Search

OF THE THESIS: Major depressive disorder (MDD) is the most common of the affective disorders and ranks among the major causes of disability worldwide. Some vulnerability factors for the development of MDD have been proposed: neuroticism, stressful situations, comorbidity. However, to date it is not well established if MDD is a unique mental disorder or consists of several subtypes determined by age of onset, psychotic characteristics, melancholia, course of the illness, etc. The general aim of this dissertation is to study the trait-state neurocognitive characteristics of major depressive disorders and neuroticism. For this purpose, different tools such as neuropsychological instruments and neuroimaging techniques are used in order to investigate the cognitive functioning and the brain characteristics of this illness and related issues. This dissertation consists of different studies designed to shed new light on MDD and neuroticism -taken as a known vulnerability factor for MDD-. First, we aim to assess the cognitive impairment in elderly depressed patients in a longitudinal study to determine whether this impairment remits after treatment. And next, the objective is to investigate those characteristics related to depressive disorders in healthy volunteers who might be at some risk for developing the illness. The challenge is to untangle the neuropsychological and biological mechanisms mediating the vulnerability and the development of depressive disorders. We investigate the neurocognitive functioning to determine the impact of enduring deficits of brain function.The results show that cognitive impairment can be considered a trait characteristic of elderly major depression, regardless of the successful response to treatment. In terms of neuroticism, cognitive and emotional processing abnormalities in extremely high N healthy subjects are found, when compared with extremely low N subjects. Elevated morning salivary cortisol levels can exist in the absence of major depression, as they are observed in subjects with high N scores who have never experienced depression. High neurotic volunteers recruit a number of limbic areas when processing emotional stimuli. So, it is suggested that N would exert an influence on the emotional responses in a higher level, potentially operating as a protective mechanism to prevent over-stimulation of the limbic areas, and possibly to become definitely depressed., NEUROPSICOBIOLOGIA DE FACTORS TRET-ESTAT EN ELS TRASTORNS DEPRESSIUS I EL NEUROTICISME (RESUM DE LA TESI)La depressió major (DM) és un dels trastorns afectius més comuns i se situa entre les principals causes de baixa o discapacitat arreu del món. Alhora també s'han proposat factors de vulnerabilitat per al desenvolupament del trastorn: neuroticisme, situacions estressants, comorbilitat amb altres trastorns psiquiàtrics... encara no hi ha acord sobre si la DM és un sol trastorn mental o si engloba diferents subtipus de la malaltia, determinats per l'edat d'inici, per característiques psicòtiques, presència de malenconia, curs de la malaltia, etc.L'objectiu general d'aquesta tesi és estudiar característiques neurocognitives de tret i d'estat de la DM. Amb aquest propòsit, diversos instruments neuropsicològics i de neuroimatge s'han utilitzat per tal d'investigar el funcionament cognitiu i les característiques cerebrals d'aquesta malaltia i d'altres aspectes relacionats. Aquesta tesi està composta de diferents estudis dissenyats per a proporcionar noves perspectives de la DM i el N, pres com a factor de risc per a la malaltia. En primer lloc, es pretén avaluar la deterioració cognitiva en pacients amb DM d'inici tardà en un estudi longitudinal per a determinar si el deteriorament remet o persisteix després d'un any de tractament farmacològic. I en segon lloc, l'objectiu és investigar aquelles característiques de la DM en subjectes sans que podrien tenir cert risc de desenvolupar la malaltia. El repte és esbrinar els mecanismes neuropsicològics i biològics que mitjancen en la vulnerabilitat, el desenvolupament i el curs de la DM. Per tant, es té en compte el funcionament neurocognitiu per determinar el possible impacte de dèficits persistents en la funció cerebral.Els resultats mostren que la deterioració cognitiva pot ser considerada una característica de tret de la depressió major d'inici tardà, tot i la resposta efectiva al tractament. D'altra banda, els subjectes amb altes puntuacions en neuroticisme presenten anormalitats en el processament cognitiu i emocional, quan són comparats amb subjectes amb puntuacions molt baixes en aquesta escala. També s'observa que es poden donar nivells incrementats de cortisol en saliva en absència de trastorn depressiu major. Dels resultats es podria suggerir que el processament de les persones altament neuròtiques activaria estructures cerebrals més superiors que exercirien una influència directa en les respostes emocionals. Les anormalitats observades podrien estar operant potencialment com a mecanisme de protecció per prevenir la sobreestimulació de les estructures límbiques, i possiblement de sofrir DM.Tanmateix, no podem assegurar que els resultats demostrin que el neuroticisme és un factor de risc per a la DM. En qualsevol cas, aquests resultats desafien a trobar els mecanismes neuropsicològics que mitjançarien la vulnerabilitat dels individus amb altes puntuacions en neuroticisme a desenvolupar la malaltia.En aquesta tesi s'han discutit diferents factors de tret-estat relacionats amb els trastorns depressius i el neuroticisme, i s'han deixat força punts oberts. En aquest sentit, s'estan realitzant nous estudis, com a continuació natural d'aquest treball. Per una banda, s'està portant a terme un estudi longitudinal de 3 anys en una mostra jove de subjectes amb puntuacions altes en neuroticisme, que estarien en una edat de major risc per a desenvolupar algun trastorn depressiu i/o ansiós, amb la intenció d'avaluar si s'observen els mateixos efectes descrits en aquesta tesi. Per altra banda, també s'estan ampliant els estudis descrits en aquesta tesi amb una mostra de subjectes amb neuroticisme alt amb història psiquiàtrica de trastorns depressius, per tal d'examinar el mecanisme de protecció discutit en aquesta tesi.

