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Introduction: Nasal nitric oxide (nNO) has been proposed as a screening tool for primary ciliary dyskinesia (PCD). However, there are no reference values by age in consensus guidelines. Objectives: 1) To analyze differences in nNO among a group of patients with PCD and healthy controls. 2) To determine the proportion of pediatric PCD patients with nNO values similar to healthy population. Methods: Determination of nNO by electrochemical system (NIOX Vario®) in patients with DCP (diagnosis confirmed by digital high speed videomicroscopy) and healthy controls (without asthma, rhinitis or atopic dermatitis), aged between 7 and 60 years. Results: 32 patients (17 children, 53.1%) and 32 controls (18 children, 56.2%) were included. nNO differences were globally significant in both groups (161.4 ppb in PCD vs 2338.8 ppb in controls, p Conclusions: nNO may be normal in a high percentage of PCD children, so its role as a screening method in this group of age should be considered with caution. Definitive diagnostic tests should be performed in case of high clinical suspicion of the desease.

Introducción. El tabaquismo es una enfermedad crónica, primera causa de muerte evitable en el mundo. El asesoramiento psicológico habitual son las Estrategias Cognitivo Conductuales. Se propone la Prosocialidad Aplicada como nuevo asesoramiento psicológico para dejar de fumar. La nicotina desequilibra el Sistema Nervioso Autónomo que detecta la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC). El objetivo principal ha sido detectar adherencia a la Prosocialidad Aplicada y los objetivos secundarios, detectar la relación entre los dos asesoramientos psicológicos y los componentes de la VFC y el proceso de dejar de fumar. Metodología. Estudio prospectivo, experimental y aleatorizado. Se ha dirigido a 111 fumadores, 54 excluidos (48.6%); 29 han recibido el asesoramiento Cognitivo Conductual y 28 el asesoramiento Prosocial. La intervención se ha realizado mediante dos cuestionarios: de la Comunicación de Calidad Prosocial (CCP) y del Inventario Prosocial (IP). El tratamiento farmacológico ha sido la vareniclina o la Terapia Sustitutiva con Nicotina (TSN). Se ha solicitado en cada visita el número de cigarrillos fumados diarios y los niveles del monóxido de carbono en aire espirado (COe). El análisis de la VFC se ha realizado mediante un instrumento que lleva incorporado un equipo sensor de los componentes de la VFC. El análisis estadístico se ha realizado mediante el programa SPSS versión 15.0. Se ha utilizado la prueba Chi cuadrado de Pearson, el coeficiente V de Cramer y para la comparación de las variables cuantitativas, la prueba t de Student. La significación estadística ha sido de p < 0,05. Resultados. La edad media de la muestra (n=57) ha sido de 55,37 (±10.96) años, el 63.2% han sido mujeres. El peso ha aumentado y la frecuencia cardíaca ha disminuido tras el abandono del tabaco. Las características tabáquicas han sido 17.91 (± 7.04) cig/d, Índice Acumulado 29.58 (±13,07) años/paquete, el COe 26.74 (±17.24) ppm, el Test de Fagerström: 6.14 (±2.07), el Test de Glover-Nilsson: 20.06 (±6.74) y la motivación: 7.21 (±2.16). La vareniclina la ha recibido un 66.7% y la TSN un 12.3%. Se ha obtenido una p = 0.001 para el IP y no significativa para el cuestionario de CCP. Se confirma una adherencia a la Prosocialidad Aplicada del grupo Prosocial (82.1%) y del grupo Cognitivo Conductual (44.8%). La adherencia total ha sido de 63.2%. No se han objetivado diferencias significativas entre los asesoramientos psicológicos y la abstinencia tabáquica. La relación de los componentes de la VFC y la abstinencia tabáquica ha sido significativa con una OR de LF: 0.995, HF: 1.006 y de LF/HF: 1.354. Conclusiones. La Prosocialidad Aplicada se puede usar en las consultas de tabaquismo. El cuestionario del IP es útil para el abandono del tabaco, no así el cuestionario de CCP. Ambos asesoramientos psicológicos se pueden utilizar indistintamente para el abandono del tabaco. Aquellas personas fumadoras con afectación de la VFC presentan más dificultad para dejar de fumar. Introduction. Smoking is a chronic disease, the first