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Background The mechanisms through which kappa opioid receptor (KOR) agonists induce psychotomimetic effects are largely unknown, although the modulation of this receptor has attracted attention for its clinical use. In this work, we characterize the neuropharmacological effects of salvinorin-A, a highly selective KOR agonist. Methods Changes in multimodal electroencephalography, single-photon emission computed tomography, and subjective effects following the acute administration of salvinorin-A are reported. The study included 2 sub-studies that employed a double-blind, crossover, randomized, placebo-controlled design. Results The electroencephalography measures showed a marked increase in delta and gamma waves and a decrease in alpha waves while subjects were under the effect of salvinorin-A. Regarding single-photon emission computed tomography measures, significant decreases in regional cerebral blood flow were detected in multiple regions of the frontal, temporal, parietal, and occipital cortices. Significant regional cerebral blood flow increases were observed in some regions of the medial temporal lobe, including the amygdala, the hippocampal gyrus, and the cerebellum. The pattern of subjective effects induced by salvinorin-A was similar to those observed in relation to other psychotomimetic drugs but with an evidently dissociative nature. No dysphoric effects were reported. Conclusion The salvinorin-A–mediated KOR agonism induced dramatic psychotomimetic effects along with a generalized decrease in cerebral blood flow and electric activity within the cerebral cortex.

[spa] En esta tesis doctoral se han desarrollado tres metodologías analíticas para el análisis de drogas, psicofármacos y sus metabolitos en tres compartimentos medioambientales: aguas residuales, sedimentos y biota. Las metodologías desarrolladas se basan en el empleo de técnicas analíticas avanzadas, tanto para la extracción y purificación de las muestras (extracción en fase sólida on-line automatizada, extracción mediante líquidos presurizados y QuEChERS), como para el análisis posterior (cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas en tándem). Esto junto con la cuantificación mediante el método de dilución isotópica, permitió obtener la sensibilidad, robustez y fiabilidad necesarias para la determinación de estos compuestos en el medio ambiente. Las metodologías analíticas desarrolladas se aplicaron a diferentes muestras con el objetivo de evaluar la presencia y destino de estos compuestos en el medio ambiente, y el impacto que su presencia podría tener sobre los organismos acuáticos expuestos. Para algunos compuestos, las metodologías y/o los resultados obtenidos son los primeros publicados en la literatura científica. La metodología desarrollada para aguas residuales se aplicó a muestras de agua residual recogidas durante una semana a la entrada de una estación depuradora de Barcelona. La mayoría de los compuestos investigados (n=37) se encontraron en todas las muestras investigadas siendo los más abundantes cafeína, efedrina, los indicadores de consumo de cannabis y cocaína, que son, según las encuestas, las drogas ilegales más consumidas en España, y los antidepresivos fluoxetina, sertralina, citalopram y venlafaxina. En el caso de sedimentos, la metodología analítica se aplicó a 144 muestras recogidas en las cuencas de los ríos Llobregat, Ebro, Júcar y Guadalquivir, siendo el estudio más extenso realizado sobre la presencia de drogas en esta matriz. En general, la frecuencia de detección y las concentraciones medianas determinadas en sedimentos para la mayoría de los compuestos investigados fueron bajas (inferiores al 13% y 1,6 ng/g peso seco, respectivamente). Los compuestos más abundantes fueron aquellos que, debido a sus propiedades físico-químicas, presentan una mayor capacidad para adsorberse sobre las partículas sólidas (delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol, cannabinol, metadona y 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine (EDDP)). La evaluación del riesgo ambiental mediante el cálculo del índice de riesgo (HQ) mostró que la presencia de drogas y sus metabolitos en sedimentos podría suponer un riesgo toxicológico para los organismos acuáticos expuestos, siendo EDDP, THC y metadona, los compuestos que más contribuyeron a la toxicidad general de las muestras. Por último, la aplicación de la metodología desarrollada para mejillones en muestras de mejillones salvajes y productos comerciales, mostró la bioacumulación de cafeína y sertralina en una de las muestras de mejillones salvajes y a concentraciones que, de acuerdo con el HQ, podrían suponer un riesgo toxicológico para los organismos. El análisis de drogas y psicofármacos en agua residual, además de para contribuir a dilucidar su destino ambiental, se utiliza para estimar su consumo mediante la aplicación del enfoque conocido como análisis de aguas residuales con fines epidemiológicos. El último trabajo incluido en la tesis presenta un estudio en el que se estimó el consumo de alcohol en España mediante esta metodología. Este trabajo es uno de los pocos realizados a nivel nacional en todo el mundo y el más extenso realizado hasta la fecha en España. Se obtuvieron diferencias significativas de consumo de alcohol a nivel local y autonómico, y también entre días laborales y fines de semana. Los resultados obtenidos a nivel nacional fueron comparables a los reportados por los indicadores clásicos de consumo (encuestas y datos de ventas), demostrando que esta metodología es una herramienta muy útil y que se puede utilizar de forma complementaria a los indicadores clásicos para estimar de una forma rápida y económica patrones y tendencias de consumo., [eng] This thesis presents three analytical methodologies for the analysis of drugs, psychoactive pharmaceuticals and their metabolites in three environmental compartments (wastewater, sediments and biota). The analytical methodologies developed are based on advanced extraction and purification analytical techniques (automated on-line solid phase extraction, pressurized liquid extraction, and QuEChERS), and determination by liquid chromatography tandem mass spectrometry. This, together with the quantification by the isotopic dilution method, allowed obtaining the sensitivity, robustness and reliability necessary for the determination of these compounds in the environment. The analytical methodologies were applied to different samples (raw wastewater samples collected in a wastewater treatment plant located in Barcelona, sediment samples collected along Llobregat, Ebro, Jucar, and Guadalquivir river basins, and mussels collected from the Catalan coast as well as in different types of commercial products) to evaluate their presence and fate in the environment, and assess the impact that their presence may have on exposed aquatic organisms. For some compounds, the methodologies and/or the results obtained are the first ones published in the scientific literature. The analysis of drugs and psychoactive pharmaceuticals in wastewater, besides contributing to elucidate their environmental fate, is used to estimate their consumption by the population through the so-called wastewater-based epidemiology approach. Therefore, this thesis also includes a nation-wide study carried out to estimate alcohol consumption at local, regional and national level in Spain. This work is one of the very few studies performed at national level worldwide, and the most extensive conducted to date in Spain. Alcohol consumption estimations obtained showed significant differences between some of the investigated populations as well as between weekdays and weekends and were overall comparable to those reported by surveys and sales data, showing the utility of this methodology to establish spatial and temporal patterns of alcohol consumption in a fast, objective and economical way.