La depressió major té una elevada prevalença en la societat actual. Una intervenció precoç vers el coneixement i maneig dels símptomes és imprescindible per a un millor pronòstic, funcionament i qualitat de vida de les persones que la pateixen. L’evidencia científica ha demostrat l’eficàcia de la teràpia en línia (a través d’Internet) en la reducció de la simptomatologia depressiva lleu i moderada. L’objectiu principal de l’estudi, un assaig clínic controlat aleatoritzat, és avaluar l’efecte terapèutic d’una eina d’autoajuda guiada en línia inspirada en la teràpia cognitiu conductual. Un recurs amb elevat potencial per proporcionar suport psicològic inicial, sense llistes d’espera, a persones que pateixen depressió i són tractades, principalment, a l’atenció primària. La depresión mayor tiene una elevada prevalencia en la sociedad actual. Una intervención precoz en el conocimiento y manejo de los síntomas es imprescindible para un mejor pronóstico, funcionamiento y calidad de vida de las personas que la padecen. La evidencia científica ha demostrado la eficacia de la terapia en línea (a través de Internet) en la reducción de la sintomatología depresiva leve y moderada. El objetivo principal del estudio, un ensayo clínico controlado, es evaluar el efecto terapéutico de una herramienta de autoayuda guiada en línea inspirada en la terapia cognitivo conductual. Un recurso con elevado potencial para proporcionar apoyo psicológico inicial, sin listas de espera, a personas que padecen depresión y son tratadas, principalmente, en atención primaria. Major depression is one of the most prevalent mental illnesses in today´s society. An early intervention in the management of the symptoms is essential for a better prognosis, functioning and quality of life of the people who suffer the illness. Scientific evidence has shown the efficacy of internet-based therapy in reducing mild and moderate depressive symptoms. This study, a randomized controlled trial, aims to evaluate the therapeutic effect of a guided self-help online tool based on cognitive behavioural therapy. A healthcare resource which can provide initial psychological support -without waiting lists- to people with depression. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

La present tesi explora l'heterogeneïtat cognitiva dels pacients depressius en diferents etapes de la malaltia i mostra la presència de diferents perfils cognitius, tant en un primer episodi depressiu com en la fase activa de la depressió. El fet d'observar diferents perfils cognitius ja des de l'inici i en les diferents etapes de la malaltia, obre una gran ventall de possibilitats quant a possibles trajectòries dels símptomes cognitius, i conseqüentment, possibles cursos de la malaltia. Considerar el rendiment cognitiu dels pacients depressius en els entorns clínics de forma rutinària podria ajudar a detectar aquells pacients amb majors dificultats cognitives i funcionals, i portar a terme estratègies d'intervenció més adequades per tal d'aconseguir un curs menys tòrpid de la malaltia. La remediació cognitiva (RC) és un estratègia d'intervenció procognitiva que ha mostrat resultats positius en la millora de la cognició, i en cert punt del funcionament, però fins el moment les diferències metodològiques entre estudis han fet difícil la seva transferència a la pràctica clínica. Mitjançant aquesta tesi, s'ha desenvolupat i aplicat una intervenció cognitiva integral anomenada INCREM, la qual unifica dos enfocs de RC (restauració i compensasió) que donen lloc a no només una millora en el rendiment cognitiu, sinó sobretot, una millora del funcionament psicosocial dels pacients depressius a llarg termini. El fet d'entendre la disfunció cognitiva i aprendre eines que poden ajudar a millorar la cognició en el nostre dia a dia, conjuntament amb un entrenament cognitiu continuat, permet millorar la qualitat de vida i mantenir una salut mental positiva en els pacients depressius. La presente tesis explora la heterogeneidad cognitiva de los pacientes depresivos en diferentes etapas de la enfermedad y muestra la presencia de diferentes perfiles cognitivos, tanto en un primer episodio depresivo como en la fase activa de la depresión. El hecho de observar diferentes perfiles cognitivos ya desde el inicio y en las diferentes etapas de la enfermedad, abre una gran abanico de posibilidades en cuanto a posibles trayectorias de los síntomas cognitivos, y consecuentemente, posibles cursos de la enfermedad. Considerar el rendimiento cognitivo de los pacientes depresivos en los entornos clínicos de forma rutinaria podría ayudar a detectar aquellos pacientes con mayores dificultades cognitivas y funcionales, y llevar a cabo estrategias de intervención más adecuadas para conseguir un curso menos tórpido de la enfermedad. La remediación cognitiva (RC) es un estrategia de intervención procognitiva que ha mostrado resultados positivos en la mejora de la cognición, y en cierto punto del funcionamiento, pero hasta el momento las diferencias metodológicas entre estudios han hecho difícil su transferencia a la práctica clínica. Mediante esta tesis, se ha desarrollado y aplicado una intervención cognitiva integral llamada INCREM, que unifica dos enfoques de RC (restauración y compensación) que dan lugar a no sólo una mejora en el rendimiento cognitivo, sino sobre todo, una mejora del funcionamiento psicosocial los pacientes depresivos a largo plazo. El hecho de entender la disfunción cognitiva y aprender herramientas que pueden ayudar a mejorar la cognición en nuestro día a día, conjuntamente con un entrenamiento cognitivo continuado, permite mejorar la calidad de vida y mantener una salud mental positiva en los pacientes depresivos. The present thesis explores the cognitive heterogeneity of depressive patients at different stages of the illness and shows the presence of different cognitive profiles, both in a first depressive episode and in the active phase of depression. The fact that different cognitive profiles are observed already at the onset and at different stages of the illness opens up a wide range of possibilities regarding possible trajectories of cognitive symptoms and, consequently, possible courses of the illness. Considering the cognitive performance of depressive patients in clinical settings on a routine basis could help to detect those patients with greater cognitive and functional difficulties, and to implement more appropriate intervention strategies to achieve a less torpid course of the illness. Cognitive remediation (CR) is a procognitive intervention strategy that has shown positive results in terms of improving cognition, and to some extent functioning, but to date methodological differences among studies have made difficult the transfer to clinical practice. Through this thesis, a comprehensive cognitive intervention called INCREM has been developed and applied, which combines two CR approaches (restoration and compensation) that result not only in improved cognitive performance, but above all, in improved psychosocial functioning in long-term depressive patients. Understanding cognitive dysfunction and learning tools that can help improve cognition in our daily lives, in conjunction with ongoing cognitive training, can improve quality of life and maintain positive mental health in depressive patients.

L'envelliment produeix canvis biològics al cervell que afecten la memòria, l'atenció i altres funcions cognitives, les quals poden repercutir en el funcionament del dia a dia. El procés normal d'envelliment comporta canvis en la cognició, però una part de la població pateix alteracions que impliquen un deteriorament cognitiu superior a l'esperable respecte la població de referència. Anomenem Deteriorament Cognitiu Lleu (DCL) a l'alteració lleu d'aquestes funcions, que no compleix criteris de demència però sí que s'associa a major risc d'un diagnòstic futur. D'altra banda, els símptomes afectius i/o conductuals (o símptomes neuropsiquiàtrics) també s'han associat a un major risc de conversió a demència. La present tesi doctoral pretén, des d'una perspectiva integradora de la cognició, l'afectivitat i la conducta, abordar els següents objectius: 1) determinar agrupacions de pacients amb diagnòstic de DCL basades en la predominança de símptomes neuropsiquiàtrics i explorar el valor predictiu d'aquestes agrupacions de cara a la conversió als tipus específics de demència segons la seua etiologia; i 2) analitzar les possibles trajectòries de deteriorament cognitiu en diferents dominis (orientació, velocitat de processament de la informació, atenció, memòria, gnòsies, pràxies, capacitat visuoespaial i funcions executives). Per a la present tesi doctoral vam incloure un total de 2137 pacients amb DCL seguits en una unitat de memòria. En el primer estudi es van detectar quatre grups de pacients diferenciats pels símptomes neuropsiquiàtrics predominants: pacients amb Irritabilitat, amb Apatia, amb Ansietat/Depressió i Asimptomàtics. Formar part del grup amb predomini d'irritabilitat i d'apatia van resultar ser els millors predictors de conversió a demència (en comparació amb el grup on predominava la clínica ansioso-depressiva i el grup asimptomàtic). El grup que discriminava millor la demència d'una altra etiologia diferent a la causada per la malaltia d'Alzheimer va ser el grup amb predomini d'irritabilitat. En el segon estudi es va fer un seguiment longitudinal a 3 anys i es va observar que els grups amb predomini d'irritabilitat i el d'apatia patien un declivi de dominis de memòria