preventable cause of death in the world. The usual psychological counseling is Cognitive Behavioral Strategies. Applied Prosociality is proposed as a new psychological advice to quit smoking. Nicotine unbalances the Autonomic Nervous System that detects Heart Rate Variability (HRV). The main objective has been to detect adherence to Applied Prosociality and the secondary objectives, to detect the relationship between the two psychological counseling and the components of HRV and the process of quitting smoking. Methodology. Prospective, experimental and randomized study. It has been addressed to 111 smokers, 54 excluded (48.6%); 29 have received Cognitive Behavioral counseling and 28 Prosocial counseling. The intervention has been carried out through two questionnaires: the Prosocial Quality Communication (PCC) and the Prosocial Inventory (PI). Pharmacological treatment has been varenicline or Nicotine Replacement Therapy (NRT). The number of cigarettes smoked per day and the levels of carbon monoxide in expired air (COe) were requested at each visit. The analysis of the HRV has been carried out using an instrument that incorporates a sensor equipment for the components of the HRV. Statistical analysis was performed using the SPSS version 15.0 program. Pearson's Chi-square test, Cramer's V coefficient, and Student's t-test were used to compare quantitative variables. Statistical significance was p < 0.05. Results. The mean age of the sample (n=57) was 55.37 (±10.96) years, 63.2% were women. Weight has increased and heart rate has decreased after quitting smoking. Smoking characteristics were 17.91 (±7.04) cig/d, Accumulated Index 29.58 (±13.07) pack/years, COe 26.74 (±17.24) ppm, Test of Fagerström: 6.14 (±2.07), the Glover-Nilsson Test: 20.06 (±6.74) and motivation: 7.21 (±2.16). Varenicline has been received by 66.7% and NRT by 12.3%. A p has been obtained = 0.001 for the PI and not significant for the PCC questionnaire. An adherence to Applied Prosociality of the Prosocial group (82.1%) and the Cognitive Behavioral group (44.8%) is confirmed. The total adherence has been 63.2%. No significant differences have been observed between psychological counseling and smoking abstinence. The relationship between HRV components and smoking abstinence was significant with an OR of LF: 0.995, HF: 1.006 and LF/HF: 1.354. Conclusions. Applied Prosociality can be used in smoking queries. The PI questionnaire is useful for smoking cessation, but the PCC questionnaire is not. Both psychological counseling can be used interchangeably for smoking cessation. Those smokers with HRV involvement have more difficulty quitting smoking.

Los cambios que se producen en el sistema inmune con la edad son poco conocidos en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y esto es clave para realizar un uso óptimo de las nuevas terapias. Por tanto, nuestro objetivo principal fue estudiar los parámetros descritos como marcadores de inmunosenescencia en los pacientes con CPNM y comprobar si existen alteraciones significativas con la edad. Entre los objetivos secundarios, se examinó la relación entre dichos marcadores y otras variables clínicas. Metodología El presente trabajo es un estudio prospectivo, transversal, descriptivo y analítico de los pacientes diagnosticados de CPNM entre marzo-18 y febrero-21 en el Hospital Universitario Dr Peset. Previo al inicio del tratamiento se realizó la valoración clínica y la extracción analítica (bioquímica, hematimetría con citometría de flujo, y serología de citomegalovirus (CMV)). La correlación entre variables se estudió de forma univariable y mediante el análisis de componentes principales (PCA), multivariable. Finalmente, se emplearon técnicas de clustering para la obtención de patrones inmunológicos, sobre los cuales se estudió la posible relación con otras variables. Resultados La edad no mostró relación con marcadores inmunológicos, por lo que se decidió buscar un punto de corte que permitiera maximizar la discrepancia entre dos grupos de edad en las poblaciones linfocitarias. No pudo hallarse punto común, pero éste fue más alto en las poblaciones de linfocitos T CD8+ (alrededor de 75-80) que CD4+ (en torno a 65). El sexo femenino se asoció con niveles mayores de linfocitos inmaduros (p

