oregon Health and Science University [Portland] (OHSU), Dendrite Differenciation Group [DZNE - Bonn], German Research Center for Neurodegenerative Diseases - Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Equipe 12, Génétique moléculaire, signalisation et cancer (GMSC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University Medical Center [Utrecht], Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer [Barcelona, Spain] (Hospital Clinic ), Department of Genetics, Trinity College Dublin, Fisiopatologia de los procesos inflamatorios, Vall d'Hebron Research Institute, Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Department of Human Genetics, Nagasaki University, Transduction du signal et oncogénèse, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Curie, Center for Experimental and Molecular Medicine, Academic Medical Center - Academisch Medisch Centrum [Amsterdam] (AMC), University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA)-University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA), Department of medical Biochemistry, University of Amsterdam [Amsterdam] (UvA), IDI-IRCCS Biochemistry Laboratory, Università degli Studi di Roma Tor Vergata [Roma], Program Against Cancer Therapeutic Resistance/Metabolism & Cancer Group [Catalonia, Spain] (ProCURE), Catalan Institute of Oncology-Girona (ICO-Girona), Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier (ITQB), Universidade Nova de Lisboa (NOVA), Medical Genetics Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, CNR, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Biochimie et Physiologie Moléculaire des Plantes (BPMP), Université de Montpellier (UM)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratory for Developmental Neurobiology, RIKEN Brain Science Institute, The Hospital for sick children [Toronto] (SickKids), Universidad de Sevilla, Immunité muqueuse et vaccination, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR50-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), DIMS, University of Trento [Trento], Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule (LBMC), Department of Cellular and Molecular Medicine [Madrid, Spain], Laboratory of Cell Death and Cancer Therapy [Madrid, Spain], Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) -Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Plymouth Marine Laboratory, Prospect Place, The Hoe, Plymouth PL1 3HD, UK, Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (CIMI), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dpt. of Cancer & Cell Biology, Interactions Bactéries-Cellules (UIBC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur [Paris]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Max planck Institute for Biology of Ageing [Cologne], Euromov (EuroMov), Wellcome Trust Centre for Molecular Parasitology [Glasgow, UK], University of Glasgow- Institute of Infection, Immunity and Inflammation [Glasgow, UK], Immunologie et chimie thérapeutiques (ICT), Cancéropôle du Grand Est-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMR 1599, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), EA 4100, Histoire culturelle et sociale de l'art (HiCSA), Université Panthéon-Sorbonne (UP1)-Université Panthéon-Sorbonne (UP1), Centre for Astrophysics and Supercomputing (Centre for Astrophysics and Supercomputing), Swinburne University of Technology [Melbourne], Department of Cellular and Physiological Sciences [Vancouver, BC, Canada] (Life Sciences Institute), University of British Columbia (UBC)-Life Sciences Institute [Vancouver, BC, Canada], School of Pharmacy, Department of Experimental Medicine, Dept. Neurosciences, Department of Internal Medicine, Radboud University Medical Center [Nijmegen], Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, Radiation Physics, School of Life Science, Department of Basic Biology, The Graduate University for Advanced Studies, CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Doshisha University, National Cancer Research Center [Tokyo, Japan], University of Washington [Seattle], Department of Experimental Neurodegeneration [Göttingen, Germany], University Medical Center Göttingen (UMG), Cibles moléculaires et thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer (CIMoTHeMA), Université de Poitiers, Laboratoire de Probabilités et Modèles Aléatoires (LPMA), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), BioCeV-Institute of Microbiology, Médecine Personnalisée, Pharmacogénomique, Optimisation Thérapeutique (MEPPOT - U1147), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Istituto di chimica biologica, Università degli Studi di Verona, Département Image et Traitement Information (ITI), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Université européenne de Bretagne - European University of Brittany (UEB)-Télécom Bretagne, Department of Cell Biology and Biophysics, Università degli Studi di Firenze [Firenze], Cell Immunity in Cancer, Inflammation and infection Group [Zaragoza, Spain] (Biomedical Research Center), Nanoscience Institute of Aragon - INA [Zaragoza, Spain]-Fundación Agencia Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo - ARAID [Zaragoza, Spain]-University of Zaragoza - Universidad de Zaragoza [Zaragoza], Department of Pediatrics, Università degli studi di Napoli Federico II, Transfert de Genes a Visee Therapeutique Dans les Cellules Souches, Developpement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Signalisation et physiopathologie des cellules épithéliales, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Chile [Santiago] (USACH), Departamento de Farmacobiología, Cinvestav-Sede Sur, Centre de recherche Croissance et signalisation (UMR_S 845), College of Life Sciences, Central China Normal University, Institute of Molecular Biotechnology, Austrian Academy of Sciences (OeAW), Laboratory of Cardiac Surgical Research, Monash University [Clayton], Universidade do Minho, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Neurodegenerative Diseases Research Group (CIBERNED), Vall d'Hebron Research Institute-Center for Networked Biomedical Research on Neurodegenerative Diseases, Barcelona, Department of medicine, Syracuse, NY, USA, State University of New York (SUNY), National University of Singapore (NUS)-Yong Loo Lin School of Medicine-Graduate School for Integrative Sciences and Engineering, McGill University Health Center [Montreal] (MUHC), National Institute for Infectious Diseases, Transporteurs en Imagerie et Radiothérapie en Oncologie (TIRO - UMR E4320), Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-UMR E4320 (TIRO-MATOs), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Biomedical Sciences, Department of Genetics of Eukaryotic Microorganisms, Georg-August-University [Göttingen]-Institute of Microbiology and Genetics, Sterol metabolism and therapeutic innovations in oncology, Institut Claudius Regaud, CRLCC Institut Claudius Regaud-CRLCC Institut Claudius Regaud-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, Señalización Celular 4, Institute of integrative biology (Liverpool), University of Liverpool, Department of Human Biology, University of Cape Town, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [Bethesda], Department of Molecular Biology, Eberhard Karls Universität Tübingen, Technical University of Munich (TUM), Biophysics and Bioinformatics Laboratory, Department of Cell Biology and Morphology, Université de Lausanne (UNIL), Shenyang Institute of Automation, the Chinese Academy of Sciences (SIA), Key Laboratory of Thermo-Fluid Science and Engineering of Ministry of Education, Xi'an Jiaotong University (Xjtu), Dipartimento di Biologia, Mechanics laboratory , UniversityAmar Telidji, 3000 Laghouat, Algéria., Mechanics laboratory , University Amar Telidji, sans affiliation, Service d'hépatologie [Hôpital Beaujon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), University of Waterloo, Waterloo, ON, Canada, Institute of Cell Biology and Immunology, University of Stuttgart, Chaperones Research Group, Institute of Biosciences and Technology [Houston, TX, États-Unis] (IBT), Texas A&M Health Science Center [Houston, TX, États-Unis] (TAMHSC), Texas A&M University Health Science Center-Texas A&M University Health Science Center, Aquatic and Crop Resource Development, National Research Council of Canada (NRC), Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (CITHEFOR), Université de Lorraine (UL), Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari, Università Politecnica delle Marche [Ancona] (UNIVPM), Department of Biochemistry and Molecular Biology [Indianapolis, IN, USA], Indiana University School of Medicine, Indiana University System-Indiana University System, Wellcome Trust Centre for Gene Regulation and Expression, College of Life Sciences, University of Dundee, iMed.UL, Faculty of Pharmacy, University of Lisbon, CESAM & Biology Department, Universidade de Aveiro, Celullar and Molecular Medicine, Università degli Studi di Perugia (UNIPG), Institute of Clinical Molecular Biology, Kiel University, Apoptose et Système Immunitaire (ASI), Vieillissement Cellulaire Intégré et Inflammation (VCII), Adaptation Biologique et Vieillissement = Biological Adaptation and Ageing (B2A), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Mathematical