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En este trabajo se recogen los estudios realizados sobre la piedra de fábrica original del conjunto Monumental del Hospital de las Cinco Llagas, la denominada piedra del Puerto de Santa María (calcarenitas bioclásticas). El estudio comprende los análisis realizados con muestras del edificio, comparándolas con muestras de cantera, y de otros edificios construidos con el mismo litotipo. Se concluye que existen diferentes variedades de este tipo de piedra y cuáles son los principales factores intrínsecos influyentes en la susceptibilidad a su alteración. Por otro lado, en el edificio se han realizado reposiciones de la piedra original en diferentes intervenciones a lo largo de la historia. Estos tipos de piedra se han estudiado para establecer su procedencia y causas de su alteración, ya que son numerosos los casos en el que el estado de conservación de estos materiales pétreos es bastante peor que el de la piedra original. Asimismo se han estudiado algunos de los productos de alteración que aparecen en las superficies de los materiales pétreos.