Las principales causas de tos crónica en pacientes no fumadores, que no toman IECAs y sin infecciones de la vía respiratoria superior son el asma bronquial (en su versión clásica y tos equivalente de asma), el reflujo gastroesofágico (que puede ocurrir sin manifestaciones digestivas), el síndrome de la tos de vía respiratoria superior (anteriormente conocido como goteo retronasal) y la bronquitis eosinofílica (que se caracteriza por inflamación bronquial eosinofílica sin obstrucción variable al flujo aéreo ni hiperrespuesta bronquial). Algunas de estas patologías, se relacionan con la presencia de inflamación de la vía aérea superior y/o inferior de predominio eosinofílico. Para el diagnóstico de tos crónica se utilizan criterios clínicos, exploraciones complementarias para descartar las principales causas de tos y la evaluación de la respuesta al tratamiento. Los tratamientos se introducen de forma escalonada y se asocian en el caso de encontrar respuesta parcial a los mismos. Teniendo en cuenta la exquisita sensibilidad de la inflamación eosinofílica a los efectos beneficiosos de los esteroides inhalados, parece lógico postular que los pacientes con tos crónica e inflamación bronquial eosinofílica pudieran responder al tratamiento con esteroides inhalados, independientemente de la causa de la tos. Por otra parte, se ha demostrado una correlación significativa entre la intensidad de la inflamación bronquial eosinofílica y los valores de óxido nítrico exhalado, tanto en los pacientes con asma como en los individuos con rinitis alérgica. En consecuencia, se ha postulado que la presencia de concentraciones elevadas de óxido nítrico en aire exhalado estaría identificando indirectamente la presencia de inflamación eosinofílica. Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue evaluar la utilidad de la determinación de las concentraciones de ENO para identificar a aquellos pacientes con tos crónica que responderían favorablemente al tratamiento con esteroides inhalados. Como objetivos secundarios se planteó determinar la utilidad de la determinación de la presencia de hiperrespuesta bronquial a metacolina y AMP para identificar a los pacientes que responderían favorablemente al tratamiento con esteroides inhalados y además determinar la prevalencia de hiperrespuesta bronquial a AMP en pacientes con tos crónica. Otros objetivos fueron identificar diferencias en la variabilidad circadiana del FEM entre pacientes con tos crónica que presentaban hiperrespuesta bronquial a AMP y los que presentaban respuesta normal a este agonista y determinar la relación entre ENO, respuesta a AMP, intensidad de la tos y variabilidad circadiana del FEM. Finalmente nos propusimos analizar la relación entre los valores de la Raw o sGaw tanto con las concentraciones de ENO, como con la respuesta a los dos agonistas broncoconstrictores. Métodos: Se incluyeron pacientes con tos crónica, inmunocompetentes, mayores de 18 años, no fumadores, que no seguían tratamiento con IECAs ni tratamiento específico para asma ni reflujo gastroesofágico, sin una causa establecida de tos, en los que se había descartado infección respiratoria en el mes previo y con pruebas de imagen torácica y de senos paranasales sin hallazgos patológicos. Todos los pacientes tenían una función pulmonar normal. El estudio se desarrolló de acuerdo con un diseño prospectivo y abierto en el que los pacientes completaron un total de 4 visitas. Fueron incluidos en el estudio 53 pacientes, a los que se les realizó determinaciones de FEV1, FVC, FEV1/FVC, Raw y sGaw, prueba broncodilatadora, valores de ENO, hiperrespuesta bronquial a metacolina y AMP, variabilidad del FEM, pruebas cutáneas con aeroalérgenos e intensidad de la tos medida mediante escala analógica visual y puntuación de síntomas nocturnos y diurnos de forma basal. Posteriormente se instauró un tratamiento de 4 semanas con propionato de fluticasona inhalado mediante un dispositivo accuhaler a dosis de 100 mcg cada 12 horas. Al final del periodo de tratamiento se evaluó la intensidad de los síntomas de tos mediante la escala analógica visual (VAS) y la puntuación de síntomas