verbal significatius, concretament en la capacitat d'aprenentatge i el reconeixement. En conclusió, símptomes neuropsiquiàtrics poc prevalents com l'apatia i la irritabilitat resulten útils per a diagnosticar de forma específica i precoç la demència, a la vegada que poden actuar com a marcadors del pronòstic futur de l'evolució cognitiva a tres anys. El envejecimiento produce cambios biológicos en el cerebro que afectan a la memoria, la atención y otras funciones cognitivas, las cuales pueden repercutir en el funcionamiento del día a día. El proceso normal de envejecimiento comporta cambios en la cognición, aunque una parte de la población sufre alteraciones que implican un deterioro cognitivo superior al esperable respecto a la población de referencia. Denominamos Deterioro Cognitivo Leve (DCL) a la alteración leve de estas funciones cognitivas, que no cumple criterios de demencia, pero sí que se asocia a mayor riesgo de un diagnóstico futuro. Por otro lado, los síntomas afectivos y/o conductuales (o síntomas neuropsiquiátricos) también se han asociado a mayor riesgo de conversión a demencia. La presente tesis doctoral pretende, desde una perspectiva integradora de la cognición, la afectividad y la conducta, abordar los siguientes objetivos: 1) determinar agrupaciones de pacientes con diagnóstico de DCL basadas en la predominancia de síntomas neuropsiquiátricos y explorar el valor predictivo de estas agrupaciones de cara a la conversión a tipos específicos de demencia según su etiología; y 2) analizar las posibles trayectorias de deterioro cognitivo en diferentes dominios (orientación, velocidad de procesamiento de la información, atención, memoria, gnosias, praxias, capacidad visuoespacial y funciones ejecutivas). Para la presente tesis doctoral incluimos un total de 2137 pacientes diagnosticados de DCL seguidos en una unidad de memoria. En el primer estudio se detectaron cuatro grupos de pacientes diferenciados por los síntomas neuropsiquiátricos predominantes: pacientes con Irritabilidad, con Apatía, con Ansiedad/Depresión y Asintomáticos. Formar parte del grupo con predominio de irritabilidad y el grupo con predominio de apatía resultaron ser los mejores predictores de conversión a demencia (en comparación con el grupo en que predominaba la clínica ansioso-depresiva y el grupo asintomático). El grupo que discriminaba mejor la demencia de diferente etiología que la causada por enfermedad de Alzheimer fue el grupo con predominio de irritabilidad. En el segundo estudio se hizo un seguimiento longitudinal a 3 años y se observó que los grupos con predominio de irritabilidad y de apatía sufrían un mayor declive en dominios de memoria verbal, concretamente en la capacidad de aprendizaje y el reconocimiento. En conclusión, síntomas neuropsiquiátricos poco prevalentes como la apatía y la irritabilidad resultan útiles para diagnosticar de forma específica y precoz la demencia, a la vez que pueden actuar como marcadores del pronóstico futuro de la evolución cognitiva a tres años vista. Aging produces biological changes in the brain that affect memory, attention and other cognitive functions, which can have an impact on day-to-day functioning. The normal aging process involves changes in cognition, but part of the population suffers alterations that imply a cognitive deterioration higher than expected with respect to the reference population. Mild Cognitive Impairment (MCI) refers to a mild alteration of these functions that does not meet dementia criteria but is associated with a higher risk of a future diagnosis. On the other hand, affective and/or behavioural symptoms (or neuropsychiatric symptoms) have also been associated with an increased risk of conversion to dementia. The present doctoral thesis aims, from an integrative perspective of cognition, affection and behaviour, to address the following objectives: 1) to determine groups of patients with a diagnosis of MCI based on the predominance of neuropsychiatric symptoms and explore the predictive value of these clusters for conversion to specific types of dementia according to their aetiology; and 2) to analyse the possible trajectories of cognitive impairment in different domains (orientation, speed of information processing, attention, memory, gnosias, praxias, visuospatial ability and executive functions). For the present dissertation we included a total of 2137 patients diagnosed with MCI and followed in a memory unit. In the first study obtained four groups of patients differentiated by predominant neuropsychiatric symptoms were detected: patients with Irritability, with Apathy, with Anxiety/Depression and Asymptomatic. Being part of the group with predominant irritability and the group with predominant apathy proved to be the best predictors of conversion to dementia (compared to the group with predominant anxious-depressive symptoms and the asymptomatic group). The group that discriminated best in identifying dementia of an aetiology other than Alzheimer's disease was the group with predominant irritability. In the second study, a 3-year longitudinal follow-up was performed, and it was observed that patients of the irritability-predominant and apathy-predominant clusters suffered a significant decline in verbal memory domains, specifically in verbal learning and cued-recall. In conclusion, low prevalent neuropsychiatric symptoms such as apathy and irritability are useful for specific and early diagnosis of dementia and may act as markers of future prognosis of cognitive evolution at a period of three-year's time.

La esquizofrènia és un trastorn psiquiàtric altament incapacitant, amb un 20-30% dels pacients que no responen als tractamnets disponibles actualment. Les tècniques de neuroimatge més recents han sigut capaces d’avançar en el coneixement de la fisiopatologia del trastorn, implicant el sistema dopaminèrgic i glutamatèrgic de diferents àrees del circuit que connecta el còrtex amb els ganglis basals. L’evidència més robusta apunta al nucli estriat com el principal protagonista de la disregulació d’aquests sistemes de neurotransmisió, que per les seves connexions recíproques amb el còrtex i el tronc de l’encèfal, produiria una alteració dels diversos circuits cortico-estriatals que podrien justificar els símptomes positius, negatius i cognitius en la esquizofrènia. Altres trastorns neuropsquiàtrics resistents al tractament convencional, com el trastorn obsessiu-comulsiu o el trastorn depressiu major, que també han mostrat alteracions d’aquest circuit, han estat tributaris de beneficiar-se de noves tècniques de neuromodulació, com la estimulació cerebral profunda (ECP). Per tant, es planteja que la ECP també seria una opció de tractament vàlida per pacients que pateixen una esquizofrènia resistent al tractmaent. A aquesta tesi es presenta el primer assaig clínic aleatoritzat i creuat al que es van incloure vuit pacients amb esquizofrènia resistent al tractament, als quals es va aleatoritzar a una de les dues dianes terapèutiques proposades: el còrtex prefrontal medial, -àrea subgenual del còrtex cingulat anterior Cg25 (sgACC)- o l’estructura límbica que forma part de l’estriat ventral, en nucli accumbens (NAc). Els resultats demostren que el 50% dels pacients intervinguts presenten una milloria de la clínica psicòtica tant positiva, con negativa i general, mesurada amb la variable principal d’eficàcia PANSS. Els resultats apuntaríen a una major eficàcia a aquells pacients estimulats al NAc que al sgACC. A més, la estimulació amb ECP comporta canvis en l’activitat metabòlica cerebral mesurada amb PET, tant al mateix lloc d’estimulacio com a àreas allunyades de la inserció dels electrodes. Els canvis metabòlics observats després de la ECP no responen a un patró homogeni, ni tan sols en aquells pacients intervinguts en la mateixa diana d’inserció de l’electrode. Tot i així, hi hauria una tendència en els pacients estimulats al NAc, que mostra un patró d’activació metabòlica a zones determinades del circuit cortico-estriatal-tàlam-cortical. Això confirmaria la seva implicació en la fisiopatologia de la malaltia i la seva potencial capacitat de neuromodulació amb ECP. Els resultats presenstats a aquesta tesi doctoral obren un nou horitzó de tractament per a alguns d’aquells pacients diagnosticats d’esquizofrènia que no han trobat benefici amb els tractaments disponibles actualment. