Search

DNA-informed selection can strongly improve the process of plant breeding. It requires the detection of DNA polymorphisms, calculation of genetic linkage, access to reliable phenotypes and methods to detect genetic loci associated with phenotypic traits of interest. Cultivated chrysanthemum is an outcrossing hexaploid with an unknown mode of inheritance. This complicates the development of resources and methods that enable the detection of trait loci. Postharvest performance is an essential trait in chrysanthemum, but is difficult to measure. This makes it an interesting but challenging trait to phenotype and detect associated genetic loci. In this thesis I describe the development of resources and methods to enable phenotyping for postharvest performance, genetic linkage map construction and detection of quantitative trait loci in hexaploid chrysanthemum. Postharvest performance is a complicated trait because it is related to many different disorders that reduce quality. One of these disorders in chrysanthemum is disk floret degreening, which occurs after long storage. In chapter 2, we show that degreening can be prevented by feeding the flower heads with sucrose, suggesting carbohydrate starvation plays a role in the degreening process. To investigate the response to carbohydrate starvation of genotypes with different sensitivity to disk floret degreening, we investigated the metabolome of sugar-fed and carbohydrate-starved disk florets by 1H-NMR and HPAEC. We show that the metabolome is severely altered at carbohydrate starvation. In general, starvation results in an upregulation of amino acid and secondary metabolism. Underlying causes of genotypic differences explaining variation in disk floret degreening in the three investigated genotypes remained to be elucidated, but roles of regulation of respiration rate and camphor metabolism were posed as possible candidates. In chapter 3, disk floret degreening was found to be the most important postharvest disorder after 3 weeks of storage among 44 white chrysanthemum cultivars. To investigate the inheritance of disk floret degreening, we crossed two genotypes with opposite phenotypic values of both disk floret degreening and carbohydrate content to obtain a population segregating for disk floret degreening. To phenotype the cultivar panel and the bi-parental population precisely and in a high throughput manner, we developed a method that quantified colour of detached capitula over time. This method was validated with visual observations of disk floret degreening during vase life tests. In a subset of the bi-parental population we measured carbohydrate content of the disk florets at harvest. The amount of total carbohydrates co-segregated with sensitivity to degreening, which shows that the difference in disk floret degreening sensitivity between the parents could be explained by their difference in carbohydrate content. However, the correlation was rather weak, indicating carbohydrate content is not the only factor playing a role. In order to develop resources for DNA-informed breeding, one needs to be able to characterize DNA polymorphisms. In chapter 4, we describe the development of a genotyping array containing 183,000 single nucleotide polymorphisms (SNPs). These SNPs were acquired by sequencing the transcriptome of 13 chrysanthemum cultivars. By comparing the genomic dosage based on the SNP assay and the dosage as estimated by the read depth from the transcriptome sequencing data, we show that alleles are expressed conform the genomic dosage, which contradicts to what is often found in disomic polyploids. In line with this finding, we conclusively show that cultivated chrysanthemum exhibits genome-wide hexasomic inheritance, based on the segregation ratios of large numbers of different types of markers in two different populations. Tools for genetic analysis in diploids are widely available, but these have limited use for polyploids. In chapter 5, we present a modular software package that enables genetic linkage map construction in tetraploids and hexaploids. Because of the modularity, functionality for other ploidy levels can be easily added. The software is written in the programming language R and we named it polymapR. It can generate genetic linkage maps from marker dosage scores in an F1 population, while taking the following steps: data inspection and filtering, linkage analysis, linkage group assignment and marker ordering. It is the first software package that can handle polysomic hexaploid and partial polysomic tetraploid data, and has advantages over other polyploid mapping software because of its scalability and cross-platform applicability. With the marker dosage scores of the bi-parental F1 population from the genotyping array and the developed methods to perform linkage analysis we constructed an integrated genetic linkage map for the hexaploid bi-parental population described in chapter 3 and 4. We describe this process in chapter 6. With this integrated linkage map, we reconstructed the inheritance of parental haplotypes for each individual, and expressed this as identity-by-descent (IBD) probabilities. The phenotypic data on disk floret degreening sensitivity that was acquired as described in chapter 3, was used in addition to three other traits to detect quantitative trait loci (QTL). These QTL were detected based on the IBD probabilities of 1 centiMorgan intervals of each parental homologue. This enabled us to study genetic architecture by estimating the effects of each separate allele within a QTL on the trait. We showed that for many QTL the trait was affected by more than two alleles. In chapter 7, the findings in this thesis are discussed in the context of breeding for heterogeneous traits, the implications of the mode of inheritance for breeding and the advantages and disadvantages of polyploidy in crop breeding. In conclusion, this thesis provides in general a significant step for DNA-informed breeding in polysomic hexaploids, and for postharvest performance in chrysanthemum in particular.