de tos diurnos y nocturnos. Resultados: No se encontraron diferencias significativas entre respondedores y no respondedores al tratamiento con propionato de fluticasona inhalada en los niveles de ENO basal, ni tampoco en el resto de características clínicas, presencia de atopia, variabilidad del FEM y prevalencia o grado de hiperrespuesta bronquial a metacolina o AMP. Los sujetos con una respuesta favorable al tratamiento con propionato de fluticasona inhalada mostraron una función pulmonar basal más deteriorada (tanto FVC como FEV1 en porcentaje del teórico) y una menor respuesta a salbutamol inhalado que aquellos pacientes no respondedores. El análisis de la curva ROC marcaba como punto de corte óptimo para diferenciar entre pacientes con respuesta o ausencia de respuesta al tratamiento con propionato de fluticasona el de 20 ppb, aunque con una capacidad discriminativa pobre. No obstante, se analizó también los resultados para un punto de corte de 30ppb, más próximo al que propugnan otros estudios. Se encontró una mejoría significativa en las puntuaciones de la tos nocturna tras tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes con ENO >20 ppb (p=0.04) y también en los pacientes con ENO>30ppb, aunque en este grupo no se alcanzó la significación estadística (p=0.18). Sin embargo, al comparar estos resultados con los del grupo de pacientes con ENO en cifras normales, no se encontraron diferencias significativas. Paradójicamente, se obtuvieron mejorías significativas de las puntuaciones de la tos diurna en pacientes con ENO normal, tanto en el grupo con ENO 20ppb, se obtuvo una mejoría de la intensidad de la tos medida mediante VAS que tendía a la significación estadística (p=0.051), aunque las modificaciones de la VAS eran similares cuantitativamente en ambos grupos de pacientes, con una diferencia media (95% CI) entre ellos de 2,32 (-9,69 a 14,33mm, p=0,70). No se encontraron diferencias en cuanto a los parámetros de función pulmonar, variabilidad del FEM, sGaw y Raw para ambos grupos. No obstante, las mejorías del FEV1 post-salbutamol fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes con valores de ENO normales respecto a aquellos que mostraban cifras elevadas de este marcador. Encontramos hiperrespuesta bronquial a metacolina en sólo 4 pacientes y a AMP en sólo 2 pacientes. Los dos pacientes que respondían a AMP también lo hacían a metacolina. Al relacionar la respuesta a estos agonistas con la variabilidad circadiana del FEM utilizando el índice de reactividad para cada agonista, no se encontró correlación significativa ni para AMP, ni para metacolina. La prevalencia de hiperrespuesta a AMP en nuestra población era de 3,8%, y la de metacolina de 7,5%. Conclusiones: Cuando se excluye a los pacientes asmáticos, la determinación de ENO, en pacientes con tos crónica, no es útil para predecir la respuesta al tratamiento con dosis bajas de propionato de fluticasona inhalada. La determinación de la hiperrespuesta bronquial a AMP y metacolina tampoco es útil para predecir qué pacientes con tos crónica responderán favorablemente al tratamiento con fluticasona inhalada a dosis de 100 mcg cada 12 horas. Estos resultados son congruentes con estudios recientes. No obstante, un porcentaje significativo de pacientes con tos crónica muestran una mejoría tras tratamiento con fluticasona inhalada, y esto se relaciona con una menor función pulmonar basal y una menor respuesta a salbutamol inhalado, independientemente de los valores de ENO. Estos resultados sugieren que existe una inflamación de la vía aérea que es capaz de inducir la clínica de tos y que no se relaciona con la actividad de la sintasa del óxido nítrico. Este es el primer estudio que determina la prevalencia de respuesta a AMP en pacientes con tos crónica. En nuestra población, la prevalencia de hiperrespuesta bronquial a AMP fue del 3,8%. Estos hallazgos resultan paradójicos, si se tiene en cuenta la proporción de pacientes con tos equivalente de asma que sería presumible encontrar en esta población. A la luz de nuestros resultados, no tenemos argumentos que permitan superar el tratamiento empírico y escalonado de la tos crónica que recomiendan las guías de práctica clínica.