S’ha realitzat un estudi analític retrospectiu de casos i controls de base poblacional, per identificar i explorar els factors clínics i farmacològics associats a la mort per suïcidi en aquelles persones que han tingut interacció prèvia amb el sistema de salut pública. Els casos es van obtenir a partir dels registres de l’Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya per la província de Barcelona durant els anys 2010 a 2015, i els controls es van seleccionar a l’atzar entre la població atesa pels centres d’atenció primària al mateix període, en una raó de 20 a 1 i amb una distribució d’edat, sexe i lloc de residència iguals als casos. Es van vincular dades clíniques de primària i de facturació de medicaments, que es van extreure i anonimitzar per a l’estudi. S’han obtingut paràmetres clínics, assistencials i socials, que s’han analitzat en models univariable i utilitzat per ajustar el model estadístic que va analitzar la relació entre exposicions farmacològiques i risc de suïcidi. S’han estudiat diferents grups de psicofàrmacs, amb èmfasi en els subtipus d’antidepressius, i també hipocolesterolemiants, antihipertensius i altres fàrmacs d’interès. D’un total de 2.109 persones que consten en els registres de morts per suïcidi, 971 van interaccionar prèviament amb el sistema sanitari d’atenció primària, i per a aquestes es van seleccionar 19.420 controls. Entre les 971 persones que van tenir algun contacte assistencial previ, un 33% va morir durant la setmana següent i un 58,5% durant el mes següent a la darrera consulta. Després d’ajustar per altres factors de risc no farmacològics, l’antecedent de qualsevol exposició a fàrmacs dels grups d’antipsicòtics, antidepressius, ansiolítics i hipnosedants, antiepilèptics i opioides s’associa a un increment significatiu de el risc de suïcidi, amb estimadors de risc moderats, entre 1,47 i 2,29. Aquells pacients amb exposicions a antiepilèptics, antipsicótics, opioides i antidepressius sense dispensació d’aquests medicaments en els darrers tres mesos van tenir riscs més elevats. Cap dels grups farmacològics no psiquiàtrics ha mostrat patrons consistents d’increments de risc. En base a aquests resultats s’ha confirmat la hipòtesi que determinats factors clínics, especialment de salut mental i de freqüentació sanitària, i l’exposició a determinats medicaments actius sobre el sistema nerviós, s’associen a un major risc de suïcidi. La disponibilitat de dades en els registres mèdics electrònics d’atenció primària representa una oportunitat per crear eines de detecció de el risc en la història clínica electrònica que permetin indicar accions preventives i un seguiment individualitzat. Se ha realizado un estudio analítico retrospectivo de casos y controles de base poblacional, para identificar y explorar los factores clínicos y farmacológicos asociados a la muerte por suicidio en aquellas personas que han tenido interacción previa con el sistema de salud pública. Los casos se obtuvieron a partir de los registros del Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya para la provincia de Barcelona durante los años 2010 a 2015, y los controles se seleccionaron al azar entre la población atendida por los centros de atención primaria en el mismo periodo, en una razón de 20 a 1 y con una distribución de edad, sexo y lugar de residencia iguales a los casos. Se vincularon y extrajeron datos clínicos de primaria y de facturación de medicamentos, anonimizados para el estudio. Se han obtenido parámetros clínicos, asistenciales y sociales, que se han analizado en modelos univariable y utilizado para ajustar el modelo estadístico que analizó la relación entre exposiciones farmacológicas y riesgo de suicidio. Se han estudiado distintos grupos de psicofármacos, con énfasis en los subtipos de antidepresivos, y también hipocolesterolemiantes, antihipertensivos y otros fármacos de interés. Tuvieron interacciones con el sistema sanitario de atención primaria 971 personas de las 2.109 que constaban en los registros de muertes por suicidio. Para estas se seleccionaron 19.420 controles. Entre las 971 personas con algún contacto asistencial previo, un 33% y un 58,5% murieron durante la semana o el el mes siguiente a la consulta, respectivamente. Después de ajustar por otros factores de riesgo no farmacológicos, el antecedente de cualquier exposición a fármacos antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos e hipnosedantes, antiepilépticos y opioides se asoció a un incremento significativo del riesgo de suicidio, con estimadores de riesgo moderados, entre 1,47 y 2,29. Aquellos pacientes con exposiciones a antiepilépticos, antipsicóticos, opioides y antidepresivos que no tuvieron ninguna dispensación de estos medicamentos en los últimos tres meses tuvieron riesgos más elevados. Ninguno de los fármacos no psiquiátricos analizados ha mostrado patrones consistentes de incrementos de riesgo sustancial. En base a estos resultados se ha confirmado la hipótesis de que determinados factores clínicos, especialmente de salud mental y de frecuentación sanitaria, y la exposición a determinados medicamentos activos sobre el sistema nervioso, se asocian a un mayor riesgo de suicidio. La disponibilidad de datos en los registros médicos electrónicos de atención primaria representa una oportunidad para crear herramientas de detección del riesgo en la historia clínica electrónica que permitan indicar acciones preventivas y un seguimiento individualizado. A retrospective analytical population-based study of cases and controls has been carried out to identify and explore clinical and pharmacological factors associated with death by suicide in those people who have had previous interaction with the public health system. The cases were obtained from the records of the Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya for the province of Barcelona during the years 2010 to 2015, and the controls were randomly selected from the population attended by primary care centers in the same period, in a ratio of 20 to 1 and with a distribution of age, sex and place of residence equal to the cases. Data from primary care registries and drug invoicing were linked, extracted and anonimised for the study. Clinical, healthcare and social parameters have been obtained, which have been analyzed in univariate models and used to adjust the statistical model that analyzed the relationship between drug exposures and suicide risk. Different groups of psychotropic drugs have been studied, with an emphasis on antidepressant subtypes, as well as cholesterol-lowering drugs, antihypertensive drugs, and other drugs of interest. 971 people out of 2,109 registered in the suicide death registers had interactions with the primary care health system. For these, 19,420 controls were selected. Among the 971 people with some previous healthcare contact, 33% and 58.5% died during the week or the month following system interaction, respectively. After adjusting for other non-pharmacological risk factors, the antecedent of any exposure to either antipsychotic drugs, antidepressants, anxiolytics and hypnosedatives, antiepileptics or opioids was associated with a significant increase in the risk of suicide, with moderate risk estimators, between 1.47 and 2.29. Those patients with exposures to antiepileptic drugs, antipsychotics, opioids and antidepressants who did not have any dispensation of these drugs in the last three months had higher risks. None of the non-psychiatric drugs analyzed have shown consistent patterns of substantial increases in risk. Based on these results, the hypothesis has been confirmed that certain clinical factors, especially mental health and health frequentation, and the exposure to certain drugs active on the nervous system, are associated with an increased risk of suicide. The availability of data in primary care electronic medical records represents an opportunity to create risk detection tools in the electronic medical record that may allow the indication of preventive actions and individualized follow-up. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