Sciences [Aalborg], Aalborg University [Denmark] (AAU), Cambridge Institute for Medical Research (CIMR), University of Cambridge [UK] (CAM), Biozentrum, University of Basel (Unibas), Structural and Computational Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory [Grenoble] (EMBL), Rutgers New Jersey Medical School (NJMS), Rutgers University System (Rutgers), Université de Perpignan Via Domitia (UPVD), Universidad Pablo de Olavide [Sevilla] (UPO), Department of Neurosciences, Agronomes et Vétérinaires Sans Frontières (AVSF), AVSF, Department of Mathematics [Gakushuin], Gakushuin University, Department of Internal Medicine [Münster, Germany], University of Münster, Neurogenetics laboratory, University Medicine Goettingen, Institut de biologie structurale (IBS - UMR 5075), Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Uruguay, Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Institute for Conservation & Improvement of Valentian Agrodiversity (COMAV), Universitat Politecnica de Valencia (UPV), ICBM, University of Chile [Santiago]-Faculty of Medicine, Nutrition, Métabolisme, Aquaculture (NuMéA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Pau et des Pays de l'Adour (UPPA), Department of Cell Biology, Baltimore, Johns Hopkins University School of Medicine, Baylor College of Medicine (BCM), Baylor University, University of Minnesota Medical School, Beijing Candid soft Technology Co. Ltd, Nanjing University of Information Science and Technology, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery [Maebashi, Japan], Gunma University Graduate Schoolof Medicine [Maebashi, Japan], Department of Molecular Genetics [Maastricht, The Netherlands], Maastricht University [The Netherlands], Institute of Cell Biology and Genetic Engineering, National Academy of Sciences of Ukraine (NASU), Institute of Pharmacology of Natural Products and Clinical Pharmacology, Institute of Pharmacology, University of Bern, Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Wilmer Eye Institute, Mayo Clinic and Mayo College of Medicine, Rochester, Institute of Biochemistry and Biophysics, Polska Akademia Nauk (PAN)-Sciences, Department of Electrical and Computer Engineering [Waterloo] (ECE), University of Waterloo [Waterloo], Department of Chemistry and Toxicology, Norwegian Veterinary Institute, Department of Gynecologic Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston], University of Minho, Friedrich Miescher Laboratory (FML), Charité - Universitätsmedizin Berlin / Charite - University Medicine Berlin, Department of Biomedical Sciences and Biotechnologies, Brescia University, Department of Physiological Chemistry [Bochum], Ruhr-Universität Bochum [Bochum], University of Oslo (UiO), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix (FUNDP), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), École pratique des hautes études (EPHE)-Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Institut de recherche pour le développement [IRD] : UR226, Université du Québec à Montréal = University of Québec in Montréal (UQAM), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Association française contre les myopathies (AFM-Téléthon)-Sorbonne Université (SU), Université Lille 2 - Faculté de Médecine -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] (EFS [Bourgogne-France-Comté])-Université de Franche-Comté (UFC), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-IFR50-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Toulouse 1 Capitole (UT1)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Toulouse 1 Capitole (UT1)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université libre de Bruxelles (ULB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Trafic membranaire et Division cellulaire - Membrane Traffic and Cell Division, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CentraleSupélec-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Service d'Anatomie et Cytologie Pathologique [CHU Rouen], Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability (CRCINA-ÉQUIPE 15), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Universidad de Chile = University of Chile [Santiago] (UCHILE), Centro de Investigacion Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Salud Carlos III (ISC), Université Montpellier 1 (UM1)-CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Aix Marseille Université (AMU)-Collège de France (CdF (institution))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Panthéon-Sorbonne (UP1)-École pratique des hautes études (EPHE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Collège de France (CdF (institution)), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Great Ormond Street Hospital for Children [London] (GOSH)-Institute of Child Health, Hokkaido University [Sapporo, Japan], Université Paris sciences et lettres (PSL), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université de Lyon-Université de Lyon, Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) - INSERM U1019 - UMR 9017 (CIIL), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Organisation Nucléaire et Oncogenèse - Nuclear Organization and Oncogenesis, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon], Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de biologie physico-chimique (IBPC (FR_550)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU), The Beatson Institute for Cancer Research, Beijing Normal University (BNU), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Fédération de Recherche Bézout-ESIEE Paris-École des Ponts ParisTech (ENPC)-Université Paris-Est Marne-la-Vallée (UPEM), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Léon Bérard [Lyon], Vall d’Hebron Research Institute (VHIR), Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universidade Nova de Lisboa = NOVA University of Lisboa (NOVA), Université de Montpellier (UM)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Doshisha University [Kyoto], Université européenne de Bretagne - European University of Brittany (UEB)-Télécom Bretagne-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT), Università degli Studi di Firenze = University of Florence [Firenze], University of Zaragoza - Universidad de Zaragoza [Zaragoza]-Nanoscience Institute of Aragon - INA [Zaragoza, Spain]-Fundación Agencia Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo - ARAID [Zaragoza, Spain], Central China Normal University [Wuhan, China], Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-UMR E4320 (TIRO-MATOs), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut Claudius Regaud, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut de biologie structurale [1992-2019] (IBS - UMR 5075 [1992-2019]), Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre de Biologie Intégrative (CBI), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nanjing University of Information Science and Technology (NUIST), Facultad de Medicina [Buenos Aires], Universidad de Buenos Aires [Buenos Aires] (UBA)-Universidad de Buenos Aires [Buenos Aires] (UBA)-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires] (CONICET), Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Clermont Auvergne (UCA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires] (CONICET)-Universidad Nacional de San Martin (UNSAM), Université Savoie Mont Blanc (USMB [Université de Savoie] [Université de Chambéry])-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, George Mason University [Fairfax]-Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Institute of Infection, Immunity and Inflammation [Glasgow, UK]-University of Glasgow, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Rouen, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur [Paris], Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), and Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Settore BIO/06, biology, Cell Biology, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, biology.organism_classification, Cell biology, Interpretation (model theory), 03 medical and health sciences, Arama, 030104 developmental biology, Molecular Biology, Humanities, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: Author(s): Klionsky, DJ; Abdelmohsen, K; Abe, A; Abedin, MJ; Abeliovich, H; Arozena, AA; Adachi, H; Adams, CM; Adams, PD; Adeli, K; Adhihetty, PJ; Adler, SG; Agam, G; Agarwal, R; Aghi, MK; Agnello, M; Agostinis, P; Aguilar, PV; Aguirre-Ghiso, J; Airoldi, EM; Ait-Si-Ali, S; Akematsu, T; Akporiaye, ET; Al-Rubeai, M; Albaiceta, GM; Albanese, C; Albani, D; Albert, ML; Aldudo, J; Algul, H; Alirezaei, M; Alloza, I; Almasan, A; Almonte-Beceril, M; Alnemri, ES; Alonso, C; Altan-Bonnet, N; Altieri, DC; Alvarez, S; Alvarez-Erviti, L; Alves, S; Amadoro, G; Amano, A; Amantini, C; Ambrosio, S; Amelio, I; Amer, AO; Amessou, M; Amon, A; An, Z; Anania, FA; Andersen, SU; Andley, UP; Andreadi, CK; Andrieu-Abadie, N; Anel, A; Ann, DK; Anoopkumar-Dukie, S; Antonioli, M; Aoki, H; Apostolova, N; Aquila, S; Aquilano, K; Araki, K; Arama, E; Aranda, A; Araya, J; Arcaro, A; Arias, E; Arimoto, H; Ariosa, AR; Armstrong, JL; Arnould, T; Arsov, I; Asanuma, K; Askanas, V; Asselin, E; Atarashi, R; Atherton, SS; Atkin, JD; Attardi, LD; Auberger, P; Auburger, G; Aurelian, L; Autelli, R
Published: 2016