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico altamente incapacitante, con un 20-30% de pacientes que no responden a los tratamientos disponibles actualmente. Las técnicas de neuroimagen más recientes han sido capaces de avanzar en el conocimiento de la fisiopatología del trastorno, implicando el sistema dopaminérgico y glutamatérgico de diversas áreas del circuito que conecta el córtex con los ganglios basales. La evidencia más robusta apunta al núcleo estriado como el principal protagonista de la disregulación de estos sistemas de neurotransmisión, que por sus conexiones recíprocas con el córtex y el tronco del encéfalo, produciría una alteración de los diversos circuitos cortico-estriatales que podrían justificar los síntomas positivos, negativos y cognitivos en la esquizofrenia. Otros trastornos neuropsiquiátricos resistentes al tratamiento convencional, principalmente el trastorno oobsesivo-compulsivo o el trastorno depresivo mayor, que también han mostrado alteraciones en este circuito, han sido tributarios de beneficiarse de nuevas técnicas de neuromodulación, como la estimulación cerebral profunda (ECP). Por tanto, se plantea que la ECP también sería una opción de tratamiento válida para aquellos pacientes que padecen una esquizofrenia resistente al tratamiento. En esta tesis se presenta el primer ensayo clínico aleatorizado y cruzado en el que se incluyeron ocho pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, a los cuales se aleatorizó a uno de los dos ‘targets’ propuestos: córtex prefrontal medial, -área subgenual del córtex cingulado anterior Cg25 (sgACC)- o la estructura límbica que forma parte del estriado ventral, el núcleo accumbens (NAc). Los resultados demuestran que el 50% de los pacientes intervenidos presentan una mejoría de la clínica psicótica tanto positiva, negativa como general, medida con la variable principal de eficacia PANSS. Los resultados apuntarían a una mayor eficacia de aquellos pacientes estimulados en NAc que en sgACC. Además la estimulación con ECP conlleva cambios en la actividad metabólica cerebral medida con PET, tanto en el mismo lugar de estimulación como en lugares alejados de la inserción de los electrodos. Los cambios metabólicos observados tras la ECP no responden a un patrón homogéneo, ni siquiera en aquellos pacientes intervenidos en la misma diana de inserción del electrodo. Aun así, habría una tendencia en aquellos pacientes estimulados en NAc, que muestra un patrón de activación metabólica en zonas determinadas del circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical. Esto confirmaría su implicación en la fisiopatología de la enfermedad y su potencial capacidad de neuromodulación con ECP. Los resultados presentados en esta tesis doctoral abren un nuevo horizonte de tratamiento para algunos de aquellos pacientes diagnosticados de esquizofrenia que no han encontrado beneficio con los tratamientos disponibles actualmente. Schizophrenia is a highly disabling disorder, with a 20-30% of patients who do not respond to available treatments. Novel neuroimaging techniques have been able to improve knowledge of the pathophysiology of the disorder, involving dopaminergic and glutamatergic systems of several brain areas connecting the cortex with basal ganglia. The most robust evidence points towards the striatum to have a main rol in the dysregulation of those neurotransmission systems. Its reciprocal connections with the cortex and the brainstem, would lead to alterations in cortico-striatal circuits, that would justify the positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Other neuropsychiatric disorders, as the obsessive-compulsive disorder or the major depressive disorder, have shown impairments in the same circuitry and improvements with novel neuromodulation techiques, as the deep brain stmulation (DBS). Then, ECP may be a valid treatment option for treatment resistant schizophrenia. In this thesis is presented the first randomized controlled trial including eight patients with treatment resistant schizophrenia, who were randomized to one of the two proposed targets: the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), in the medial prefrontal cortex, or the the nucleus accumbens (NAc). The findings show that 50% of patients improved in their psychotic positive, negative and general symptoms, measured with PANSS scale. The results suggest a higher efficacy in those patients stimulated at NAc. Additionally, DBS generate PET metabolic brain changes in the area around the electrode and also in distal areas. These metabolic changes do not show an homogeneous pattern, even in those patients intervened in the same target. However, patients with NAc-DBS show a metabolic activation pattern in several areas of the cortico-striatal circuit. This would confirm its implication in the pathophysiology of the disorder and its potential capacity for neuromodulation with DBS. The results presented in this doctoral thesis open a new treatment horizon for some of those patients with schizophrenia that do no respond to current available treatment. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

La depressió és una malaltia heterogènia que afecta una part substancial de la població mundial en algun moment determinat de la seva vida. En els casos lleus, la gent pot sentir tristesa i apatia durant diversos dies per les coses que li agradava fer a la vida quotidiana, mentre que en els casos greus la persona pot necessitar una combinació d’antidepressius i psicoteràpia durant diversos anys. En aquests darrers casos, iniciar el tractament tard, per diversos factors com ara un diagnòstic poc clar, pot dificultar les possibilitats futures d’èxit. Fins el moment, el diagnòstic es basa en un examen clínic dels símptomes exposats. El principal problema ve del fet esmentat que, tot i que la depressió té subtipus altament heterogenis, els metges encara no tenen el coneixement precís dels factors neurobiològics associats, i especialment dels de la depressió resistent al tractament. En aquests casos, el tractament estàndard d’assaig i error amb antidepressius pot tenir resultats perjudicials per a la salut mental del pacient, així com per a la societat si se’n mesuren les pèrdues econòmiques per absència a la feina i el cost d’un tractament més llarg. Per tant, es fa necessari esbrinar els factors neurobiològics associats a la resposta i resistència al tractament per proporcionar pistes per a un tractament dirigit amb més precisió i augmentar la taxa de resposta. Aquesta tesi se centra a crear i ampliar el coneixement existent proporcionant proves de nous marcadors genètics, epigenètics i de neuroimatge per a la resistència al tractament, especialment els relacionats amb la inflamació. El primer estudi va explorar 153 pacients deprimits que es van puntuar en funció del seu nivell de resistència i, en funció d’això, es van dividir en dos grups: resistents i no resistents. Les dues mostres es van comparar en diverses anàlisis genètiques (al·lel, genotip, haplotip) i epigenètiques (estat de metilació). Els resultats van suggerir que les variants dels gens IL-1β, IL-6 i IL-6R es podrien associar a la resistència. El segon estudi va investigar possibles alteracions neuroquímiques glutamatèrgiques associades a una pitjor resposta mesurada amb espectroscòpia de ressonància magnètica. Cinquanta pacients van proporcionar mostres per genotipar i es van sotmetre a un protocol estandarditzat per adquirir nivells metabòlics a la zona ventromedial de l’escorça prefrontal. Els resultats van mostrar que una de les mutacions genètiques examinades situada a la zona promotora del gen IL-1β podria estar associada amb un augment dels nivells glutamatèrgics i una major resistència al tractament. En conclusió, els resultats d’ambdós estudis suggereixen que la depressió resistent al tractament podria representar un subtipus separat caracteritzat per factors neurobiològics específics. El gen IL-1β, juntament amb el complex de gens IL-6 / IL-6R semblen tenir un paper específic en la resposta als antidepressius, de manera que proporcionen una gran oportunitat per a més investigacions i objectius provisionals per desenvolupar nous tractaments personalitzats en un futur proper. La depresión es una enfermedad heterogénea que afecta a una parte sustancial de la población mundial en algún momento determinado de su vida. En los casos leves, la gente puede sentir tristeza y apatía durante varios días por las cosas que le gustaba hacer en la vida cotidiana, mientras que en los casos graves la persona puede necesitar una combinación de antidepresivos y psicoterapia durante varios años. En estos últimos casos, iniciar el tratamiento tarde, por varios factores como un diagnóstico poco claro, puede dificultar las posibilidades futuras de éxito. Hasta el momento, el diagnóstico se basa en un examen clínico de los síntomas expuestos. El principal problema viene del hecho mencionado que, aunque la depresión tiene subtipo altamente heterogéneos, los médicos aún no tienen el conocimiento preciso de los factores neurobiológicos asociados, y especialmente los de la depresión resistente al tratamiento. En estos casos, el tratamiento estándar de ensayo y error con antidepresivos puede tener resultados perjudiciales para la salud mental del paciente, así como para la sociedad si se miden las pérdidas económicas por ausencia al trabajo y el coste de un tratamiento más largo. Por lo tanto, se hace necesario averiguar los factores neurobiológicos asociados a la respuesta y resistencia al tratamiento para proporcionar pistas para un tratamiento dirigido con más precisión y aumentar la tasa de respuesta. Esta tesis se centra en crear y ampliar el conocimiento existente proporcionando pruebas de nuevos marcadores genéticos, epigenéticos y de neuroimagen para la resistencia al tratamiento, especialmente los relacionados con la inflamación. El primer estudio exploró 153 pacientes deprimidos que se puntuaron en función de su nivel de resistencia y, en función de ello, se dividieron en dos grupos: resistentes y no resistentes. Las dos muestras se compararon en varias análisis genéticos (alelo, genotipo, haplotipo) y epigenéticas (estado de metilación). Los resultados sugirieron que las variantes de los genes IL-1β, IL-6 e IL-6R se podrían asociar a la resistencia. El segundo estudio investigó posibles alteraciones neuroquímicas glutamatérgicas asociadas a una peor respuesta medida con espectroscopia de resonancia magnética. Cincuenta pacientes proporcionaron muestras para genotipar y se sometieron a un protocolo estandarizado para adquirir niveles metabólicos en la zona ventromedial de la corteza prefrontal. Los resultados mostraron que