La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, de baja prevalencia (aproximadamente 1/20.000). Se caracteriza por una alteración de la ultraestructura ciliar y/o disfunción de la movilidad de los cilios, produciéndose una disminución del aclaramiento mucociliar y estasis de secreciones. Sus manifestaciones clínicas comienzan en la infancia y afectan fundamentalmente al aparato respiratorio, siendo prácticamente constante la aparición de bronquiectasias, que son las que marcan el pronóstico de los pacientes. La hiperrespuesta bronquial (HRB) se ha postulado como un factor de riesgo que podría acelerar la aparición de éstas al disminuir todavía más el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, la HRB a agonistas directos (metacolina) ha sido escasamente estudiada en estos enfermos, mientras que no hay datos sobre la respuesta a agonistas indirectos (AMP). La relación entre los parámetros de HRB a ambos agonistas y los marcadores de inflamación bronquial (óxido nítrico y condensado de aire exhalado o CAE) aportaría valiosa información sobre la fisiopatología de la enfermedad. OBJETIVOS: 1.- Objetivos primarios: a) Estudiar la prevalencia de HRB (PC20 ≤ 400 mg/ml) y sensibilidad bronquial a AMP en los pacientes con DCP y controles. b) Identificar las diferencias en el atrapamiento aéreo producido por metacolina y AMP en ambas poblaciones. c) Identificar la relación entre óxido nítrico y los parámetros de respuesta bronquial a metacolina y AMP en los enfermos de DCP. 2.- Objetivos secundarios: a) Identificar las diferencias entre los marcadores de inflamación bronquial (NO y pH del CAE) en las dos poblaciones. b) Identificar la relación entre el pH del CAE y los parámetros de respuesta bronquial a metacolina y AMP en ambas poblaciones. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional, prospectivo analítico, abierto y aleatorizado con dos grupos: enfermos de DCP (diagnosticados mediante prueba de función y batida ciliar) e individuos sanos. A todos ellos se les realizaron: pruebas cutáneas con inhalantes, espirometría basal, pruebas de provocación bronquial con metacolina y AMP, estudio de óxido nítrico (nasal o NOn, exhalado global o FENO, bronquial o J´awNO y alveolar o CANO) y recogida de CAE con medición del pH. RESULTADOS: Se estudiaron 32 pacientes con DCP y 32 individuos sanos (edad 7-54 años). El 81,2% de la población presentaba bronquiectasias (82,3% de los menores de 18 años). La respuesta bronquial a metacolina fue mayor en el grupo de enfermos con DCP respecto a la población sana, tanto en prevalencia (31,2% vs 9,3%) como en índice de reactividad (p=0,04) y atrapamiento aéreo (p= 0,0001). Sin embargo, no se encontraron diferencias entre estos parámetros entre ambas poblaciones cuando se utilizó el AMP como agonista. El NOn fue significativamente más bajo en los enfermos (p

El efecto de la exposición a los alérgenos en la capacidad de respuesta de la vía aérea y el óxido nítrico exhalado (NO) está bien documentado, pero no se dispone de información sobre los cambios inducidos por alérgenos en la meseta de la respuesta a la adenosina 5'-monofosfato (AMP), en el NO bronquial (J 'aw NO) y alveolar (CA NO), y en el atrapamiento de la vía aérea. Objetivos: Determinar el efecto de la exposición alergénica natural en la forma de la curva de concentración-respuesta a AMP, producción de NO en las vías respiratorias bronquiales y alveolares, concentración del pH del condensado del aire exhalado, y atrapamiento de la vía aérea inducido por metacolina y AMP. Métodos: Hiperrespuesta bronquial a altas concentraciones de metacolina y AMP, valores de J'aw NO y CA NO, y concentración del pH del condensado del aire exhalado se obtuvieron en 31 pacientes con alergia al polen, antes y durante la temporada de polen, y en 11 controles sanos. También en 25 de estos pacientes y en 10 de los controles sanos se evaluaron la pendiente y la intersección de los valores de FVC registrados en cada paso de la provocación en relación con sus correspondientes valores de FEV1. Resultados: En los 18 pacientes con alergia al polen que mostraron una meseta respuesta a AMP en al menos un período, la meseta de respuesta a AMP aumentó de una media de 13,4% (IC del 95%: 8,2 a 18,5) en temporada baja hasta el 22,5% (95% IC: 15.5-29 0.4, p = 0.004) durante la temporada de polen. Se obtuvieron resultados similares con metacolina. Además, en el grupo con la alergia al polen, la exposición al polen natural aumentó J'aw NO (p = 0,03), pero no tuvo ningún efecto sobre la CA NO (p = 0,12). En comparación con los controles sanos, pacientes con alergia al polen tuvieron una mayor meseta y valores más altos de J'aw NO. Por otro lado, la concentración pH