Bakgrunn: Betydningen av fysisk aktivitet og dens helsefremmende effekt har lenge vært godt dokumentert og er velkjent for folk flest. Men vil disse helsefremmende effektene gjøre seg gjeldende for alle? Man har også sett en sammenheng mellom genotyper og innvirkning på fysiologiske/biologiske systemer som kan ha betydning for fysiologisk respons til trening, samt tilknytning til fysisk aktivitetsnivå. Målet med denne studien ble derfor å kartlegge hvor aktive middelaldrende kvinner og menn i Telemark er, og hvilken aerob kapasitet de nødvendigvis må inneha for å kunne ha dette aktivitetsnivået. Denne studien ville også se på i hvilken grad forskjeller i aktivitetsnivå styres av arv og miljø, og om det var mulig å finne relasjoner mellom genotyper og fysisk aktivitets- og kapasitetsnivå. Metode: Deltagerne i studien besto av 1268 tilfeldig utvalgte personer, i alderen 50 til 64 år, fra en relativ homogen gruppe av kaukasisk opprinnelse. Aktivitetsdata ble innhentet ved hjelp av spørreskjema som ga videre grunnlag for kapasitetsdata. For å se etter relasjon mellom aktivitets- og kapasitetsdataene og ulike genotyper, ble ACE- og ACTN3-polymorfismen identifisert hos 1079 personer. Resultater: Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom deltagerne, heller ikke mellom kjønn, i alder eller BMI. Fordeling av genotypene var 23.7 % II, 52.7 % ID og 23.6 % DD for ACE. For ACTN3 fordelte genotypene seg 31 % RR, 49 % RX og 21 % XX. Frekvensen av genotypene var innenfor forventninger fra Hardy-Weinberg likevekt hos begge; ACE (?2 = 2.0778, p = 0.3539, df = 2), ACTN3 (?2= 0.1481, p = 0.9286, df = 2). Aktivitetsdata viste at 80 % av deltagerne befinner seg i kategorien >10 MET. Kvinner viste signifikant mer fysisk aktivitet enn menn (p

Milk fat (MF) triacylglycerol composition varies within a population of dairy cows. The variability of MF triacylglycerols and their structure was partially explained by the fatty acid (FA) composition of the MF, and by DGAT1 K232A polymorphism. The FA C16:0 and C18:1cis-9 play a major role in understanding the changes seen in triacylglycerol profile and structure because they are the most abundant FAs in MF and are negatively correlated. MFs with low ratio C16:0/C18:1cis-9 were decreased in triacylglycerols with 34 and 36 carbons and were increased in triacylglycerols with 52 and 54 carbons. These changes in MF composition greatly affected the crystallization behavior of MF by changing the types of polymorphs formed during its crystallization. MF with low ratio C16:0/C18:1cis-9 formed stable and metastable polymorphs (β and β’, respectively), whereas MF with high ratio C16:0/C18:1cis-9 formed exclusively metastable polymorphs (β’) when the fat was crystallized at 20°C. The changes in MF composition also affected the melting behavior of MF by changing the melting point of the MF fractions.

Journal homepage: http://www.springerlink.com/content/1877-7252/ We developed twelve novel microsatellite loci 8 primers in the European lobster (Homarus gammarus). All 9 markers were obtained from partial genomic DNA libraries 10 enriched for tetranucleotide repeats and characterized in 48 11 unrelated individuals from one putative population. The 12 number of alleles ranged from 5 to 13, with an average of 13 8.3 per locus, and the observed heterozygosity ranged from 14 0.35 to 0.83 (average 0.69). These microsatellite loci can 15 be used as markers in the assessment of connectivity and 16 genetic structure of exploited lobster populations.