Substantial evidence has confirmed the high comorbidity between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and a substance use disorder (SUD). This review synthesizes the pharmacological and psychosocial interventions conducted in ADHD and SUDs, and provides clinical recommendations using the GRADE approach. Our results suggest: 1) In patients with ADHD and alcohol use, atomoxetine is recommended to reduce ADHD symptoms (weak recommendation) and alcohol craving (weak recommendation). 2) In patients with ADHD and cannabis use disorder, atomoxetine is recommended to improve ADHD symptoms (weak recommendation), not to reduce cannabis use (weak recommendation). 3) In patients with ADHD and cocaine use disorder, methylphenidate is not recommended to improve ADHD symptoms or to reduce cocaine use (weak recommendation). 4) In patients with ADHD and comorbid nicotine use disorder, methylphenidate is recommended to improve ADHD symptoms (weak recommendation). Psychoestimulant such as methylphenidate or lisdexamfetamine dimesylate, are not recommended to reduce nicotine use (weak recommendation). 5) Regarding patients with ADHD and any SUD, the use of psychostimulants is recommended to improve ADHD symptoms (weak recommendation), not to reduce substance use (weak recommendation) or to improve retention to treatment (strong recommendation). In these patients, the use of atomoxetine is recommended to improve ADHD symptoms (weak recommendation), not to decrease substance use (weak recommendation) or to improve retention to treatment (strong recommendation). Atomoxetine and psychostimulants appear to be safe in patients with any SUD (strong recommendation). Our review suggests the need for more research in this area and for larger, multisite, randomized studies to provide more definite and conclusive evidence La evidencia actual confirma la alta comorbilidad entre el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastorno por uso de sustancias (TUS). Esta revisión resume las intervenciones farmacológicas y psicosociales que se han evaluado en pacientes con TDAH y TUS, y ofrece recomendaciones mediante el enfoque GRADE. Nuestros resultados sugieren: 1) En pacientes con TDAH y trastorno por uso de alcohol, la atomoxetina es recomendable para reducir los síntomas de TDAH (recomendación débil) y el craving de alcohol (recomendación débil). 2) En pacientes con TDAH y trastorno por uso de cannabis, la atomoxetina es recomendable para mejorar los síntomas de TDAH (recomendación débil), no para reducir el uso de cannabis (recomendación débil). 3) En pacientes con TDAH y trastorno por uso de cocaína, el metilfenidato no es recomendable para mejorar los síntomas de TDAH o para reducir el uso de cocaína (recomendación débil). 4) En pacientes con TDAH y trastorno por uso de nicotina, es recomendable el metilfenidato para mejorar los síntomas de TDAH (recomendación débil). Los psicoestimulantes, como metilfenidato o lisdexanfetamina, no son recomendables para reducir el uso de nicotina (recomendación débil). 5) Respecto de los pacientes con TDAH y cualquier TUS, el uso de los psicoestimulantes es recomendable para mejorar los síntomas de TDAH (recomendación débil), no para reducir el uso de sustancias (recomendación débil) o para mejorar la retención del tratamiento (recomendación fuerte). En estos pacientes, el uso de atomexetina es recomendable para mejorar los síntomas de TDAH (recomendación débil), no para reducir el uso de sustancias (recomendación débil) o para mejorar la retención del tratamiento (recomendación fuerte). La atomoxetina y los psicoestimulantes parecen ser seguros en pacientes con cualquier TUS (recomendación fuerte). Nuestra revisión sugiere la necesidad de realizar más investigaciones en esta área y de estudios aleatorizados, multicéntricos y de mayor tamaño muestral para proporcionar más evidencia definitiva y concluyente

Our aim in this paper is to understand the impact of macroeconomic fluctuations on mental health and psychotropic medicine consumption. In order to do that we exploit differences in the fluctuations of business cycle conditions across regional units in Catalonia. Our findings suggest that, in general, economic fluctuations at the local level had no significant effect on the consumption of psychotropic medicines. However, we show that a deterioration in local labour market conditions is associated with a reduction in the consumption of anxiolytics medicines. We also report an increase in the consumption of anxiolytics in regions with a softer deterioration in the economic situation. Although we report mild improvements in both mental and physical health for some sub-groups of the population, we also find significant reductions on the probability of sleeping 6 h or more. Thus, these elements point towards potential negative effects of local labour market conditions on health in the medium/long term.

Although psychotropic drugs are used to treat mental health disorders, little evidence analyses the effects the 2008 economic downturn had on psychotropic drug consumption in the case of Spain. We analyse these effects, considering both gender and employment situation. Participants We used the microdata from the face-to-face cross-sectional population-based Spanish National Health Survey for two periods: 2006–2007 (n=28 954) and 2011–2012 (n=20 509). Our samples included adults (>15 years old). Methods The response variables are consumption (or not) of antidepressants or sedatives and the explanatory variables are the year of the survey, gender and employment status. Covariates are mental health problems, mental health index General Health Questionnaire (GHQ-12) and self-reported health outcome variables such as self-rated health, chronic diseases, smoking behaviour, sleeping hours, body mass index, physical activity in the workplace, medical visits during the past year, age, region of residence (autonomous communities), educational level, marital status and social class of the reference person. Finally, we include interactions between time period, gender and employment status. We specify random effects logistic regressions and use Bayesian methods for the inference. Results The economic crisis did not significantly change the probability of taking antidepressant drugs (OR=0.56, 95% CI 0.18 to 2.56) nor sedatives (OR=1.21, 95% CI 0.26 to 5.49). In general, the probability of consuming antidepressants among men and women decreases, but there are differences depending on employment status. The probability of consuming sedatives also depends on the employment status. Conclusions While the year of the financial crisis is not associated with the consumption of antidepressants nor sedatives, it has widened the gap in consumption differences between men and women. Although antidepressant use dropped, the difference in consumption levels between men and women grew significantly among the retired, and in the case of sedatives, risk of women taking sedatives increased in all groups except students. This is an open access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited, appropriate credit is given, any changes made indicated, and the use is non-commercial

Incoming

The complex etiology of schizophrenia has prompted researchers to develop clozapine-related multitarget/nstrategies to combat its symptoms. Here we describe a series of new 6-aminomethylbenzofuranones in an/neffort to find new chemical structures with balanced affinities for 5-HT2 and dopamine receptors. Through/nbiological and computational studies of 5-HT2A and D2 receptors, we identified the receptor serine residues/nS3.36 and S5.46 as the molecular keys to explaining the differences in affinity and selectivity between/nthese new compounds for this group of receptors. Specifically, the ability of these compounds to establish/none or two H-bonds with these key residues appears to explain their difference in affinity. In addition, we/ndescribe compound 2 (QF1004B) as a tool to elucidate the role of 5-HT2C receptors in mediating antipsychotic/neffects and metabolic adverse events. The compound 16a (QF1018B) showed moderate to high affinities/nfor D2 and 5-HT2A receptors, and a 5-HT2A/D2 ratio was predictive of an atypical antipsychotic profile.