39. Delaying standard combined chemoradiotherapy after surgical resection does not impact survival in newly diagnosed glioblastoma patients

Author: Guillaume, Louvel, Philippe, Metellus, Georges, Noel, Sophie, Peeters, Jacques, Guyotat, Julien, Duntze, Pierre-Jean, Le Reste, Phong, Dam Hieu, Thierry, Faillot, Fabien, Litre, Nicolas, Desse, Antoine, Petit, Evelyne, Emery, Jimmy, Voirin, Johann, Peltier, François, Caire, Jean-Rodolphe, Vignes, Jean-Luc, Barat, Olivier, Langlois, Philippe, Menei, Sarah N, Dumont, Marc, Zanello, Edouard, Dezamis, Frédéric, Dhermain, Johan, Pallud, Anne, Vital, Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image (LTSI), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de neurochirurgie [CHU Marseille], Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Centre Paul Strauss, CRLCC Paul Strauss, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Centre Hospitalier Sainte Anne [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital Maison Blanche, Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Service de neurochirurgie [Rennes] = Neurosurgery [Rennes], CHU Pontchaillou [Rennes], Service de neurochirurgie [Brest], Hôpital de la Cavale Blanche - CHRU Brest (CHU - BREST ), Service de neurochirurgie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Beaujon [AP-HP], Hôpital d'Instruction des Armées Sainte Anne, Service de Santé des Armées, University of Naples Federico II = Università degli studi di Napoli Federico II, Sérine protéases et physiopathologie de l'unité neurovasculaire, Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital pasteur [Colmar], Groupe de Recherche sur les Antimicrobiens et les Micro-Organismes (GRAM 1.0), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Service de Neurochirurgie [CHU Limoges], CHU Limoges, CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux], Hôpital Privé Clairval [Marseille], CHU Rouen, Normandie Université (NU), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Neuro-oncologie, Département de médecine oncologique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Service de santé publique [Mondor], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Réseau d'Etude des Gliomes, REG, Service de neurochirurgie [Rennes], Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Hôpital Pontchaillou-CHU Pontchaillou [Rennes], Hôpital Beaujon-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Università degli studi di Napoli Federico II, Département de Neurochirurgie [CHU Angers], PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre Hospitalier Sainte-Anne, Hôpital Beaujon [AP-HP], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)
Subjects: Male, medicine.medical_specialty, medicine.medical_treatment, Standard combined chemoradiotherapy, Prognostic factors, Disease-Free Survival, Time, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Temozolomide, Humans, Medicine, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Progression-free survival, Antineoplastic Agents, Alkylating, Proportional Hazards Models, Retrospective Studies, Radiotherapy, Brain Neoplasms, business.industry, [SCCO.NEUR]Cognitive science/Neuroscience, Hazard ratio, Chemoradiotherapy, Hematology, Middle Aged, Combined Modality Therapy, Confidence interval, 3. Good health, Surgery, Time interval, Radiation therapy, Oncology, Quartile, 030220 oncology & carcinogenesis, Concomitant, Female, business, Glioblastoma, 030217 neurology & neurosurgery, medicine.drug
Abstract: International audience; BACKGROUND:To assess the influence of the time interval between surgical resection and standard combined chemoradiotherapy on survival in newly diagnosed and homogeneously treated (surgical resection plus standard combined chemoradiotherapy) glioblastoma patients; while controlling confounding factors (extent of resection, carmustine wafer implantation, functional status, neurological deficit, and postoperative complications).METHODS:From 2005 to 2011, 692 adult patients (434 men; mean of 57.5 ± 10.8 years) with a newly diagnosed glioblastoma were enrolled in this retrospective multicentric study. All patients were treated by surgical resection (65.5% total/subtotal resection, 34.5% partial resection; 36.7% carmustine wafer implantation) followed by standard combined chemoradiotherapy (radiotherapy at a median dose of 60 Gy, with daily concomitant and adjuvant temozolomide). Time interval to standard combined chemoradiotherapy was analyzed as a continuous variable and as a dichotomized variable using median and quartiles thresholds. Multivariate analyses using Cox modeling were conducted.RESULTS:The median progression-free survival was 10.3 months (95% CI, 10.0-11.0). The median overall survival was 19.7 months (95% CI, 18.5-21.0). The median time to initiation of combined chemoradiotherapy was 1.5 months (25% quartile, 1.0; 75% quartile, 2.2; range, 0.1-9.0). On univariate and multivariate analyses, OS and PFS were not significantly influenced by time intervals to adjuvant treatments. On multivariate analysis, female gender, total/subtotal resection and RTOG-RPA classes 3 and 4 were significant independent predictors of improved OS.CONCLUSIONS:Delaying standard combined chemoradiotherapy following surgical resection of newly diagnosed glioblastoma in adult patients does not impact survival.
Published: 2016

40. Nanoparticles in radiation oncology: From bench-side to bedside

Author: Cyrus Chargari, Nicolas Magné, Chloé Rancoule, Alexis Vallard, Claire Rodriguez-Lafrasse, Eric Deutsch, Jean-Baptiste Guy, Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth, CHU Saint-Etienne, Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Service d'oncologie-radiothérapie, Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées-Service de Santé des Armées, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Cancer Research, medicine.medical_specialty, Radiation-Sensitizing Agents, Theranostic Nanomedicine, medicine.medical_treatment, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 02 engineering and technology, Bioinformatics, 03 medical and health sciences, Tumour tissue, Drug vector, 0302 clinical medicine, Drug Delivery Systems, Clinical trials, Radiation oncology, medicine, Humans, Medical physics, Radio-sensitizer, Radiotherapy, business.industry, 021001 nanoscience & nanotechnology, 3. Good health, Clinical trial, Radiation therapy, Clinical Practice, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Radiation Oncology, Nanoparticles, 0210 nano-technology, business
Abstract: International audience; Nanoparticles (NP) are “in vogue” in medical research. Pre-clinical studies accumulate evidence of NP enhancing radiation therapy. On one hand, NP, selected for their intrinsic physicochemical characteristics, are radio-sensitizers. Thus, when NP accumulate in cancer cells, they increase the radiation absorption coefficient specifically in tumour tissue, sparing healthy surrounding tissue from toxicity. On the other hand, NP, by being drug vectors, can carry radio-sensitizer therapeutics to cancer cells. Finally, NP present theranostic effects. Indeed they are used in imaging as contrast agents. NP therefore can be multi-tasking and have promising prospect in radiotherapy field.In spite of the numerous encouraging preclinical evidence, the very small number of clinical trials investigating NP possible involvement in the radiotherapy clinical practice suggests a physicians' unwillingness. Many prerequisites seem necessary including define biological mechanisms of NP radiosensitization pathways and of NP clearance. NP biocompatibility and toxicities should be better investigated to select, among the extensive range of possible systems, the harmless and most efficient one, and to finally come to a safe and successful clinical use. The present review focuses on the various interests of NP in the radiotherapy area and proposes a discussion about their role in the future clinical practice.
Published: 2016