Dit proefschrift laat zien dat het carnosinase-1 gen (CNDP1) voorspellend is voor het risico op eindstadium nierfalen bij patiënten met type 1 diabetes. In tegenstelling tot de bevindingen van cross-sectionele studies bij patiënten met type 2 diabetes, blijkt de homozygote variant voor het laagste aantal leucines (5L-5L) in het CNDP1 gen niet te beschermen tegen achteruitgang van nierfunctie bij patiënten met type 2 diabetes. Vrouwen met 5L-5L lijken een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit te hebben vergeleken met vrouwen met andere varianten. Deze bevinding kan van invloed zijn geweest op de resultaten van cross-sectionele studies. Prospectief onderzoek is noodzakelijk om een beter inzicht te krijgen in de rol van het CNDP1 gen bij diabetische nefropathie. De rol van ACE I/D SNP als genetische risicofactor voor het ontwikkelen van albuminurie bij patiënten met type 2 diabetes kunnen aantonen. Een recent beschreven SNP in het CCR2 (CCR2 V64I) is echter niet voorspellend gebleken voor het risico op het ontstaan van albuminurie. Analyse van eiwitten en collageenfragmenten in de urine (urine-proteomics) is een bruikbare diagnostische methode voor diabetische nefropathie in vroeg stadium. Hierdoor is het in de toekomst wellicht mogelijk om patiënten met diabetes en een verhoogd risico op nefropathie tijdig te behandelen. De laatste conclusie van dit proefschrift luidt dat er geen bewijs is voor het gebruik van benfotiamine (een vitamine B1 derivaat) bij patiënten met type 2 diabetes, omdat het niet leidt tot vermindering van albuminurie of andere markers van nierschade.

Tweelingstudies geven belangrijke aanwijzingen voor genenstudies Tweelingstudies kunnen helpen bij het opsporen van de genetische oorzaak van ziektes, omdat ze de effecten van de omgeving op de genen laten zien, nog voordat specifieke genen zijn geïdentificeerd. Dat stelt Ting Wu in haar tweede promotieonderzoek. Dat richtte zich op risicofactoren voor het ontstaan van astma en hart- en vaatziekten. Wu concludeert dat het genenonderzoek de afgelopen jaren in een stroomversnelling is geraakt. Er zijn honderden genetische varianten voor complexe ziekten geïdentificeerd, maar deze verklaren niet waarom de ene persoon ziek wordt en de andere niet. Daarvoor is ook het samenspel tussen omgevingsfactoren en erfelijke variaties van belang. Om de erfelijke invloed van de respons op omgevingsfactoren te schatten, paste de promovenda kwantitatief genetische modellen toe op tweelingdata. Ze bestudeerde onder andere de effecten van blootstelling aan stress en overgewicht op de bloeddruk. Bij Chinese Han-tweelingen met een hoog BMI bleken omgevingsfactoren een grotere rol te spelen dan genetische factoren. Wu concludeert dat tweelingstudies weliswaar geen genen kunnen identificeren (daarvoor zijn moleculaire genetische studies nodig), maar dat ze wel de exploratie toestaan van het belang van het samenspel tussen genen en omgeving. Ze pleit daarom onder andere voor grote populatiestudies en maximale afstemming van verkregen erfelijke en omgevingsinformatie.

Tweelingstudies geven belangrijke aanwijzingen voor genenstudies Tweelingstudies kunnen helpen bij het opsporen van de genetische oorzaak van ziektes, omdat ze de effecten van de omgeving op de genen laten zien, nog voordat specifieke genen zijn geïdentificeerd. Dat stelt Ting Wu in haar tweede promotieonderzoek. Dat richtte zich op risicofactoren voor het ontstaan van astma en hart- en vaatziekten. Wu concludeert dat het genenonderzoek de afgelopen jaren in een stroomversnelling is geraakt. Er zijn honderden genetische varianten voor complexe ziekten geïdentificeerd, maar deze verklaren niet waarom de ene persoon ziek wordt en de andere niet. Daarvoor is ook het samenspel tussen omgevingsfactoren en erfelijke variaties van belang. Om de erfelijke invloed van de respons op omgevingsfactoren te schatten, paste de promovenda kwantitatief genetische modellen toe op tweelingdata. Ze bestudeerde onder andere de effecten van blootstelling aan stress en overgewicht op de bloeddruk. Bij Chinese Han-tweelingen met een hoog BMI bleken omgevingsfactoren een grotere rol te spelen dan genetische factoren. Wu concludeert dat tweelingstudies weliswaar geen genen kunnen identificeren (daarvoor zijn moleculaire genetische studies nodig), maar dat ze wel de exploratie toestaan van het belang van het samenspel tussen genen en omgeving. Ze pleit daarom onder andere voor grote populatiestudies en maximale afstemming van verkregen erfelijke en omgevingsinformatie.