Mephedrone (4-methylmethcathinone) is a novel psychoactive substance popular among drug users because it displays similar effects to MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy). Mephedrone consumption has been associated with undesirable effects and fatal intoxications. At present, there is no research available on its pharmacological effects in humans under controlled and experimental administration. This study aims to evaluate the clinical pharmacology of mephedrone and its relative abuse liability compared with MDMA. Twelve male volunteers participated in a randomized, double-blind, crossover, and placebo-controlled trial. The single oral dose conditions were: mephedrone 200 mg, MDMA 100 mg, and placebo. Outcome variables included physiological, subjective, and psychomotor effects, and pharmacokinetic parameters. The protocol was registered in ClinicalTrials.gov (NCT02232789). Mephedrone produced a significant increase in systolic and diastolic blood pressure, heart rate, and pupillary diameter. It elicited stimulant-like effects, euphoria, and well-being, and induced mild changes in perceptions with similar ratings to those observed after MDMA administration although effects peaked earlier and were shorter in duration. Maximal plasma concentration values for mephedrone and MDMA peaked at 1.25 h and 2.00 h, respectively. The elimination half-life for mephedrone was 2.15 h and 7.89 h for MDMA. In a similar manner to MDMA, mephedrone exhibits high abuse liability. Its earlier onset and shorter duration of effects, probably related to its short elimination half-life, could explain a more compulsive pattern of use as described by the users. Funding is supported in part by grants from Instituto de Salud Carlos III (ISCIII, FIS-FEDER, PI11/01961), ISCIIIRed de Trastornos Adictivos (RTA RD12/0028/0009), and The European Commission (Drug Prevention and Information Programme 2014–16, Contract no. JUST/2013/ DPIP/AG/4823, EU-MADNESS project and Drugs Policy Initiatives, Justice Programme 2014-2020, Contract no.HOME/2014/JDRU/AG/DRUG/7082, PREDICT Project). EP has a Rio Hortega fellowship (ISC-III, CM13/00016) and CP-M has a Juan Rodes fellowship (ISC-III, JR15/00005).

Purpose Evidence of whether the recent economic crisis has or has not had an effect on psychotropic drug consumption is very scarce. Our objective was to determine if there had in fact been an increase in psychotropic drug use as a result of the financial crisis. Methods In our study a retrospective cohort (between January 1, 2005, and December 31, 2012) was made up of individuals from the general population in a region in the northeast of Catalonia, Spain. We specified a generalized linear mixed model along with combined ‘selection on observables’ as (propensity scoring) matching and ‘selection on unobservables’ as (random coefficient) the panel data model methods, and performed inferences using a Bayesian framework. Results In the period following the economic crisis (post 2009), there was an increase in the consumption of psychotropic drugs which was significantly higher among those who had already been consuming psychotropic drugs prior to 2009 and those most likely to be unemployed. The increase was of greater significance when consumption was measured by the number of drugs being taken, rather than by the defined daily dose (DDD), with the greatest increase occurring in 2011; the very year in which Spain was most affected by the crisis. Conclusions Once the financial crisis had ended, there was an increase in the severity, rather than the intensity, of mental health disorders in individuals who had already had disorders before the crisis. This increase occurred in those most likely to be unemployed, and the severity was accentuated in the toughest year of the economic crisis

Background and objectives Short-term studies focused on once-monthly paliperidone palmitate (PP) at doses of 25 mg eq, 50 mg eq, 75 mg eq, 100 mg eq, or 150 mg eq have shown its efficacy and tolerability in the treatment of schizophrenia patients. However, few open-label and long-term studies are available regarding this new pharmacological formulation. Thus, our main aim was to review the scientific evidence on efficacy, safety, tolerability, and preference of PP in these populations. Method Electronic searches were conducted by using PubMed and ISI Web of Knowledge databases. All relevant studies published from 2009 until January 2015 were included without any language restriction if patients met diagnostic criteria for schizophrenia, and adequate information on efficacy, safety, and tolerability of once-monthly PP was available. Results Nineteen studies were identified irrespective of the study design and duration of the follow-up period. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials found that schizophrenia patients receiving PP showed a significant improvement in psychotic symptoms and similar adverse events compared to placebo and suggested that all doses of PP were efficacious and well tolerated. Other studies demonstrated noninferiority of PP compared to risperidone long-acting injectable in recently diagnosed schizophrenia patients, chronically ill patients, as well as in acute and nonacute symptomatic schizophrenia patients, and a similar proportion of treatment-emergent adverse events between both groups were also noted. Conclusion Several studies have demonstrated that schizophrenia patients treated with PP show higher rates of improvement of psychotic symptoms compared to placebo, and similar efficacy and tolerability outcomes were noted when comparing PP to risperidone long-acting injectable or oral, paliperidone extended release.