41. Relation dose-volume effets dans les cancers du col utérin traités par curiethérapie adaptative guidée par l'imagerie 3D

Author: Mazeron, Renaud, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Saclay (COmUE), Dimitri Lefkopoulos, and STAR, ABES
Subjects: Cancer du col utérin, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Paramètres dosimétriques, Control local, Morbidité, Dosimetric parameters, Image-Guided adaptive brachytherapy, Cervix cancer, Local control, Curiethérapie adaptative guidée par imagerie 3D, Dose-Volume histogram, Histogramme dose-Volume, Morbidity, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract: Objectives: To establish dose-volume effects correlations between volumetric dosimetric parameters proposed by the GEC-ESTRO and the probability of occurrence of events such as tumor control or radiation-induced toxicity.Methods: Clinical and dosimetric data of patients treated at Gustave Roussy and in different centers have been reviewed. At first step, dosimetric parameters of image-guided brachytherapy were compared with those of conventional brachytherapy. Secondly, the topography of the most exposed areas of the organs at risk, and the impact of the movements of the bladder, rectum, and sigmoid colon on the assessment of the delivered dose, were studied. Finally, analyzes dose-volume effects were performed.Results: The values of volumetric dosimetric parameters (D2cm3) of the bladder and rectum appeared weakly correlated and significantly higher than the doses evaluated at ICRU points of bladder and rectum , an even in an alternative bladder point. The most exposed areas of the bladder and rectum appeared located above the points of the ICRU. The movements of the organs around the implant during the delivery of the treatment appeared marginal for the bladder and sigmoid, apart from individual variations. However, the mean delivered dose to the rectum was higher than the planned dose. Dose-volume effects correlations showed significant correlations between D0.1cm3 and D2cm3 and the probability of occurrence of urinary or rectal late morbidity. Similarly, significant correlations have been established between the D90 of the high risk, intermediate risk-CTV and the probability of achieving local control. Various tumor characteristics (width, HR-CTV volume, FIGO stage) impact these relationships, as well as the treatment time.Conclusion: Dose-volume effects correlations have been established between modern dosimetric parameters and the probability of achieving local control or cause late morbidity. Regarding tumor control, prescription aims must be customized according to oncologic criteria. For organs at risk, new dose constraints based on 3D brachytherapy experience can be established but should be refined in future studies based on cofactors such as comorbidities. The points retain an interest in clinical research for the study of bladder or vaginal morbidity., Objectifs : Etablir des corrélations dose-volume effet entre les paramètres dosimétriques proposés par le GEC-ESTRO et la probabilité de survenue d’événements tels que le contrôle tumoral ou une toxicité radio-induite.Matériel et méthodes : Les données cliniques et dosimétriques de cohortes de patientes traitées à Gustave Roussy et dans différents centres ont été confrontées. Dans un premier temps les paramètres dosimétriques de la curiethérapie 3D ont été comparés à ceux de la curiethérapie classique. Dans un second temps, la topographie des zones les plus exposées des organes à risque, ainsi que l’impact des mouvements de la vessie, du rectum, et du colon sigmoïde sur l’évaluation de la dose délivrée, ont été étudiés. Enfin, des analyses dose-volume effets ont été réalisées.Résultats : Les valeurs des paramètres dosimétriques volumétriques (D2cm3) de la vessie et du rectum se sont révélées faiblement corrélées et significativement supérieures aux doses évaluées aux points de l’ICRU ou à un point vésical alternatif. Les zones les plus exposées de la vessie et du rectum sont apparues situées au-dessus des points de l’ICRU. Les mouvements des organes autour de l’implant pendant la délivrance du traitement sont apparus marginaux pour la vessie et sigmoïde, en dehors de variations individuelles. En revanche, la dose délivrée au rectum étaient en moyenne plus élevée que le dose planifiée. Les analyses dose-volume effets ont montré des corrélations significatives entre D0.1cm3 et D2cm3 et la probabilité de survenue d’une morbidité tardive urinaire ou rectale. De la même manière, des corrélations significatives ont été établies entre la D90 des CTV à haut risque et à risque intermédiaire et la probabilité d’obtention du contrôle local. Divers caractéristiques tumorales (largeur au diagnostic, volume du CTV-HR, stade FIGO), impactent ces relations, de même que l’étalement total du traitement.Conclusion : Des corrélations dose-volume effets ont été établies entre les paramètres dosimétriques modernes et la probabilité d’obtenir le contrôle local ou d’entraîner une morbidité tardive. En ce qui concerne le contrôle tumoral, les objectifs de prescription doivent être personnalisés en fonction de critères carcinologiques. Pour les organes à risque, de contraintes de dose basées sur l’expérience de la curiethérapie 3D peuvent être établies, mais doivent être affinées dans de futures études en fonction de cofacteurs tels que les comorbidités. Les points gardent un intérêt en recherche clinique, pour l’étude de la morbidité vésicale ou vaginale.Ce travail a l'objet de 6 publications dans des revues internationales à comité de lecture. La septième est présentée sous forme de manuscrit.
Published: 2015

42. Dosimetric Effects of the Interfraction Variations during Whole Breast Radiotherapy: A Prospective Study

Author: Julian eJacob, Steve eHeymann, Isabelle eBorget, Isabelle eDumas, Elyes eRiahi, Pierre eMaroun, Patrick eEzra, Elena eRoberti, Sofia eRivera, Eric eDeutsch, Céline eBourgier, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Etudes et Recherche en économie de la santé, Service de biostatistique et d'épidémiologie (SBE), Direction de la recherche clinique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Direction de la recherche clinique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and KARLI, Mélanie
Subjects: Cancer Research, dosimetry, interfraction variations, business.industry, Planning target volume, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Breast radiotherapy, lcsh:Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens, lcsh:RC254-282, inferior central margin, central lung distance, Whole breast radiotherapy, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Oncology, Whole Breast Irradiation, Organ at risk, Dosimetry, Medicine, breast radiotherapy, Nuclear medicine, business, Prospective cohort study, Radiation treatment planning, Original Research
Abstract: International audience; Introduction: The aim of this work was to assess the dosimetric impact of the interfraction variations during breast radiotherapy.Materials and methods: Daily portal imaging measurements were prospectively performed in 10 patients treated with adjuvant whole breast irradiation (50 Gy/25 fractions). Margins between the clinical target volume and the planning target volume (PTV) were 5 mm in the three dimensions. Parameters of interest were the central lung distance (CLD) and the inferior central margin (ICM). Daily movements were applied to the baseline treatment planning (TP1) to design a further TP (TP2). The PTV coverage and organ at risk exposure were measured on both TP1 and TP2, before being compared.Results: A total of 241 portal images were analyzed. The random and systematic errors were 2.6 and 3.7 mm for the CLD, 4.3 and 6.9 mm for the ICM, respectively. No significant consequence on the PTV treatments was observed (mean variations: +0.1%, p = 0.56 and −1.8%, p = 0.08 for the breast and the tumor bed, respectively). The ipsilateral lung and heart exposure was not significantly modified.Conclusion: In our series, the daily interfraction variations had no significant effect on the PTV coverage or healthy tissue exposure during breast radiotherapy.
Published: 2015