una de las mutaciones genéticas examinadas situada en la zona promotora del gen IL-1β podría estar asociada con un aumento de los niveles glutamatérgicos y una mayor resistencia al tratamiento. En conclusión, los resultados de ambos estudios sugieren que la depresión resistente al tratamiento podría representar un subtipo separado caracterizado por factores neurobiológicos específicos. El gen IL-1β, junto con el complejo de genes IL-6 / IL-6R parecen tener un papel específico en la respuesta a los antidepresivos, por lo que proporcionan una gran oportunidad para más investigaciones y objetivos provisionales para desarrollar nuevos tratamientos personalizados en un futuro próximo. Depression is a heterogeneous disease affecting a substantial part of the world population at a given point in their life. In the mild cases people might feel sad and loose passion for several days for the things they enjoy doing in everyday life, while in the severe cases the person might need a combination of antidepressants and psychotherapy for several years. In the latter cases, starting the treatment late due to various factors such as unclear diagnose can hinder the future chances of success. At the moment the diagnosis is based on a clinical examination of the exhibited symptoms. The major problem comes from the aforementioned fact that while depression has highly heterogeneous subtypes, clinicians still lack the precise knowledge of the neurobiological factors associated with them, especially evident in Treatment Resistant Depression. In these cases, the standard trial and error treatment with antidepressants can have detrimental results for the patient’ mental health, as well as for the society measured in economic losses due to absence at work and cost of longer treatment. Therefore, neurobiological factors associated with treatment response and resistance are highly desirable in order to provide clues for more precisely targeted treatment and increase the response rate. This thesis is focused on building on and expanding the existing knowledge by providing evidence for novel genetic, epigenetic and neuroimaging markers for treatment resistance, especially those related to inflammation. The first study explored 153 depressed patients that were scored on their level of resistance and based on this they were divided into resistant and non-resistant group. The two samples were compared in several genetic (allele, genotype, haplotype) and epigenetic (methylation status) analyses. The results suggested that variants in the IL-1β, IL-6 and IL-6R genes might be associated with resistance. The second study investigated potential neurochemical glutamatergic alterations associated with worse response measured by MRI Spectroscopy. 50 patients provided samples for genotyping and underwent a standardized protocol to acquire metabolic levels at the vmPFC area. Results showed that one of the examined genetic mutation located in the promoter area of the IL-1β gene might be associated with increased glutamatergic levels and increased resistance. In conclusion, the results from both studies suggest that Treatment Resistant Depression might represent a separate subtype characterized by specific neurobiological factors. The IL-1β gene, together with the IL-6/IL-6R genes complex seem to play a specific role in the response to antidepressants, hence providing an exciting opportunity for further investigation and tentative targets for developing novel personalized treatments in the near future. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurociències

El trastorno depresivo mayor (TDM) presenta un curso muy heterogéneo y que conlleva un importante sufrimiento y pérdida de funcionalidad a aquellos que lo sufren. El objetivo principal de esta tesis es la identificación de estructuras cerebrales que puedan estar alteradas en primeros episodios depresivos (PED) para su caracterización como marcadores del trastorno y de aquellas estructuras que predecirán y/o mostrarán alteraciones con la aparición de recurrencias. Para ello se ha estudiado la habénula mediante técnicas de neuroimagen estructural, desde un enfoque transversal con el objetivo de encontrar diferencias entre los pacientes en diferentes estadios de la depresión y los controles sanos. Posteriormente se ha realizado un estudio longitudinal mediante morfometría basada en vóxel (VBM) de los pacientes PED para identificar qué estructuras se alteran de forma temprana en la depresión y si se relacionan con la aparición de recurrencias. El primer artículo cuenta con una muestra de 95 pacientes en diferentes estadios de la depresión i.e., PED, pacientes recurrentes en estado de remisión y pacientes con depresión crónica refractaria. Los resultados muestran que la sustancia blanca (SB) de la habénula es significativamente mayor en mujeres con un primer episodio depresivo en comparación con las que sufren depresión crónica y las pacientes control. Entre las mujeres se observa que mayores volúmenes de SB habenular correlacionan con una mayor edad de debut y una menor duración de la enfermedad, aunque este resultado no pudo confirmarse en el análisis por grupos. El segundo artículo cuenta con una muestra de 33 PED y 33 controles sanos a los que se ha seguido durante dos años. Los PED presentan a nivel basal menores volúmenes de SB en el giro frontal superior derecho y la corona radiada anterior que los controles sanos, aunque estas diferencias se desvanecen a lo largo del seguimiento. Los PED que presentan recurrencias (n=15), tienen volúmenes mayores de SB en áreas que corresponderían a la corona radiada posterior izquierda y la radiación talámica posterior derecha al finalizar el seguimiento en comparación con los PED que no presentan recurrencias. No se han encontrado diferencias en sustancia gris en ningún momento del seguimiento. En conclusión, el primer estudio sugiere que la SB de la habénula se ve alterada en los primeros estadios de la depresión mayor y avoca por una más temprana implicación de la sustancia blanca, frente a la sustancia gris. La SB habenular podría traducir esos cambios neuroplásticos que se dan durante la remisión temprana. El segundo estudio apoya la presencia de alteraciones en la SB cerebral de las regiones prefrontales en las primeras fases de la depresión. La desaparición de dichas alteraciones sugiere que son un marcador de estado y que, por tanto, pueden remitir tras una intervención temprana. Los incrementos de SB de regiones más posteriores en pacientes PED recurrentes podrían traducir un efecto compensatorio propio del cerebro y más específico de la sustancia blanca para hacer frente a la enfermedad en las fases más tempranas. Major depressive disorder (MDD) is characterized by a very heterogeneous course and by a significant suffering and loss of functionality for people who develop it. The main objective of this thesis is to identify those brain structures that could be altered in first depressive episodes (FED) for their characterization as markers of the disorder and those structures that will predict or will show alterations while recurrences appear. To do this, the habenula was studied from a structural transversal neuroimaging approach to find potential differences between patients at different stages of depression and healthy controls. Subsequently, a longitudinal study of FED patients using voxel-based morphometry (VBM) has been carried out to identify which structures could be are altered in early stages of MDD and to identify if they are related to the appearance of recurrences. The first article included 95 patients in different stages of depression i.e., FED, remitted-recurrent and chronic refractory depression patients and healthy controls (HC). The results showed that habenula white matter volume (WMV) was significantly higher in women-FED compared to those who suffered from chronic depression and with healthy control patients. Among the women, it is observed that greater habenular WMV correlate with elderly onset and shorter duration of the disease, although this result could not be confirmed in the analysis by groups. The second article has a sample of 33 FED and 33 HC that have been followed for two years. FED patients present lower WMV in the superior right frontal gyrus and in the anterior corona radiata than the healthy controls at baseline, although these differences seem to vanish during the follow-up. Longitudinal analysis showed that FED patients who suffered recurrences (n = 15) have enlarged WMV in left posterior corona radiata and right posterior thalamic radiation at the end of the follow-up. By contrasts, no differences in gray matter volume were observed between groups either at baseline nor at follow-up. In conclusion, the first study suggests that habenula’s WMV is altered in the first stages of major depression and stands up for a putative preferential contribution of white matter over grey matter changes within this structure associated with early stages of MDD, particularly in women. Habenular WMV could translate those neuroplastic changes that occur during early remission. The second study supports the presence of prefrontal WM alterations in the early stages of depression. The disappearance of these alterations suggests that they are a state marker therefore, they may remit after an early intervention. WMV increases in posterior regions in recurrent FED patients could translate a compensatory effect of the brain, more specific for the white matter, to cope with the disease in the earliest phases.