[spa] Los trastornos mentales graves, como son la depresión mayor (DM), el trastorno bipolar (TB) y la esquizofrenia (SCZ), se han convertido en los últimos años en un importante problema de salud en los países desarrollados. Aunque el avance alcanzado en el desarrollo de tratamientos farmacológicos ha constituido uno de los grandes logros de la psiquiatría moderna, no debemos olvidar que hay un porcentaje muy alto de pacientes que no reciben el tratamiento adecuado para su enfermedad. En este sentido, la farmacogenética tiene como objetivo identificar y caracterizar los factores genéticos que se encuentran en la base de las diferencias existentes entre individuos en la respuesta clínica al tratamiento farmacológico. La presente tesis pretende estudiar variación genética basada en genes que codifican para moléculas implicadas directamente o indirectamente en los mecanismos de acción del tratamiento con citalopram (DM), carbonato de litio (TB) y clozapina (SCZ) que nos explicará parte del riesgo para la no respuesta clínica y la no remisión del episodio tratado farmacológicamente. Los resultados nos permitieron identificar variación genética asociada a la respuesta al tratamiento. Concretamente, nuestros resultados indicaron que variabilidad genética relacionada con el sistema endocannabinoide se asociaba con la respuesta a citalopram en DM. Por otro lado, genes involucrados con el sistema de fosfoinositoles podrían explican parte de la variación en la respuesta al litio en el TB. En referencia al estudio de la respuesta a clozapina en pacientes con SCZ, los resultados sugieren que variantes genéticas en los genes FKBP5 y NTRK2 pueden jugar un papel en la respuesta. En este sentido, nuestro estudio proporciona evidencia de la implicación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y de factores neurotróficos en la modulación de la respuesta a clozapina. La detección de diferencias genéticas individuales en la respuesta a los fármacos psicotrópicos puede proporcionar nuevas estrategias para el tratamiento de trastornos mentales, así como, nuevos conocimientos sobre la etiología de estos trastornos., [eng] Severe mental disorders, such as Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BD) and Schizophrenia (SCZ), represent a huge burden to society, reflecting the limited efficacy of current drug treatments. Although the progress in development of pharmacological treatments is one of the great successes of modern psychiatry, it should not be forgotten that a very high percentage of patients do not receive and/or seek the proper treatment for their disease. Individual differences in clinical response to psychotropic drugs have long been recognized as a fundamental problem in the treatment of the seriously mentally ill patient. This variability in individual response ranges from patients who experience complete symptom remission to a subset of patients often describes as “treatment refractory”, as well as a marked variability in susceptibility to adverse drug effects. In this sense, the overall objective of pharmacogenetics is to determine the genetic basis of the variability in drug efficacy and safety, and to use this information to benefit the patient detecting a priori those patients that could not respond to a drug and/or present drug side effects. The present dissertation hypothesizes that lack of response to psychotropic drugs will be associated to genetic variability at genes coding for proteins involved directly or indirectly in the mechanism of action of these drugs. In this sense three different studies have been carried out. The first study analyses genetic variability at genes of the endocannabinoid system in clinical response and/or remission to citalopram treatment in MDD patients. The second study analyses genetic variability at genes related to phosphoinositide (PI), glycogen synthetase kinase-3 (GSK3), hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) and glutamatergic pathways in clinical response to lithium in BD patients. The third study analyses genetic variability at genes related to neurotrophic factors and HPA in clinical response to clozapine in patients with SCZ. Our results focused in the analyses of genetic variability at genes coding for proteins involved in the mechanism of action of psychotropic drugs let us to detect some minor and moderate effects of genetic variants that could explain, at least, part of the lack of response to these drugs. The results of our study in relation to citalopram response in MDD showed that genetic variability at genes related to the endocannabinoid system could play a role in the understanding of clinical response to this drug treatment. Specifically, we found an association between CNR1 gene and clinical remission at 12th week and an effect of CNR1 gene on longitudinal response (along the 12th week follow-up). The results of our study in relation to lithium response in BD showed that genetic variability at INPP1, IMPA2, GSK3B and GRIK2 genes could play a role in the understanding of lithium response. Finally, the results in relation to clozapine response in SCZ showed that genetic variants at FKBP5 and NTRK2 genes may play a role in clozapine response. The detection of individual genetic differences in the response to psychotropic drugs may provide new strategies for the treatment of mental disorders, as well as, new knowledge about the aetiology of these disorders.

OBJECTIU: Aquest Programa d’Educació per la Salut té com a objectiu disminuir la prevalença de mala adherència terapèutica de la medicació psicotròpica dels interns dels mòduls residencials 9 i 10 del centre penitenciari Brians 2. METODOLOGIA: Elaboració d’un Programa d’Educació per a la Salut mitjançant el model de planificació per elaborar programes educatius PRECEDE. Aquest model està basat en l’anàlisi dels factors predisponents, facilitadors i de reforç que afecten a una determinada conducta. Després de l’anàlisi es planifiquen unes intervencions educatives amb l’objectiu d’aconseguir un canvi comportamental. RESULTATS: El consum de medicació psicotròpica en la població reclusa és considerablement superior que la que s’observa en la població general i està comportant un augment exponencial en la prescripció d’aquest tipus de fàrmacs en els centres penitenciaris del món occidental. Dins del centre penitenciari Brians 2, els mòduls residencials 9 i 10 són els que tenen una major prevalença i incidència tant de prescripcions d’aquest tipus de medicació com de conductes problemàtiques de consum (sobremedicació/inframedicació) comportant un elevat percentatge de mala adherència terapèutica de la medicació psicotròpica. Mitjançant les intervencions educatives proposades, després de l’anàlisi i priorització de problemes, s’actuarà sobre l’augment de coneixements, l’ adquisició d’habilitats i la millora en l’ actitud dels interns per tal d’aconseguir l’objectiu proposat. CONCLUSIONS: Els Centres Penitenciaris han de ser entorns i escenaris per a la promoció de la salut. Els professionals de la Salut hem de posar la salut al servei de la rehabilitació i inserció. La població penitenciaria és especialment desfavorida i vulnerable i la implantació de diferents programes d’educació per a la salut beneficiaria tan als interns, com a les seves famílies i a llarg termini tindria un ampli impacte social. Actuar en presons és actuar sobre la població general. PARAULES CLAU: medicació psicotròpica, interns, centre penitenciari, mala adherència terapèutica, educació per la salut. OBJECTIVE: The Health Education Program aim is to reduce the prevalence of poor adherence to the treatment of prisoners of psychotropic medication residential modules 9 and 10 of the Brians 2 prison. METHODOLOGY: Development of a Health Education Program for health through the planning model to develop educational programs PRECEDE. This model is based on the analysis of predisposing factors, facilitating and reinforcing a particular behavior affecting a planned educational intervention to achieve behavioral change. RESULTS: The use of psychotropic medication in prison population is considerably higher than the observed in the general population. Also that fact increases in the prescription of such drugs in prisons in the Western world. Within the prison Brians 2, 9 and 10 residential modules are those with a higher prevalence and incidence of this type of medication prescriptions and consumption of problematic behaviors (overmedication or the opposite) comprising a high percentage of poor therapeutic adherence of psychotropic medication . Through educational interventions proposed after the analysis and prioritization of problems we will act by on increasing knowledge, acquisition of skills and the improvement in the attitude of the inmates in order to achieve these goals. CONCLUSIONS: The prisons should be environments and scenarios for health promotion. Health professionals have to put health at the service of rehabilitation and integration. The prison population is particularly vulnerable and disadvantaged. The implementations of education programs for health benefit inmates such as their families have a broad and long- term social impact. Prisons act is to act on the general population. KEYWORDS: psychotropic medication, inmates, prison, poor adherence to treatment, health education Grau en Infermeria

El treball indaga sobre la tipologia de respostes estrictament mèdiques que es donen a la depressió, medicalitzant-la de forma excessiva. Es destaca laconfusió corrent entre la població sobre la seva naturalesa que sovint agrupa un autèntic calaix de sastre de malestars, símptomes i trastorns. S’explicael procés pel qual molts malestars que hi sónrelacionats es tracten estrictament amb psicofàrmacs antidepressius vehiculats sovint de forma poc rigorosa pels professionals sanitaris. Aquesta manera de procedir, en opinió de l’autor, oblida els components socials, econòmics i polítics que es relacionen amb la seva producció i tanca portes a una solució més ampla de la malaltia depressiva.