43. Electrorotation as a Versatile Tool to Estimate Dielectric Properties of Multi-scale Biological Samples: from Single Cell to Spheroid Analysis

Author: Trainito, Claudia Irene, Bayart, Emilie, Bisceglia, Emilie, Subra, Frédéric, Français, Olivier, Le Pioufle, Bruno, Systèmes d'Information et d'Analyse Multi-Echelles (SATIE-SIAME), Systèmes et Applications des Technologies de l'Information et de l'Energie (SATIE), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Français des Sciences et Technologies des Transports, de l'Aménagement et des Réseaux (IFSTTAR)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM), HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Français des Sciences et Technologies des Transports, de l'Aménagement et des Réseaux (IFSTTAR)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Cergy Pontoise (UCP), HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives - Laboratoire d'Electronique et de Technologie de l'Information (CEA-LETI), Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Laboratoire de Biologie et de Pharmacologie Appliquée (LBPA), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Le Pioufle, Bruno, Bio-MIcroSystèmes et BioSensors (SATIE-BIOMIS), Systèmes d'Information et d'Analyse Multi-Echelles (SIAME), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Français des Sciences et Technologies des Transports, de l'Aménagement et des Réseaux (IFSTTAR)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Cergy Pontoise (UCP), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Systèmes et Applications des Technologies de l'Information et de l'Energie (SATIE), Université Paris-Seine-Université Paris-Seine-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: [SPI.NANO] Engineering Sciences [physics]/Micro and nanotechnologies/Microelectronics, [SPI.NANO]Engineering Sciences [physics]/Micro and nanotechnologies/Microelectronics
Abstract: International audience; The possibility to use the electric field as a way to interact with the cell or tissue has recently led to many applications in research laboratories and industry: gene therapy, tumour treatment, electrochemiotherapy, cell fusion, cancer diagnosis and characterization of biological tissues. Among the AC electrokinetic techniques, the electrorotation allows identification of the dielectric properties of analysed bio-samples (single prokaryotic or eukaryotic cell, algae, or cell assemblies like spheroids) through the analysis of their rotational velocity when immersed within a rotating electric field.This paper presents a microfluidic device, dedicated to the determination of the electro-physiological properties of biological samples, which uses the combination of two forces, the negative dielectrophoresis force (nDEP) for the cell trapping and the electrorotation torque for the rotation of the biosample. An estimation of the biosample dielectric parameters is obtained through the analysis of the rotational velocity curve versus the electric field frequency.An observation set-up includes a fast camera that allows time controlled image sequence acquisition. Frames are then digitalized and from the analysis of the rotational velocity of the sample, its complex permittivity is determined, leading to the estimation of the conductivity and the permittivity of the membrane and the cytoplasm in the case of single cell.
Published: 2015

44. Metabolic epistasis among apoptosis-inducing factor and the mitochondrial import factor CHCHD4

Author: Guido Kroemer, Emilie Hangen, Nazanine Modjtahedi, Patrick Gonin, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Institut Gustave Roussy (IGR), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), and Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: Programmed cell death, [SDV]Life Sciences [q-bio], Respiratory chain, Mice, Transgenic, Biology, Diet, High-Fat, Mitochondrial Membrane Transport Proteins, Mice, Diabetes mellitus, Mitochondrial Precursor Protein Import Complex Proteins, medicine, Animals, cardiovascular diseases, Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 2. Zero hunger, Genetics, Mice, Knockout, Extra Views, Wild type, Apoptosis Inducing Factor, Epistasis, Genetic, Cell Biology, Metabolism, medicine.disease, Mitochondria, Apoptosis, Epistasis, Apoptosis-inducing factor, Female, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, Developmental Biology
Abstract: Hypomorphic mutation of apoptosis-inducing factor (AIF) in the whole body or organ-specific knockout of AIF compromises the activity of respiratory chain complexes I and IV, as it confers resistance to obesity and diabetes induced by high-fat diet. The mitochondrial defect induced by AIF deficiency can be explained by reduced AIF-dependent mitochondrial import of CHCHD4, which in turn is required for optimal import and assembly of respiratory chain complexes. Here we show that, as compared to wild type control littermates, mice with a heterozygous knockout of CHCHD4 exhibit reduced weight gain when fed with a Western style high-fat diet. This finding suggests widespread metabolic epistasis among AIF and CHCHD4. Targeting either of these proteins or their functional interaction might constitute a novel strategy to combat obesity.
Published: 2015

45. CHCHD4 links AIF to the biogenesis of respiratory chain complex I

Author: Guido Kroemer, Nazanine Modjtahedi, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), and École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: 0301 basic medicine, Cancer Research, biology, Mitochondrial intermembrane space, [SDV]Life Sciences [q-bio], Respiratory chain, Regulator, Flavoprotein, Cell biology, Respiratory chain complex I, 03 medical and health sciences, 030104 developmental biology, Biochemistry, biology.protein, Molecular Medicine, cardiovascular diseases, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, Author's View, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Biogenesis
Abstract: During the evolution from yeast to mammals the Mia40 protein, the regulator of the redox-sensitive mitochondrial intermembrane space import machinery, has lost its membrane-anchorage segment to become CHCHD4, which interacts with the flavoprotein apoptosis-inducing factor (AIF). Our results establish CHCHD4 as the missing link between AIF deficiency and dysfunctional biogenesis of respiratory chain complexes.
Published: 2015

46. Early PSA level decline is an independent predictor of biochemical and clinical control for salvage postprostatectomy radiotherapy

Author: Pierre Blanchard, Jean-Jacques Patard, Hervé Baumert, Moudar Bakkour, Karim Fizazi, Pierre Wibault, Antonin Levy, Renaud de Crevoisier, Alberto Bossi, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image (LTSI), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'urologie, Hôpital Saint-Joseph, AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Département de médecine oncologique [Gustave Roussy], Université de Rennes 1 (UR1), and Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Male, medicine.medical_specialty, Multivariate analysis, Urology, medicine.medical_treatment, Salvage therapy, urologic and male genital diseases, Disease-Free Survival, Prostate cancer, PSA, medicine, Humans, prostate-specific antigen, External beam radiotherapy, salvage therapy, Adjuvant, Aged, Proportional Hazards Models, Neoplastic, Prognostic factor, prostatectomy, Radiotherapy, Prostatectomy, Proportional hazards model, business.industry, Prostatic Neoplasms, Middle Aged, medicine.disease, Prognosis, 3. Good health, Surgery, Radiation therapy, Gene Expression Regulation, Neoplastic, Salvage radiotherapy, Prostate-specific antigen, Treatment Outcome, Oncology, Gene Expression Regulation, Multivariate Analysis, Radiotherapy, Adjuvant, [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, business, Follow-Up Studies
Abstract: International audience; BACKGROUND: To improve the early detection of responders to salvage external beam radiotherapy (RT) after radical prostatectomy (RP). METHODS: Between 2002 and 2007, in a single institution, 136 consecutive patients received salvage RT to a dose of 66 Gy without androgen-deprivation therapy after RP for a rising prostate-specific antigen (PSA) level. PSA measurements were systematically performed before RT (PSART), at the fifth week of RT (PSA5), and in the follow-up at least twice a year (every 6 mo). The PSA level decline during RT was expressed as PSA ratio (PSA5/PSART). Two different definitions of biochemical failure after salvage RT were considered: PSA level\textgreater0.4 ng/ml and PSA\textgreaterPSA nadir post-RT +0.4 ng/ml. Statistical analyses included univariate and multivariate Cox regression models. RESULTS: The median follow-up was 60 months. The 5-year freedom from biochemical and clinical failure rates were 57% (95% CI: 48%-66%) and 92% (95% CI: 87%-97%), respectively. The mean PSA5 was 0.61 ng/ml (range: 0-7) and the mean PSA ratio was 0.67 (0-1.7). A PSA ratio\textless1 was a significant prognostic factor in multivariate analysis for both definitions of biochemical failure (P = 0.01 for both) and for clinical failure (P = 0.005). CONCLUSIONS: For patients undergoing salvage RT after RP for a rising PSA level, the absence of PSA level decline during RT is predictive of biochemical and clinical failure and may be used to rapidly identify poor responders
Published: 2015