Molts trastorns del moviment observats en pacients esquizofrènics passen desapercebuts, especialment els de lleu o moderada intensitat o bé els associats amb anosognosia. El valor dels moviments extrapiramidals i específicament de la discinèsia i el parkinsonisme com a factor pronòstic en l'esquizofrènia no és ben conegut. En aquest estudi prospectiu, s'estudia la relació de la discinèsia i altres símptomes extrapiramidals amb l'evolució a un any del trastorn en una cohort de 112 pacients en el seu primer episodi de l'espectre esquizofrènic tractat amb antipsicòtics de segona generació. Els resultats van mostrar que en el model ajustat de regressió lineal, la resposta primerenca al tractament (p = 0.001), l'abús d'alcohol (p = 0.026), el nivell ocupacional més alt aconseguit (p = 0.031), l'edat d'inici més primerenca (p = 0.033), els moviments discinéticos durant les primeres vint i cuatre setmanes (p = 0.034) i el sexe femení (p = 0.039), però no les primeres vuit setmanes de Parkinsonismo, com a variables significatives (R² ajustat 0.416). La direcció de l’associació de les discinèsies amb la severitat de la malatia fou negativa. Trenta-dos pacients van mostrar discinèsia en les primeres vint setmanes i sis pacients van ser diagnosticats com discinèsia tardana durant el seguiment de l'estudi (5.3% de 112 pacients en la mostra inicial, 8.3% dels 72 pacients que van completar el seguiment). Es postula el potencial dels primers moviments discinéticos com una finestra del sistema dopaminèrgic en l'esquizofrènia Muchos trastornos del movimiento observadas en pacientes esquizofrénicos pasan desapercibidas, especialmente las de leve o moderada intensidad o bien las asociadas con anosognosia. El valor de los movimientos extrapiramidales y específicamente de la discinesia y el parkinsonismo como factor pronóstico en la esquizofrenia no es bien conocido. En este estudio prospectivo, se estudia la relación de la discinesia y otros síntomas extrapiramidales con la evolución a un año del trastorno en una cohorte de 112 pacientes en su primer episodio del espectro esquizofrenico tratado con antipsicóticos de segunda generación. Los resultados mostraron que en el modelo ajustado de regresión lineal la respuesta temprana al tratamiento (p = 0.001), el abuso de alcohol (p = 0.026), el nivel ocupacional más alto alcanzado (p = 0.031), la edad de inicio más temprana (p = 0.033) , los movimientos discinéticos durante las primeras veinticuatro semanas (p = 0.034) y el sexo femenino (p = 0.039), pero no las primeras ocho semanas de Parkinsonismo, como variables significativas (R² ajustado 0.416). La dirección de la asociación de les discinèsies con la severidad de la enfermedad fué negativa. Treinta y dos pacientes mostraron discinesia en las primeras veinticuatro semanas y seis pacientes fueron diagnosticados como discinesia tardía durante el seguimiento del estudio (5.3% de 112 pacientes en la muestra inicial, 8.3% de los 72 pacientes que completaron el seguimiento). Se postula el potencial de los primeros movimientos discinéticos como una ventana del sistema dopaminérgico en la esquizofrenia. Many movement abnormalities observed in schizophrenic patients are neglected, especially those in mild and moderate forms or associated to anosognosia. The role of extrapyramidal movements and specifically dyskinesia and Parkinsonism as prognostic factor in schizophrenia is not well known. In this prospective work the relationship of dyskinesia and other extrapyramidal symptoms with one-year psychiatric outcome was studied in a cohort of 112 patients suffering from First Episode of Schizophrenia Spectrum disorder and treated with Second Generation Antipsychotics. Results showed that, linear regression model of outcome fitted early response (p= 0.001), abuse of alcohol (p= 0.026), higher occupational level reached (p= 0.031), younger age at onset (p= 0.033), dyskinetic movements during the first twenty-four week (p= 0.034) and female sex (p= 0.039), but not first eight weeks Parkinsonism, as significant variables (adjusted R² 0,416). Direction of the association of dyskinesia with severity of illness was negative. Thirty-two patients showed dyskinesia in the first twenty-four weeks and six patients were diagnosed as Tardive Dyskinesia during the follow-up of the study (5.3% out of 112 patients in the initial sample, 8.3% out of the 72 patients that complete the follow-up. The potential role of early dyskinetic movements as a window of the dopaminergic system in schizophrenia is postulated.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.

Introducció El trastorn depressiu major (TDM), caracteritzat per sentiments de tristesa i/o apatia, malestar físic i dèficits cognitius, presenta un 50% de recaigudes i un 20% de cronificació. Les teories etiològiques més integradores postulen que les alteracions de matèria gris i els dèficits cognitius facilitarien la recurrència/cronifiació del episodi. No obstant, les àrees afectades són inconsistents entre els estudis, complicant la millora dels tractaments. A més, les estratègies terapèutiques per als pacients resistents als tractaments (DRT) són escasos, afetcant generalment la cognició, i dificultant una complerta recuperació. Així, es requereixen noves vies d'estudi centrades en la prevenció de la recurrència/cronificació dels pacients a través de la detecció de variables predictores individuals que optimitzin les opcions terapèutiques. Objectius E1: Investigar l'afectació de matèria gris cerebral en diferents estadis de la malaltia depressiva i determinar l'efecte de les carcateristiques clíniques en el seu volum. E2: Determinar els canvis metabòlics cerebrals que ocorren al aturar l'estimulació cerebral profunda (ECP) del cortex cingulat anterior subgenual (CASg) en pacients amb DRT. E3: Evaluar les funcions cognitives en pacients amb DRT abans i després de l'ECP del còrtex CASg). E4: Examinar el potencial predictiu de les dades cliniques i de neuroimatge estructural en el curs del TDM. Mètodes Es compara el volum de matèria gris (VMG) entre pacients amb TDM en diferents estadis de la malaltia amb controls sans a través de la tècnia de morfometria basada en el voxel (E1). Els pacients ressonats es contacten als 5 anys i es divideixen en 4 grups segons l'evolució clínica que han tingut. Es fa un anàlisi de regressió amb les dades cliniques i de neuroimatge basals com a variables predictores del curs observat (E3). Finalment s'administra una bateria neuropicològica abans i després de l'ECP del CAsg en pacients amb DRT, agafant com a grup control pacients amb un primer episodi (E2). A més, se'ls realitza una tomografia per emissió de positrons després d'un període d'estabilitat clínica amb el neuroestimulador on versus off. Resultats Els pacients amb DRT exhibien menor VMG frontotemporal. El VMG en l'insula dreta i el cortex prefrontal medial dret correlaciona negativament amb la duració de la malaltia (E1). En el tercer estudi s'observà que el VMG explicava un 20% més de variància que les dades clíniques soles a l'hora de predir el curs clínic dels pacients, essent el gir cingulat anterior l'àrea amb més poder predictiu. Aquesta àrea, a més, mostra un descens en la seva activitat metabòlica quan s'apaga el neuroestimulador en pacients amb DRT que havien respòs clinicament (E2). Per últim, l'ECP no empitjora cap funció cognitiva en aquests pacients i l'evaluació neuropsicològica mostra una millora mnèsica posterior a l'intervenció (E3). Conclusions Els pacients amb DRT tenen menors VMG frontotemporolimbics, els quals estan associats amb la durada de malaltia, suggerint efectes nocius del trastorn depressiu per se en la matèria gris. A més, el VMG tindria un valor afegit a la informació purament clínica a l'hora de predir la resposta clínica dels pacients a llarg termini. La part dorsal del còrtex cingulat anterior dret es relaciona amb la resposta al tractament. Finalment, l'estudi neuropsicològic dóna suport a la seguretat cognitiva de ECP del CASg, contribuïnt en la seva implantació com a alternativa terapèutica pels pacients amb DRT. Limitacions El seguiment de primers episodis respondria millor si les reduccions de VMG són resultat de la depressió o si ja estaven presents d'un inici, incidint en el curs del trastorn. Quant a l'estudi longitudinal, la diferència en l'estadi del TDM basal podria ser un factor confusor. En l'estudi neuropsicològic i metabòlic dels pacients intervinguts caldria tenir en compte el