Treballs Finals de Grau de Química, Facultat de Química, Universitat de Barcelona, Any: 2013, Tutora: Dra. Encarnación Moyano, The increased consumption of psychoactive substances and the appearance of new substances (Legal Highs) represent an interesting social topic for authorities such as the NGO Cruz Roja Joventut and some research centers such as the UB. The innovation and lack of knowledge is a problem when facing the challenge of identifying and quantifying psychoactive substances. For this reason, it is a very attractive topic for analytical studies. In this final project work, a database of psychoactive substances has been created in order to accelerate the process of identification of these substances in samples obtained from consumers. Databases are essential tools for the identification and confirmation of compounds as they provide quick and accurate information about the m/z of the substances, their possible fragmentation and working mode, as well as many other properties. The created database contains 164 psychoactive substances with the corresponding parameters for their study by FIA-MS. This allowed the identification of substances in spite of the lack of standards...

[cat] L’insomni és un trastorn caracteritzat per la insatisfacció en la qualitat i/o quantitat del son, que persisteix durant un considerable període de temps. És un son no reparador, amb conseqüències diürnes com la fatiga, la irritabilitat o la disminució de l’alerta, que afecta tant la vida social com laboral de l’individu. Dels diferents trastorns primaris del son, l’etiologia dels quals no és deguda a una malaltia mental, mèdica o a cap substància, l’insomni primari té una prevalença mitjana a la població del 30%. Històricament el tractament farmacològic de l’insomni ha tingut com a principal diana el receptor GABA(A). L’evolució dels hipnòtics que actuen sobre aquest receptor, ha aportat una millora en la seva eficàcia i seguretat. Tot i així, encara tenen efectes no desitjats com l’insomni de rebot, la dependència, l’amnèsia anterògrada o la tolerància. El nostre objectiu és trobar un candidat que millori els inconvenients dels hipnòtics actuals. Seguint una estratègia de cribratge, seleccionar un compost amb: 1) major selectivitat in vitro per la subunitat 1 del receptor GABA(A), implicada en el son, 2) activitat hipnòtica in vivo que no alteri l’arquitectura del son i 3) una absorció oral ràpida i vida mitjana adequada. Dels 1214 compostos que es van cribrar en total, dos van presentar una elevada selectivitat in vitro per la subunitat alfa-1 del receptor GABA(A) major que la del zolpidem, el fàrmac de referència més selectiu que hi ha actualment al mercat. Aquesta selectivitat in vitro dels compostos, es correlaciona amb la selectivitat in vivo, de manera que els compostos més selectius per la subunitat alfa-1 in vitro, són també els que indueixen sedació in vivo sense efectes no desitjats com la relaxació muscular associada a la subunitat alfa-2 del receptor GABA(A) Però l’efecte in vivo no depèn només de l’afinitat del compost pel receptor, sinó també del nombre de receptors que el compost ocupa al teixit diana i de la seva eficàcia intrínseca per activar-los i generar una resposta biològica. L’ocupació de receptors s’ha analitzat en estudis ex-vivo i s’ha relacionat amb l’efecte observat en els assaigs de comportament in vivo. Quan es determina l’ocupació ex-vivo del receptor GABA(A) per part dels compostos en determinades àrees del cervell, on predomina una determinada subunitat del receptor, els compostos amb més afinitat per la subunitat alfa-1 que indueixen sedació a dosi més baixa, també són els que per norma general requereixen menys dosi per assolir el 50% d’ocupació ex-vivo dels receptors a cerebel (on predomina la subunitat alfa-1 implicada en sedació). En el mateix sentit, els compostos menys afins per alfa-2 que requereixen una dosi més alta per induir relaxació muscular, són també els que per norma general assoleixen el 50% d’ocupació ex-vivo a medul•la (on predomina la subunitat alfa-2) a una dosi més gran. Les dades d’ocupació ex-vivo a cerebel corroboren l’afinitat dels compostos in vitro per la subunitat alfa-1 del receptor GABA(A). En base als resultats presentats en la present Tesi Doctoral, es conclou que s’ha generat i seleccionat un candidat que podria millorar els inconvenients dels hipnòtics actuals en els estudis preclínics., [eng] Insomnia is defined as a condition of unsatisfactory quantity and/or quality of sleep, which persists for a considerable period of time, including difficulty falling asleep, difficulty staying asleep, or early final wakening. Is a non-restorative sleep which cause diurnal dysfunction and a decrease in the quality of life. Traditionally, insomnia therapy is focused on GABAA receptor. Hypnotic treatment based on GABAA receptor has experienced significant improvements in efficacy and safety. Nevertheless, it still causes side effects such as rebound insomnia, dependence and tolerance. Our goal is to identify a new therapeutic drug that improves the disadvantages of current hypnotics. We designed a screening strategy that allowed us to select a compound with: 1) greater in vitro  1 subunit-GABAA receptor selectivity, implicated in hypnosis, 2) hypnotic activity in vivo without modifying sleep architecture and 3) fast oral absorption and adequate half-life. Two compounds screened of a total of 1214 showed higher selectivity than zolpidem to the alpha-1 subunit of GABAA receptor. Nowadays, zolpidem is the most selective reference drug in the market. In vitro selectivity was well-correlated with in vivo selectivity, so the most selective 1-subunit compounds in vitro were those that also induced sedation in vivo without side effects, related to the GABAA receptor alpha -2 subunit, like muscle relaxation. Drug effect in vivo depends on its receptor affinity as well as the binding extent to its target (occupancy). Moreover, drug effect also depends on its intrinsic efficacy to activate the receptor and induce a biological response. An ex-vivo binding protocol was performed to assess receptor occupancy. The results of cerebellum ex-vivo occupancy corroborate the in vitro affinity of the compounds to the alpha -1 subunit of GABAA receptor. Based on these results, we concluded that we synthesized and selected a compound with a suitable profile to improve the disadvantages of current hypnotics in clinical use.