47. Interaction between AIF and CHCHD4 Regulates Respiratory Chain Biogenesis

Author: Olivier Feraud, Fabiola Ciccosanti, Stephane Flamant, Annelise Bennaceur-Griscelli, Isabelle Godin, Kevin Müller, Karine Ser-Le Roux, Changlian Zhu, Kostas Tokatlidis, Gian Maria Fimia, Esther Nuebel, Menotti Ruvo, Jean-Luc Perfettini, Mauro Piacentini, Emilie Hangen, Haiwei Mou, Allan Sauvat, Patrick Gonin, Paule Bénit, Nunzianna Doti, Pierre Rustin, Ngoc vy Lam, Klas Blomgren, Afroditi Chatzi, Sylvie Lachkar, Guido Kroemer, Nazanine Modjtahedi, Hangen, Emilie, Féraud, Olivier, Lachkar, Sylvie, Mou, Haiwei, Doti, Nunzianna, Fimia, Gian Maria, Lam, Ngoc Vy, Zhu, Changlian, Godin, Isabelle, Muller, Kevin, Chatzi, Afroditi, Nuebel, Esther, Ciccosanti, Fabiola, Flamant, Stéphane, Bénit, Paule, Perfettini, Jean Luc, Sauvat, Allan, Bennaceur Griscelli, Annelise, Ser Le Roux, Karine, Gonin, Patrick, Tokatlidis, Kosta, Rustin, Pierre, Piacentini, Mauro, Ruvo, Menotti, Blomgren, Kla, Kroemer, Guido, Modjtahedi, Nazanine, Institut Gustave Roussy (IGR), Apoptose, cancer et immunité (Equipe labellisée Ligue contre le cancer - CRC - Inserm U1138), Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Institut interdisciplinaire d'anthropologie du contemporain (IIAC), École des hautes études en sciences sociales (EHESS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou University, Hematopoïese et cellules souches normales et pathologiques (U790), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), National Institute for Infectious Diseases, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 - UFR de Médecine Pierre et Marie Curie (UPMC), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Physiopathologie, conséquences fonctionnelles et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-IFR2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptose, cancer et immunité (U848), Hôpital Paul Brousse, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Paul Brousse, Institute of Molecular Biology and Biotechnology (IMBB), Foundation for Research and Technology - Hellas (FORTH), Handicaps génétiques de l'enfant (Inserm U393), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CNR – Istituto di Biostrutture e Bioimmagini, Karolinska University Hospital [Stockholm], Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Paul Brousse
Subjects: Time Factors, Mitochondrial intermembrane space, [SDV]Life Sciences [q-bio], Respiratory chain, Mitochondrial Membrane Transport Proteins, Mice, AIF, Mitochondrial Precursor Protein Import Complex Proteins, Respiratory function, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Knockout, Tumor, Electron Transport Chain Complex Protein, apoptosis, Apoptosis Inducing Factor, Cell biology, Mitochondria, mitochondria, Protein Transport, Embryo, RNA Interference, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, Amino Acid Sequence, Animals, Cell Line, Tumor, Electron Transport, Electron Transport Chain Complex Proteins, Embryo, Mammalian, Embryonic Development, Humans, Immunoblotting, Molecular Sequence Data, Protein Binding, Human, Programmed cell death, CHCHD4, amino acid sequence, animals, apoptosis inducing factor, cell line, tumor, electron transport, electron transport chain complex proteins, embryo, Settore BIO/06, AIFM1, Knockout, Biology, Cell Line, Downregulation and upregulation, Embryonic morphogenesis, cardiovascular diseases, Molecular Biology, Animal, Mammalian, Cell Biology, Mitochondrial Membrane Transport Protein, [SDV.BDD.EO]Life Sciences [q-bio]/Development Biology/Embryology and Organogenesis, Biogenesis
Abstract: Apoptosis-inducing factor (AIF) is a mitochondrial flavoprotein that, beyond its apoptotic function, is required for the normal expression of major respiratory chain complexes. Here we identified an AIF-interacting protein, CHCHD4, which is the central component of a redox-sensitive mitochondrial intermembrane space import machinery. Depletion or hypomorphic mutation of AIF caused a downregulation of CHCHD4 protein by diminishing its mitochondrial import. CHCHD4 depletion sufficed to induce a respiratory defect that mimicked that observed in AIF-deficient cells. CHCHD4 levels could be restored in AIF-deficient cells by enforcing its AIF-independent mitochondrial localization. This modified CHCHD4 protein reestablished respiratory function in AIF-deficient cells and enabled AIF-deficient embryoid bodies to undergo cavitation, a process of programmed cell death required for embryonic morphogenesis. These findings explain how AIF contributes to the biogenesis of respiratory chain complexes, and they establish an unexpected link between the vital function of AIF and the propensity of cells to undergo apoptosis.
Published: 2015