reduït tamany de la mostra., Introduction Major depressive disorder (MDD) is characterized by feelings of sadness and/or apathy, physical disturbances and cognitive impairment. After the first episode, 50% of patients relapse and up to 20% become chronic. Current etiological theories postulate that structural alterations and cognitive impairments would ease recurrence and chronicity. However, the brain areas implied are inconsistent throughout studies, hindering the characterization of MDD pathophysiological models and slowing the finding of new treatments. In addition, therapeutic strategies for patients with treatment resistant depression (TRD) are scarce and generally have a negative impact on cognition, preventing them from a complete recovery. Thus, new studies determining individual variables predicting clinical trajectories such as chronicity are needed. Objectives: E1: To investigate structural brain abnormalities at different stages of the illness and to determine the effect of clinical characteristics on brain GMV. E2: To determine the cerebral metabolism changes during a switch-off of electrical stimulation in implanted patients with TRD who had achieved clinical improvement. E3: To evaluate cognitive function of TRD patients before and after DBS of the SCG. E4: To examine the prognostic potential of clinical and sMRI data in the long-term clinical outcomes of MDD. Methods Voxel-based morphometry (VBM) was used to compare 66 MDD patients at different illness stages with 32 healthy controls. GMV were also correlated with patients clinical characteristics (E1). 66 MDD patients were contacted at 5 years after MRI scan and split in 4 groups depending on their clinical trajectories during that time (n=49). Regression analysis with clinical and neuroimaging data as predictive variables and clinical outcomes as dependent variable was carried out (E4). Finally, a neuropsychological battery was administered before and after DBS of subgenual cingulate gyrus (SCG) in TRD patients, with a control group of first episode patients (E3). In addition, clinically stable TRD patients underwent a positron emission tomography (PET) analysis comparing active versus inactive DBS (E2). Results VBM showed a significant group effect in right superior frontal gyrus, left medial frontal gyrus and left cingulate gyrus. Patients whose condition was treatment resistant/chronic exhibited the smallest volumes in frontotemporal areas. Longer illness duration was negatively correlated with decreases in right medial frontal cortex and left insula (E1). Third study showed that GMV explained a 20% more of variance when joined to clinical characteristics predicting long-term clinical outcomes. Anterior cingulate gyrus was the area adding more value to the prediction. In addition, such cingulate area showed a metabolic decrease in TRD patients who were clinically stable when the stimulation was stopped. Finally, neuropsychological assessment of TRD patients show no impairment of cognitive functioning after DBS, but a memory improvement (E2). Conclusions Frontotemporolimbic areas were smaller in the patients with severe depression and were associated with duration of illness, but not with medication patterns, suggesting negative effects of long-lasting MDD on grey matter. In addition, GMV may demonstrated an added value to clinical information of depressive patients in terms of predicting their long-term clinical outcome (E4). Right dorsal anterior cingulate gyrus seems to be closely related to treatment response (E2). Finally, neuropsychological performance of patients after DBS (E3) supported the cognitive safety of this new technique adding a valuable information for its future implementation as a therapeutic alternative for TRD patients. Limitations A longitudinal study would be more appropriate to ascertain whether volume reductions in chronic patients are a result of enduring MDD effects or the cause of a more severe disorder. Regarding the longitudinal study (E4), differences in illness stage at baseline could lead to confusion. The results of second and third study should be interpreted cautiously given the small sample size.

El dolor neuropàtic per herpes zòster, tant en la seva fase aguda com crònica (neuràlgia postherpètica) té un fort impacte en la funcionalitat i en la qualitat de vida dels pacients que el pateixen. La intensitat i les característiques peculiars d’aquest tipus de dolor, així com la pobra resposta als tractaments analgèsics convencionals, converteixen aquest dolor en un important problema de salut pública. Recentment les tècniques de neuroimatge ens han proporcionat nous coneixements sobre els canvis estructurals cerebrals que tenen lloc en els pacients amb dolor neuropàtic. No obstant, poc sabem sobre les diferències entre el dolor agut i el crònic i el procés de cronificació del dolor. HIPÒTESI: El dolor neuropàtic secundari a la infecció per herpes zòster pot desencadenar alteracions estructurals a nivell cerebral; i el seu patró d’afectació difereix entre els pacients que pateixen dolor agut o subagut, i els pacients amb dolor crònic. OBJECTIU PRINCIPAL: Comparar pacients amb dolor agut, dolor crònic, i subjectes sense dolor i observar si es produeixen canvis estructurals en la substància grisa cerebral, en el volum dels tàlems i en la connectivitat anatòmica entre les àrees cerebrals implicades en el processament central del dolor. OBJECTIUS SECUNDARIS: Determinar quines variables relacionades amb el dolor i amb l’estat emocional dels pacients s’associen amb aquestes alteracions cerebrals. MATERIAL I MÈTODES: S’han analitzat 60 subjectes, d’ambdós sexes i d’edats compreses entre 65-85 anys, dividits en tres grups: 20 pacients amb dolor neuropàtic per herpes zòster agut, 20 pacients amb neuràlgia postherpètica i 20 subjectes sense clínica de dolor. A tots els participants de l’estudi se’ls va realitzar una valoració clínica i psicològica, i una ressonància magnètica cerebral estructural per objectivar les alteracions cerebrals. RESULTATS I CONCLUSIONS: En l’estudi s’han objectivat alteracions cerebrals estructurals tant en els pacients amb dolor neuropàtic agut com crònic, respecte als controls; però sense trobar-se diferències significatives entre els dos grups de dolor. S’han observat tant increments com reduccions en el volum de la substància grisa, disminució en el volum dels tàlems i alteracions en els tractes de la substància blanca en els dos grups de dolor, que no només afecten a les estructures corticals i subcorticals que intervenen en el processament central del dolor (pain matrix), sinó que impliquen altres estructures que intervenen en la modulació cognitiva i emocional del dolor. Aquestes alteracions són més evidents i més extenses en el grup de dolor crònic respecte al grup de dolor agut, i el patró d’afectació difereix entre els dos grups de dolor: - En els pacients amb dolor agut hi ha una major afectació anatòmica d’estructures més subcorticals i temporals medials, que intervenen en l’avaluació somatosensorial de l’estímul nociceptiu, amb un increment de les àrees frontals respecte als controls, que indicaria un major control top-down en el processament del dolor. - En els pacients amb dolor crònic, s’observa una major afectació d’àrees cerebrals més corticals (frontal, temporal i cingulat) relacionades amb el processament cognitiu, emocional i en la modulació endògena del dolor. Això suggeriria un major control bottom-up en el processament del dolor que podria acabar saturant les estructures corticals, impactant-hi negativament i donant com a resultat aquesta disminució de volum. Aquests canvis anatòmics, s’han relacionat amb la durada i intensitat del dolor, i amb una major simptomatologia ansiosa-depressiva. Aquests resultats suggereixen que els pacients amb dolor agut respecte a controls mostren canvis de neuroplasticitat cerebral adaptatius davant un estímul nociceptiu, mentre que en els pacients amb dolor crònic, comparat amb controls, el que veuríem serien les conseqüències cerebrals d‘un estímul nociu persistent., Herpes zoster neuropathic pain, both in its acute and chronic (postherpetic neuralgia) phases, has a strong impact on functional abilities and quality of life. The intensity and special features of neuropathic pain and the lack of response to conventional analgesic treatments make this kind of pain a major public health issue. Brain imaging has provided novel insights into structural changes of