del condensado del aire exhalado no fue significativamente diferente en los pacientes alérgicos que en los controles sanos. Paradójicamente la exposición alergénica natural indujo incrementos en la concentración del pH de EBC en los pacientes alérgicos evaluados. Además, la pendiente e intercepción de FVC frente a los valores de FEV1 tanto para metacolina como para AMP fueron significativamente mayores en los pacientes con alergia al polen que en los controles sanos. En el grupo con la alergia al polen, la media (IC del 95%) frente a los valores de pendiente FVC versus FEV1 para metacolina fueron 1,00 (0.84-1.16) antes de la temporada de polen y 0.99 (0.86-1.12, P=0.90) durante la temporada de polen. Se obtuvieron resultados similares con AMP. Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que los cambios inflamatorios inducidos por la exposición natural al alérgeno en sujetos sensibilizados se encuentran predominantemente en las vías respiratorias proximales y se asocian con modificaciones en la forma de la curva de concentración-respuesta a agonistas directos e indirectos. Además, aunque el atrapamiento de la vía aérea inducido tanto por metacolina como por AMP es significativamente mayor en los sujetos con alergia al polen que en controles sanos, la exposición natural a alérgenos no se asocia con cambios en el atrapamiento de la vía aérea inducido por ambos broncoconstrictores. Los efectos de la exposición natural a los alérgenos en el pH de las muestras del condensado del aire exhalado son inconsistentes y, probablemente, debido en gran parte a la influencia de factores técnicos poco conocidos y mal controlados. The effect of allergen exposure on airway responsiveness and exhaled nitric oxide (NO) has been well documented, but no information is available on allergen-induced changes in the response plateau to adenosine 5‘-monophosphate (AMP), in bronchial NO flux (J’aw NO ) and alveolar NO (CA NO ), and in air trapping. Objectives: To determine the effect of natural allergen exposure on the shape of the concentration-response curve to AMP, NO production in airway and alveolar sites, pH concentration of exhaled breath condensate, and on methacholine- and adenosine 5’-monophospate (AMP)-induced air trapping. Methods: Airway responsiveness to high concentrations of methacholine and AMP, J’aw NO and CA NO values, and pH concentration of EBC were obtained in 31 subjects with pollen allergy, before and during the pollen season, and in 11 healthy controls. Also in 25 of these patients and in 10 of these healthy controls were assessed the slope and intercept of the FVC values recorded at each step of the challenge against the corresponding FEV1 values. Results: In the 18 subjects with pollen allergy who showed a response plateau to AMP in at least one period, the response plateau to AMP increased from a mean of 13.4% (95% CI: 8.2–18.5) out of season to 22.5% (95% CI: 15.5–29.4, p = 0.004) during the pollen season. Similar results were obtained with methacholine. Also, in the group with pollen allergy, natural pollen exposure increased J’aw NO (p = 0.03), but had no effect on CA NO (p = 0.12). Compared with healthy controls, subjects with pollen allergy had a higher response plateau and higher J’aw NO values. On the other hand, the pH concentration of exhaled breath condensate was no significantly different in allergic patients than in healthy controls. Paradoxically natural allergen exposure induced increases in the concentration of the pH of exhaled breath condensate in allergic patients evaluated. And, the slope and intercept FVC versus FEV1 values for both methacholine and AMP were significantly higher in subjects with pollen allergy than in healthy controls. In the group with pollen allergy, the mean (95% CI) slope FVC versus FEV1 values for methacholine were 1.00 (0.84-1.16) before the pollen season and 0.99 (0.86-1.12, P= 0.90) during the pollen season. Similar results were obtained with AMP. Conclusions: These findings suggest that inflammatory changes induced by natural allergen exposure in sensitized subjects are predominantly located in the proximal airways and associated with modifications in the shape of the concentration-response curve to direct and indirect agonists. Also, although the air trapping induced by both methacholine and AMP is significantly greater in subjects with pollen allergy than in healthy controls, natural allergen exposure is not associated with changes in bronchoconstrictor-induced air trapping. The effects of natural allergen exposure on the pH of the samples of exhaled breath condensate are inconsistent and probably due in large part to the influence of little-known and poorly controlled technical factors.