48. Rôle du stroma et la cicatrisation en réponse de carcinome à des rayonnements ionisants

Author: Arshad, Adnan, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Sud - Paris XI, and Marie-Catherine Vozenin-Brotons
Subjects: TGF-β 1, Microenvironment, Radiotherapy, MMP, Non Small Cell Lung Carcinoma, Wound healing, Cellules tumorales circulantes, Cicatrisation, Microenvironnement, Rho, Cancer du poumon non à petites cellules, Circulating Tumor Cells, TGF- β 1, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Radiothérapie
Abstract: Wound healing and carcinogenesis are defined as complex, adaptive processes which are controlled by intricate communications between the host and the tissue microenvironment. A number of phenotypic similarities are shared by wounds and cancers in cellular signaling and gene expression. Radiotherapy is the second most effective modality of cancer treatment after surgery and can be used, either alone or in combination with chemotherapy. Recent findings suggest that radiotherapy apart from tumor cell death also rapidly and persistently modifies the tissue microenvironment. These modifications affect cell phenotype, tissue metabolism, bidirectional exchanges and signaling events between cells. The complex interactions between stromal cells and cancer cells are of immense interest and in The First Part of My Thesis, I tried to explore the crosstalk between stromal and carcinoma cells in response to radiotherapy by genetic modulation of the stroma and irradiation. We found that fibroblasts, irrespective of their RhoB status, do not modulate intrinsic radiosensitivity of TC-1 but produce diffusible factors able to modify tumor cell fate. Then we found that Wt and RhoB deficient fibroblasts stimulated TC-1 migration through distinct mechanisms respectively, TGF-β1 and MMP-mediated. We also found that co-irradiation of fibroblasts and TC-1 abrogated the pro-migratory phenotype by repression of TGF-β and MMP secretion. This result is highly relevant to the clinical situation and suggests that conversely to, the current view; irradiated stroma would not enhance carcinoma migration and could be manipulated to promote anti-tumor immune response. Secondly, our in vivo experiments, tends to confirm the in vitro data showing that irradiated tumor bed does not stimulate tumor growth and escape. Our results also challenges the view that irradiated stroma would promote migration of carcinoma cells as we show that independently from their genotype co-irradiation of fibroblasts and carcinoma cells repressed carcinoma cell migration and confirmations studies are currently performed in vivo. The Third Part of My Project, was dedicated to investigate the effect on CTC release after radiotherapy. Consistently with the results reported after surgery , the number of CTC increases in the blood stream after radiotherapy probably due to radiation-induced vascular injury induced or/and by EMT induction in tumor cells but these cells seemed to be entrapped into the cardiac cavity. The significance of these CTC to metastatic development is still under investigation but there is evidence for a metastasis-promoting effect of RT from animal studies.Thus the microenvironment can exert antagonist stimulatory or inhibitory effects on malignant cells.; Les phénomènes cicatriciels et de carcinogenèse partagent des points communs et peuvent être définis comme des processus complexes et adaptatif régulés par les interactions entre l'hôte et le microenvironnement tissulaire. Après la chirurgie, la radiothérapie est la seconde modalité la plus efficace dans le traitement du cancer et une approche thérapeutique multimodale impliquant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie est aujourd’hui classiquement utilisée. Des résultats récents suggèrent que, en plus des effets létaux sur les cellules tumorales, la radiothérapie modifie le microenvironnement tissulaire. Ces modifications affectent le phénotype cellulaire, le métabolisme des tissus, et les événements de signalisation entre les cellules.Les interactions complexes entre les cellules stromales et les cellules cancéreuses suscitent beaucoup d’intérêt et dans la première partie de ma thèse, j’ai exploré les interactions entre stroma et cellules de carcinome en réponse à la radiothérapie par modulation génétique du stroma après irradiation. J’ai constaté que les fibroblastes, indépendamment de leur statut RhoB, ne modulaient pas la radiosensibilité intrinsèque des TC- 1, mais produisaient des facteurs diffusibles capables de modifier le devenir des cellules tumorales. Ensuite, j’ai constaté que fibroblastes sauvages et RhoB déficients stimulaient la migration des TC-1 par des mécanismes distincts, impliquant respectivement TGF- β1 et MMP. J’ai également constaté que la co-irradiation, des fibroblastes et des TC- 1, abrogait le phénotype pro-migratoire des TC-1 par répression de la sécrétion du TGF- β et des MMP. Alors que le protocole de co-irradiation utilisé mime la situation clinique, mes résultats sont en désaccord avec les publications récentes et suggèrent que le stroma irradié ne renforce pas la migration des cellules tumorales mais au contraire pourrait être manipulé pour promouvoir une réponse immunitaire anti-tumorale.Deuxièmement, mes expériences in vivo, semblent confirmer les données obtenues in vitro et montrent que l’irradiation préalable du lit tumoral ne stimule ni croissance de la tumeur et ni sa dissemination. Nos résultats semblent montrer que l’irradiation du stroma ne favorise pas la migration des cellules de carcinome et ceci indépendamment de leur génotype. La Troisième Partie De Mon Projet, a été consacrée à l’étude des cellules tumorale circulantes (CTC) après la radiothérapie. En accord avec les résultats rapportés après la chirurgie, le nombre de CTC augmente dans la circulation sanguine après radiothérapie probablement à cause des lésions vasculaires radio-induites ou/et par induction d’EMT dans les cellules tumorales. Néanmoins ces CTC semblent être piégées dans la cavité cardiaque. La signification de la présence de ces CTC pour le développement métastatique n’est pas élucidée mais on peut suspecter un effet promoteur de métastase. Ainsi le microenvironnement pourrait avoir des effets antagonistes promoteurs ou inhibiteurs de malignité.
Published: 2014

49. Epac contributes to cardiac hypertrophy and amyloidosis induced by radiotherapy but not fibrosis

Author: Wolfgang Dörr, Marie-Catherine Vozenin, Pascal Fenoglietto, Carine Strup-Perrot, Marianne Mazevet, Marie-Michèle Germaini, Céline Bourgier, André Bridier, Eric Deutsch, Thi-Hong-Van To, L. Calmels, A.M. Gomez, Virginie Monceau, Julia Haagen, David Azria, Benoit Petit, Brigitte Escoubet, Anna Llach, Eric Morel, Sophie Gourgou, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Signalisation et physiopathologie cardiaque, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR141-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque, Département de radiothérapie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR), Laboratoire de Radiopathologie et de Thérapies Expérimentales (IRSN/PRP-HOM/SRBE/LRTE), Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), Département de radiothérapie, Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-IFR58-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Association pour la Recherche sur le Cancer, ARCEuropean Commission, EC FP7-Fission-2007-3.1.1Laboratoire d'Excellence en Recherche sur le MÃ©dicament et l'Innovation ThÃ©rapeutique, LERMITInstitut National de la SantÃ© et de la Recherche MÃ©dicale, Inserm ANR-10-LABX-33, U1030Fondation pour la Recherche MÃ©dicale, FRM, and Laboratoire de Radiopathologie et Thérapies Expérimentales [IRSN, Fontenay-aux-Roses] (PRP-HOM - SRBE)
Subjects: Male, Pathology, medicine.medical_specialty, MMP2, RHOA, [SDV]Life Sciences [q-bio], Population, Breast Neoplasms, Cardiomegaly, Muscle hypertrophy, Pericarditis, Mice, Fibrosis, medicine, Animals, Guanine Nucleotide Exchange Factors, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Myocytes, Cardiac, education, Radiation Injuries, education.field_of_study, biology, business.industry, Amyloidosis, Heart, Hematology, medicine.disease, 3. Good health, Rats, CTGF, Mice, Inbred C57BL, Oncology, biology.protein, Calcium, Female, business
Abstract: International audience; Background Cardiac toxicity is a side-effect of anti-cancer treatment including radiotherapy and this translational study was initiated to characterize radiation-induced cardiac side effects in a population of breast cancer patients and in experimental models in order to identify novel therapeutic target. Methods The size of the heart was evaluated in CO-HO-RT patients by measuring the Cardiac-Contact-Distance before and after radiotherapy (48 months of follow-up). In parallel, fibrogenic signals were studied in a severe case of human radiation-induced pericarditis. Lastly, radiation-induced cardiac damage was studied in mice and in rat neonatal cardiac cardiomyocytes. Results In patients, time dependent enhancement of the CCD was measured suggesting occurrence of cardiac hypertrophy. In the case of human radiation-induced pericarditis, we measured the activation of fibrogenic (CTGF, RhoA) and remodeling (MMP2) signals. In irradiated mice, we documented decreased contractile function, enlargement of the ventricular cavity and long-term modification of the time constant of decay of Ca2+ transients. Both hypertrophy and amyloid deposition were correlated with the induction of Epac-1; whereas radiation-induced fibrosis correlated with Rho/CTGF activation. Transactivation studies support Epac contribution in hypertrophy stimulation and showed that radiotherapy and Epac displayed specific and synergistic signals. Conclusion Epac-1 has been identified as a novel regulator of radiation-induced hypertrophy and amyloidosis but not fibrosis in the heart. © 2014 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
Published: 2014