some brain areas occurring in patients with neuropathic pain. However, little is known about the differences between acute and chronic pain, and the pain chronification process. HYPOTHESIS: Neuropathic pain secondary to herpes zoster infection could trigger structural brain changes, and its pattern of involvement differs between acute and chronic pain patients. MAIN OBJECTIVE: To evaluate, using structural magnetic resonance imaging (MRI), the differences in gray matter and thalamic volumes, and in white matter structure in chronic neuropathic pain patients when compared with those of patients with acute neuropathic pain and age- and gender-matched controls. Secondary objectives: To determine which pain variables are associated with these brain changes. To evaluate whether anxiety and depression are associated with these brain changes. MATERIAL AND METHODS: This is a cross-sectional and prospective study including a total of 60 participants. They included men and women between 65-85 years old, each allocated to one of three groups: 20 patients with chronic postherpetic neuralgia were compared to 20 patients with acute pain from herpes zoster and 20 controls (no pain). A complete clinical and pain history was obtained from all participants, as well as a psychological evaluation. All subjects underwent a structural MRI whole brain analysis to evaluate gray matter and thalamic volumes, and white matter structure. RESULTS AND CONCLUSIONS: This study has shown structural brain changes in pain patients, both acute and chronic, compared to controls. No statistically significant differences were found between acute and chronic groups. We showed decreases and increases in regional gray matter volume, reduction in thalamic volumes and changes in the white matter tracts in both acute and chronic pain patients. These changes affected not only the subcortical and cortical brain areas which are involved in the central processing of pain, but also the brain areas involved in the cognitive and emotional modulation of pain. These brain changes were more evident and extensive in the chronic pain group when compared to acute pain patients. Furthermore, the areas affected differed between the two groups: - In the acute pain group, the subcortical and medial temporal regions were more affected. These areas are involved in the somatosensory evaluation of nociceptive input. The frontal areas were increased in volume in the acute pain group when compared to controls. These findings suggest a major top-down control on the pain processing. - In the chronic pain group, the cortical brain areas (frontal, temporal and cingulate) were more affected. These areas are involved in cognitive and emotional pain processing, and in the endogenous pain modulation. These findings might suggest a major bottom-up control in the pain processing, which can impact negatively on these areas and result in volume reduction. These brain changes correlated with intensity and duration of pain, and with anxiety and depression. All these results suggest that acute pain patients, when compared to controls, show neuroplastic compensatory changes in response to a nociceptive stimulus, while the chronic pain patients, when compared with controls, might be showing the cerebral consequences of persistent noxious stimulus.

La depresión mayor es una enfermedad con elevado riesgo de recurrencia y una respuesta al tratamiento no siempre satisfactoria, que asocia grandes tasas de discapacidad, deterioro psicosocial, morbimortalidad y elevados costes sanitarios. Algunas evidencias señalan que los cambios cerebrales que tienen lugar durante los propios episodios depresivos podrían dejar trazas residuales que aumentaran progresivamente el riesgo de refractariedad y la vulnerabilidad a sufrir nuevas recaídas. En las últimas décadas, el desarrollo e implantación de diversas técnicas de neuroimagen aplicadas a investigación han permitido desgranar al menos parte de las anomalías neuroanatómicas y funcionales subyacentes en depresión, aunque las alteraciones relacionadas con el curso evolutivo han sido menos exploradas. El objetivo del presente trabajo de tesis ha sido el de ampliar el conocimiento en torno al sustrato neural relacionado con los procesos de recurrencia y cronicidad, es decir aquellas anomalías identificables mediante técnicas de neuroimagen que se asociarían a la recaída o al fracaso del tratamiento, incluso aquellas que podrían acumularse a lo largo del curso de la enfermedad impidiendo la recuperación clínica. En particular, las dos técnicas en las que se centran los estudios presentados son la Espectroscopia y el Tensor de Difusión por Resonancia Magnética Nuclear. La tesis se estructura en tres artículos publicados en revistas internacionales indexadas en las bases de datos científicas más populares [1-3]. Los dos primeros evalúan las alteraciones de la neuroquímica celular asociadas a la refractariedad y a la historia de recurrencias en la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) e hipocampo, dos áreas claves en la fisiopatología de los trastornos afectivos y sensibles a los efectos potencialmente perniciosos del estrés crónico. El tercer trabajo evalúa las alteraciones en la microestructura de sustancia blanca en los circuitos cortico-corticales y cortico-subcorticales, incluyendo la conectividad fronto-límbica. Los estudios, basados en muestras representativas de un amplio espectro de gravedad de la enfermedad, constatan alteraciones de los niveles de glutamato-glutamina y otros metabolitos en CPFvm e hipocampo y anormalidades generalizadas de la microestructura de sustancia blanca en los pacientes depresivos claramente sobrerrepresentadas entre aquellos con peor respuesta clínica, antecedentes de episodios previos o mayor duración de enfermedad. Estos hallazgos son altamente sugestivos del potencial neurotóxico de los estados depresivos y justifican la puesta en marcha de estudios longitudinales que confirmen la posible progresión de estos marcadores en subgrupos de pacientes de peor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad., Major depression is a prevalent mental disorder with a high risk of recurrence and unsatisfactory treatment response, which associates high rates of disability, psychosocial impairment, excess of morbidity and mortality and high healthcare costs. Some evidence suggests that brain changes occurring during depressive episodes may leave residual traces which progressively increase the risk of refractoriness and vulnerability to further relapses. In recent decades, development and implementation of neuroimaging techniques have help to identify at least part of the underlying neuroanatomical and functional abnormalities in depression, although alterations related to clinical course have been less explored. The aim of the current thesis was to gain knowledge about the neural substrate of recurrence and chronicity, ie those neuroimaging abnormalities that would be associated with relapse or treatment failure, even those that may accumulate along the course of the illness interfering with clinical recovery. Studies were based on two particular techniques: Proton Magnetic Resonance Spectroscopy and Diffusion Tensor Imaging. This thesis is composed by three articles published in international journals indexed on most popular scientific databases [1-3]. The first two works assess neurochemical alterations associated with refractoriness and history of recurrences in ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and hippocampus, two keys areas in the pathophysiology of affective disorders, sensitive to the potentially harmful effects of chronic stress. The third study evaluates changes in the white-matter microstructure in the cortico-cortical and cortico-subcortical pathways, including the fronto- limbic connectivity. Studies, based on representative samples of a wide spectrum of disease severity, show changes in glutamate-glutamine and other metabolites levels within vmPFC and hippocampus and widespread abnormalities of white matter microstructure in depressive patients clearly overrepresented among those with worst clinical response, history of previous episodes or longer illness duration. Findings are highly suggestive of the neurotoxic potential of depressive states and warrant longitudinal studies to confirm the possible progression of these markers in subgroups of patients with the worst prognosis over the course of the illness.