Treball presentat per optar al grau de Doctora per la Universitat de Barcelona, Programa de Doctorat de Neurociències (Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona).-- Treball realitzat Departament de Neuroquímica i Neurofarmacologia, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Consejo Superior de Investigaciones Científicas., L'escorça prefrontal (EPF) és necessària per dur a terme funcions cerebrals superiors com la presa de decisions, la memòria de treball o l'atenció. S'han descrit diferents alteracions anatòmiques i funcionals en aquesta regió cerebral en malalties psiquiàtriques com l'esquizofrènia i la depressió. Els objectius de la present tesi són estudiar els efectes d'agonistes del receptor 5-HT(1A) (clàssics -8-OH-DPAT- i de nou desenvolupament -F15599, F13640) sobre l'activitat de l'EPF tant a nivell neuronal com poblacional i caracteritzar les subpoblacions de receptors implicades en els efectes provocats per aquests agonistes. A més, caracteritzar en models animals un nou antagonista del receptor 5-HT(1A) (DU 125530) per validar la seva possible aplicació per la potenciació del tractament antidepressiu. Per dur a terme els objectius plantejats es van utilitzar tècniques electrofisiològiques de registre extracel·lular unitari i registres del potencial de camp en animal anestesiat a més d'estudis de microdiàlisi intracerebral. Les conclusions obtingudes en la present tesi són: 1. Agonistes del receptor 5-HT(1A) amb diferent estructura química provoquen majoritàriament, però amb patrons de resposta distintius, excitacions de les neurones piramidals d'EPF mitjançant un mecanisme depenent de circuit que implica les interneurones GABAèrgiques de la mateixa EPF. Aquesta excitació podria facilitar la neurotransmissió dels nuclis aminèrgics mesencefàlics a aquesta àrea i afavorir l'activitat de l'EPF en tasques com la memòria de treball. 2. Els diferents agonistes 5-HT(1A) emprats en la present tesi (8-OH-DPAT, F15599 i F13640) inhibeixen les neurones serotoninèrgiques del nucli del rafe dorsal però actuen amb diferent potència relativa sobre els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics vs. els autoreceptors presinàptics. Així, dels tres fàrmacs testats, l'F15599 mostra un perfil novedós amb una acció preferent sobre els heteroreceptors corticals comparat amb l'F13640 i la 8-OH-DPAT. L'eficàcia de l'F15599 en models animals de depressió i dèficits cognitius el fa interessant per al tractament de malalties psiquiàtriques, evitant els efectes secundaris produïts per activació de l'autoreceptor. 3. El DU 125530 és un antagonista del receptor 5-HT(1A) molt potent en models animals, capaç d'antagonitzar tant respostes a nivell d'autoreceptor com a nivell d'heteroreceptor postsinàptic. Aquest fàrmac permet potenciar l'augment de serotonina produït per antagonistes selectius de la recaptació de serotonina però també bloqueja els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics. Així, l'augment de funció serotoninèrgica produït pel bloqueig dels autoreceptors sembla que no es tradueix en un major efecte antidepressiu possiblement degut al bloqueig dels receptors 5-HT(1A) postsinàptics. 4. A part de les diferències regionals en la funcionalitat del receptor 5-HT(1A) ja conegudes, la present tesi planteja possibles diferències a nivell cel∙lular entre subpoblacions de receptors 5-HT(1A) situats en tipus neuronals diferents (piramidals vs. GABAèrgiques i vs. serotoninèrgiques). El disseny de fàrmacs amb capacitat d'actuar preferentment sobre els receptors situats en tipus cel·lulars determinats podria ser una estratègia interessant pel tractament de malalties psiquiàtriques., El present treball ha estat finançat amb els següents projectes: - Modulación serotoninérgica de la corteza prefrontal: relevancia en el tratamiento de la depresión y la esquizofrenia. CICYT SAF2007-62378 - Modulación de los circuitos cortico-mesencefálicos por receptores 5-HT1A. Relevancia en la acción terapéutica de los fármacos antipsicóticos. FIS PI060264 - Monoaminergic neurotransmission in prefrontal cortex: Target for augmentation strategies in schizophrenia. SENY Fundació - Effects of F15599 and F13640 on pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in rat brain: in vivo electrophysiological studies. Pierre Fabre Médicament-IDIBAPS - Actividad cortical y alucinaciones. Nuevo modelo experimental para la identificación de dianas terapéuticas en esquizofrenia. FIS PI09/1245. I ha estat realitzat amb el suport econòmic d’una beca predoctoral del programa de la “Junta para la Ampliación de Estudios” (JAE) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

BACKGROUND: The characterization of the first episode of psychosis and how it should be treated are principal issues in actual research. Realistic, naturalistic studies are necessary to represent the entire population of first episode of psychosis attended in daily practice. METHODS: Sixteen participating centers from the PEPs project recruited 335 first episode of psychosis patients, aged 7 to 35 years. This article describes and discusses the psychopharmacological interventions and safety profiles at baseline and during a 60-day pharmacovigilance period. RESULTS: The majority of first episode of psychosis patients received a second-generation antipsychotic (96.3%), orally (95%), and in adjusted doses according to the product specifications (87.2%). A total of 24% were receiving an antipsychotic polytherapy pattern at baseline, frequently associated with lower or higher doses of antipsychotics than the recommended ones. Eight patients were taking clozapine, all in monotherapy. Males received higher doses of antipsychotic (P=.043). A total of 5.2% of the patients were being treated with long-acting injectable antipsychotics; 12.2% of the patients received anticholinergic drugs, 12.2% antidepressants, and 13.7% mood stabilizers, while almost 40% received benzodiazepines; and 35.52% reported at least one adverse drug reaction during the pharmacovigilance period, more frequently associated with higher antipsychotic doses and antipsychotic polytherapy (85.2% vs 45.5%, P