Dit proefschrift laat zien dat het carnosinase-1 gen (CNDP1) voorspellend is voor het risico op eindstadium nierfalen bij patiënten met type 1 diabetes. In tegenstelling tot de bevindingen van cross-sectionele studies bij patiënten met type 2 diabetes, blijkt de homozygote variant voor het laagste aantal leucines (5L-5L) in het CNDP1 gen niet te beschermen tegen achteruitgang van nierfunctie bij patiënten met type 2 diabetes. Vrouwen met 5L-5L lijken een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit te hebben vergeleken met vrouwen met andere varianten. Deze bevinding kan van invloed zijn geweest op de resultaten van cross-sectionele studies. Prospectief onderzoek is noodzakelijk om een beter inzicht te krijgen in de rol van het CNDP1 gen bij diabetische nefropathie. De rol van ACE I/D SNP als genetische risicofactor voor het ontwikkelen van albuminurie bij patiënten met type 2 diabetes kunnen aantonen. Een recent beschreven SNP in het CCR2 (CCR2 V64I) is echter niet voorspellend gebleken voor het risico op het ontstaan van albuminurie. Analyse van eiwitten en collageenfragmenten in de urine (urine-proteomics) is een bruikbare diagnostische methode voor diabetische nefropathie in vroeg stadium. Hierdoor is het in de toekomst wellicht mogelijk om patiënten met diabetes en een verhoogd risico op nefropathie tijdig te behandelen. De laatste conclusie van dit proefschrift luidt dat er geen bewijs is voor het gebruik van benfotiamine (een vitamine B1 derivaat) bij patiënten met type 2 diabetes, omdat het niet leidt tot vermindering van albuminurie of andere markers van nierschade.

Dit proefschrift laat zien dat het carnosinase-1 gen (CNDP1) voorspellend is voor het risico op eindstadium nierfalen bij patiënten met type 1 diabetes. In tegenstelling tot de bevindingen van cross-sectionele studies bij patiënten met type 2 diabetes, blijkt de homozygote variant voor het laagste aantal leucines (5L-5L) in het CNDP1 gen niet te beschermen tegen achteruitgang van nierfunctie bij patiënten met type 2 diabetes. Vrouwen met 5L-5L lijken een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit te hebben vergeleken met vrouwen met andere varianten. Deze bevinding kan van invloed zijn geweest op de resultaten van cross-sectionele studies. Prospectief onderzoek is noodzakelijk om een beter inzicht te krijgen in de rol van het CNDP1 gen bij diabetische nefropathie. De rol van ACE I/D SNP als genetische risicofactor voor het ontwikkelen van albuminurie bij patiënten met type 2 diabetes kunnen aantonen. Een recent beschreven SNP in het CCR2 (CCR2 V64I) is echter niet voorspellend gebleken voor het risico op het ontstaan van albuminurie. Analyse van eiwitten en collageenfragmenten in de urine (urine-proteomics) is een bruikbare diagnostische methode voor diabetische nefropathie in vroeg stadium. Hierdoor is het in de toekomst wellicht mogelijk om patiënten met diabetes en een verhoogd risico op nefropathie tijdig te behandelen. De laatste conclusie van dit proefschrift luidt dat er geen bewijs is voor het gebruik van benfotiamine (een vitamine B1 derivaat) bij patiënten met type 2 diabetes, omdat het niet leidt tot vermindering van albuminurie of andere markers van nierschade.