50. Influence de l’inhibition des signaux de survie et radiosensibilisation des cancers pulmonaires

Author: Loriot, Yohann, STAR, ABES, Radiothérapie moléculaire (UMR 1030), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Sud - Paris XI, and Eric Deutsch
Subjects: [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Apoptose, Cancer du poumon, Radiosensiblisation, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Apoptosis, Lung cancer, Survie cellulaire, Cell survival, Radiosensitization
Abstract: Targeted therapies are drugs that block a specific molecular target involved in following alterations in cell physiology: growth signal self-sufficiency, insensitivity to growth-inhibitory signals, evasion of apoptosis, an unlimited replicative potential, sustained angiogenesis, tissue invasion, and metastasis. Although these compounds showed efficacy when given alone, there is now a rationale to combine these agents with other antitumor therapies such as chemotherapy, radiation and surgery. In this context, there is compelling data supporting the association between targeted therapies and radiation. The better understanding of mechanisms of sensitivity or resistance to radiation may help to envision new strategies to improve its efficacy. The primary goal of this work was to assess new strategies of radiosensitization based on molecular characteristics of both small cell lung cancer (by targeting Bcl-2 and Bcl- XL proteins as well as IGF-I pathway) and non-small cell lung cancer (by targeting EGFR pathway). The second objective was also to assess new methods to better investigate combination of radiation with new targeted therapies. In the first part of the work, we evaluated the impact of the inhibition of BCL-2 in small cell lung cancer cell lines with oblimersen, an antisense BCL-2 oligodeoxynucleotide and with a small peptide BH3 mimetic, S44563 which targets both Bcl-2 and Bcl- XL proteins. We showed that inhibiting anti-apoptotic mechanisms could enhance radiosensitivity of SCLC cells. S44563 caused SCLC cells to acquire hallmarks of apoptosis through activation of the mitochondrial pathway in Bcl2 and Bcl- XL overexpressing cell lines. S44563 markedly enhanced the sensitivity of SCLC cells to radiation in both in vitro and in vivo assays through apoptosis induction. This positive interaction was explained by the induction of radiation-induced anti-apopototic proteins, mainly Bcl- XL by the NF-κB pathway. These data were confirmed by in vivo experiments showing that the radiosensitization was greater when S44563 was given after the completion of the radiation in the context of radiation-induced oncogenic addiction. In the second part of the work, we showed that IGF-1R targeting increases the antitumor effects of DNA-damaging agents in SCLC model. R1507 (a monoclonal antibody directed against IGF-1R), exhibited synergistic effects with both cisplatin and IR in SCLC cell lines through IGF-IR downregulation and reduced activation of downstream AKT. However, we observed a transient reduction of IGF-1R staining intensity in vivo, concomitant to the activation of multiple cell surface receptors and intracellular proteins involved in proliferation, angiogenesis, and survival. These data underscore the challenge of the combination of concomitant radiotherapy and chemotherapy and support the early use of targeted therapies to improve the antitumor efficacy., Les thérapies ciblées sont des agents dont le but est d’inhiber une voie oncogénique spécifiquement activée dans une tumeur. Ces thérapies peuvent donc cibler l’angiogenèse tumorale, les voies de signalisation cellulaire, la prolifération infinie, l’anti-apoptose ou le pouvoir métastatique. Outre leur effet en monothérapie, leur intérêt repose également sur leur combinaison avec les traitements standards, chimiothérapie, radiothérapie ou même chirurgie. Dans ce contexte, l’association des thérapies ciblées et de la radiothérapie paraît séduisante. En effet, les mécanismes qui sous-tendent la sensibilité ou la résistance à une irradiation sont maintenant mieux connus et permettent d’envisager des manipulations thérapeutiques afin d’améliorer encore les résultats d’une radiothérapie ou d’une radiochimiothérapie. L’objectif de cette thèse était d’exploiter les données d’histologie moléculaires des carcinomes pulmonaires pour évaluer de nouvelles approches de radiosensibilisation basée sur l’inhibition de signaux de survie en ciblant les protéines Bcl-2 et Bcl-XL et la voie IGF-1 dans les carcinomes à petites cellules (CPC) et en ciblant la voie EGFR dans les carcinomes non à petites cellules du poumon (CPNPC). L’un des objectifs était également d’intégrer une méthodologie de combinaison plus précise compte-tenu des discordances très fréquemment observées entre les effets pré-cliniques d’une association et les résultats des études cliniques de la même combinaison. Dans une première partie, nous avons cherché à inhiber les mécanismes antitapoptotiques mis en jeu dans les CPC au moyen de deux nouvelles classes de thérapies ciblées : un oligonucléotide antisens ciblant l’ARNm du gène BCL2 (oblimersen) et un « BH3 mimetic » inhibiteur des protéines Bcl-2/Bcl-XL (S44563). Nous avons démontré dans ces deux études l’intérêt du ciblage de « l’anti-apoptose » pour radiosensibliser les lignées de CPC. En utilisant le S44563, un « BH3 mimetic » qui induit une apoptose via la voie mitochondriale dans les lignées qui surexpriment les cibles à savoir Bcl-2 et Bcl-XL,, nous avons montré que l’inhibition de Bcl-2 et Bcl-XL permettait d’induire une radiosensibilisation par induction de l’apoptose. Le mécanisme d’interaction reposait probablement par une induction de l’expression des protéines anti-apoptotiques, en particulier Bcl- XL à la suite d’une irradiation via l’activation de la voie NF-κB. Ceci est confirmé par les études de séquence montrant que l’administration pendant et après l’administration de la radiothérapie est plus efficace réalisant ainsi une chimiosensibilisation sous l’effet d’une irradiation rendant les cellules tumorales plus dépendantes (concept d’addiction oncogénique contextuelle) aux mécanismes de résistance à l’apoptose. Dans une seconde partie, nous avons également montré que l’inhibition d’une voie de signalisation cellulaire (la voie IGF-1) permettait également d’obtenir une radiosensibilisation tumorale validant ainsi l’intérêt de ces combinaisons. En particulier, L’anticorps monoclonal ciblant IGF-1R, le R1507 augmente l’efficacité du cisplatine et au final améliore l’efficacité de la radio-chimiothérapie dans plusieurs lignées de CPC via la diminution de l’expression de IGF-1R avec pour conséquence une diminution de l’activation de ses effecteurs, en particulier AKT, indiquant que le R1507 augmente la radiosensibilité en supprimant l’activation de IGF-1R secondaire à l’irradiation. Cependant, nous avons montré par différentes approches d’étude du transcriptome que les cellules tumorales traitées par le R1507 pendant 4 semaines s’adaptaient en ré-exprimant IGF-1R, en activant p-IRS1 et en activant différentes voies oncogéniques telles que l’angiogenèse ou d’autres voies de signalisation cellulaire. Ces résultats suggèrent donc les limites d’un schéma adapté chez l’homme lors d’une radio-chimiothérapie concomitante et plaident pour une association précoce à d’autres thérapies ciblées.
Published: 2014

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