En aquesta tesi s'intentarà contrastar la hipòtesi de què la resposta clínica a un antipsicòtic antagonista dopamina-serotonina està relacionada amb una alteració de la funció serotoninèrgica a nivell cerebral.Per a avaluar "in vivo" aquesta possible disfunció, es fa servir una estratègia neuroendocrina: l'administració de l'agonista preferencial del receptor serotoninèrgic 5-HT2C, m-clorofenilpiperacina (mCPP), provoca l'alliberament de prolactina i altres hormones per part de la hipòfisi, efecte que pot ser mesurat i bloquejat per antagonistes de la serotonina.Amb aquest objectiu es realitza un disseny prospectiu amb dades aparellades per al què es reclutaren 20 subjectes amb el diagnòstic d'esquizofrènia (DSM-IV) en fase d'exacerbació aguda i lliures de medicació antipsicòtica en les dues setmanes prèvies a l'estudi. Se'ls realitzà una prova d'estimulació neuroendocrina amb mCPP (0'5 mg/Kg) a nivell basal i a les sis setmanes de tractament a dosis estàndard de risperidona. Es varen realitzar avaluacions clíniques (PANSS, CGI) i d'efectes adversos (Escala de Simpson-Angus, BARS, Calgary,...) i com a variables a estudi es definí d'una banda l'increment hormonal (PRL, GH, ACTH) com la diferència entre la màxima resposta hormonal provocada pel mCPP i el nivell hormonal basal i de l'altra la resposta clínica com el percentatge de reducció en els valors de l'escala PANSS total a les 6 setmanes de tractament. Com a conclusions es destaca que durant el tractament de les exacerbacions agudes de l'esquizofrènia amb un antipsicòtic amb activitat antagonista dopamina-serotonina, com és la risperidona, es produeix un increment marcat dels nivells plasmàtics basals de PRL. Aixímateix, l'administració de mCPP provoca una augment significatiu de les hormones hipofisàries en aquests pacients. Es remarca que un elevat alliberament hormonal de PRL induït pel mCPP (funció serotoninèrgica) abans del tractament amb risperidona es correlaciona amb una reducció dels símptomes positius en les exacerbacions de l'esquizofrènia. Finalment i en contra de l'esperat, el tractament amb risperidona no bloqueja la resposta d'alliberament hormonal induïda pel mCPP, suggerint a les dosis clíniques utilitzades no es comporta com un potent antagonista 5-HT2C.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es uno de los trastornos psiquiátricos que se ha beneficiado de mayores avances durante las dos últimas décadas, tanto desde el punto de vista etiopatogénico como terapéutico. Cada vez existen más estrategias terapéuticas que pueden ser útiles en el tratamiento del TOC, especialmente en los casos de TOC refractario. Se realiza una revisión crítica de las distintas estrategias terapéuticas en el TOC, especialmente la clomipramina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonma y la terapia de conducta. Se describen diversas estrategias de potenciación, y algunas alternativas terapéuticas en fase todavía de experimentación, como la estimulación magnética transcraneal y la plasmaféresis. Sin embargo, al efectuar esta revisión aparecen diversas controversias: Primero: distintos artículos utilizan diferentes definiciones de refractariedad, haciendo más difícil la comparación entre los distintos estudios. Segundo: los pacientes de distintos estudios no son directamente comparables, con la posibilidad de inclusión de pacientes del espectro obsesivo, pacientes con comorbilidad con otros trastornos y también una mala diferenciación entre idea obsesiva - idea obsesivoide, y entre compulsión e impulsión. Finalmente, no existe un consenso acerca de cuál debe ser el tratamiento de primera elección, y si distintos tipos de pacientes se benefician diferencialmente de unos u otros tratamientos.

Pharmacological treatment of pathological gambling comes up against a series of difficulties: absence of a universally accepted neurobiological model, patient reluctance to undergo treatment and high dropout rates, frequent comorbidity with other disorders and absence of controlled trials for comparison of different forms of treatment in the same population. The clinician can approach the pharmacological treatment of pathological gambling in a number of ways: adopting un etiopathogenic approach treating the pathologies associated with pathological gambling or treating this behaviour as a symptom of another psychiatric pathology such as a manic episode. The authors assess various drugs proposed elsewhere in several studies. The authors do not recommend one specific drug in pathological gambling, but rather suggest various possibilities depending on the patient's characteristics. El tratamiento farmacológico del juego patológico conlleva una serie de dificultades que se pueden relacionar con la ausencia de un sustrato neurobiológico universalmente aceptado, altas tasas de abandonos y no cumplimentación del tratamiento, y ausencia de ensayos controlados que comparen diferentes modalidades de tratamiento en la misma población. El abordaje farmacológico del juego patológico se puede realizar desde diferentes perspectivas: desde un punto de vista etiopatonénico, desde el tratamiento de las patologías asociadas al juego patológico e incluso tratando esta conducta como un síntoma de otra patología, como la mania. En las siguientes páginas los autores intentan revisar los diferentes fármacos propuestos en varios estudios. Los autores no recomiendan un tratamiento específico para el juego patológico ya que existen diferentes posibilidades según las características del paciente.

Un estudio clínico doble ciego con clomipramina frente a fenelzina fue llevado a cabo en 30 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo según el DSM-III. El período de estudio fue de 12 semanas, y las dosis máximas (a partir de la 5a semana) fueron 225 mg/día para clomipramina (14 pacientes) y 75 mg/día para fenelzina (12 pacientes); 4 pacientes abandonaron. Los síntomas obsesivos mejoraron significativamente en los dos grupos, pero no fiubo diferencia significativa entre ambos. Los síntomas depresivos mejoraron antes que los obsesivos.

El tratamiento farmacológico del juego patológico conlleva una serie de dificultades que se pueden relacionar con la ausencia de un sustrato neurobiológico universalmente aceptado, altas tasas de abandonos y no cumplimentación del tratamiento, y ausencia de ensayos controlados que comparen diferentes modalidades de tratamiento en la misma población. El abordaje farmacológico del juego patológico se puede reaiizar desde diferentes perspectivas: desde un punto de vista etiopatonénico, desde el tiatumiento de-las patologías asociadas al juego patológico e incluso tratatando esta conducta como un síntoma de otra patología, como la mania. En las siguientes páginas 10s autores intentan revisar 10s diferentes fármacos propuestos en varios estudios. Los autores no recomiendan un tratamiento especifico para el juego patológico ya que existen diferentes posibilidades según las características del paciente.

Una notable proporció dels casos atesos en la pràctica de la medicina general presenten trastorns emocionals i/o psiquiàtrics. Aquesta àmplia proporció ha estat situada entre el 5 i el 43% de l'assistència primària. Els estudis que han emprat criteris més restrictius com el d'existència de problema psiquiàtric significatiu ofereixen dades que estimen la proporció d'aquest problema com a present en un 5-20%, en la pràctica general, mentre que, quan s'han utilitzat criteris diagnòstics com els de l'International Classifications Disorders (WHO, 1979)la incidència estimada va ser d'un 4-6%.

Aquest treball vol ésser una actualització de les possibilitats terapéutiques davant deis estats depressius. Després d'una introducció, on les dades epidemiológiques justifiquen la importancia que té la depressió en la práctica médica, fem una revisió deis tractaments actuáis i finalment una classificació de les depressions, indicant Uavors, segons el nostre criteri i la nostra experiencia, les dosis i els tipus d'antidepressius mes adients a cada cas.