Tweelingstudies geven belangrijke aanwijzingen voor genenstudies Tweelingstudies kunnen helpen bij het opsporen van de genetische oorzaak van ziektes, omdat ze de effecten van de omgeving op de genen laten zien, nog voordat specifieke genen zijn geïdentificeerd. Dat stelt Ting Wu in haar tweede promotieonderzoek. Dat richtte zich op risicofactoren voor het ontstaan van astma en hart- en vaatziekten. Wu concludeert dat het genenonderzoek de afgelopen jaren in een stroomversnelling is geraakt. Er zijn honderden genetische varianten voor complexe ziekten geïdentificeerd, maar deze verklaren niet waarom de ene persoon ziek wordt en de andere niet. Daarvoor is ook het samenspel tussen omgevingsfactoren en erfelijke variaties van belang. Om de erfelijke invloed van de respons op omgevingsfactoren te schatten, paste de promovenda kwantitatief genetische modellen toe op tweelingdata. Ze bestudeerde onder andere de effecten van blootstelling aan stress en overgewicht op de bloeddruk. Bij Chinese Han-tweelingen met een hoog BMI bleken omgevingsfactoren een grotere rol te spelen dan genetische factoren. Wu concludeert dat tweelingstudies weliswaar geen genen kunnen identificeren (daarvoor zijn moleculaire genetische studies nodig), maar dat ze wel de exploratie toestaan van het belang van het samenspel tussen genen en omgeving. Ze pleit daarom onder andere voor grote populatiestudies en maximale afstemming van verkregen erfelijke en omgevingsinformatie.

De overleving van kinderen met kanker is in de afgelopen decennia verbeterd, mede dankzij het gebruik van chemotherapeutica. Deze hebben, naast het gewenste effect tegen de kankercellen, helaas ook ongewilde bijwerkingen. Een van die bijwerkingen is de remming van de aanmaak van witte bloedcellen in het beenmerg. De witte bloedcellen zijn onderdeel van het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem is de eerste afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Het bestaat uit barrieres zeals huid en slijmvliezen die ziekteverwekkers kunnen tegenhouden. Daarnaast zijn er cellen, zeals de genoemde witte bloedcellen, die onder meer signaalstoffen kunnen afgeven bij beschadiging of nadat ze ziekteverwekkers zoals bacterien hebben gefagocyteerd (opgegeten). Deze signaalstoffen kunnen dan een afweerreactie in gang zetten. Verder zijn er eiwitten, zoals Mannose Binding Lectine (MBL), die patronen op de buitenkant van de ziekteverwekkers kunnen herkennen en deze ziekteverwekkers hierdoor kunnen vernietigen en afweerreacties in gang kunnen zetten. Er zijn versehillende typen witte bloedeellen; de grootste groep zijn de neutrofiele granuloeyten. Als het aantal neutrofiele granulocyten te diep zakt spreekt men van neutropenie. Een neutropenie geeft een verhoogd risico op infecties en infectieuze complieaties, met name bij kinderen die chemotherapie krijgen, een patientengroep die al een verhoogd risico op infecties heeft, doordat de barrieres kunnen zijn aangetast door de ehemotherapie. Koorts bij neutropenie kan het eerste teken van een infectie zijn. Daarom is het de normale gang van zaken dat kinderen met kanker die zich in het ziekenhuis presenteren met koorts bij neutropenie, worden opgenomen en behandeld met intraveneuze (iv.) antibiotica totdat het aantal neutrofiele granulocyten hoog genoeg is en hij of zij minstens 24 uur koortsvrij is. Koorts bij neutropenie kan echter ook door andere oorzaken ontstaan, zoals door een virusinfeetie of als reaetie op medicijnen of transfusie van bloedproducten. Het is echter moeilijk in te sehatten of een kind een potentieel ernstige infectie heeft of niet. Daarom krijgen aile kinderen behandeling met iv. antibiotica en wordt er dus hoogstwaarsehijnlijk een groep kinderen overbehandeld. Dit heeft ertoe geleid dat versehillende onderzeeksgroepen op zoek zijn gegaan naar parameters die een risico-inschatting kunnen geven van patienten die zich presenteren met koorts bij neutropenie. Doel hiervan is, een onderseheid te maken tussen patienten met een hoog en een laag risico op het krijgen van ernstige infecties of infectieuze complicaties. De laagrisicogroep zou dan mogelijk korter, niet, of met orale antibiotica behandeld kunnen worden en korter of zelfs helemaal niet in het ziekenhuis opgenomen hoeven te worden.

Chronische obstructieve longziekte (COPD) staat in de top vijf van doodsoorzaken in Europa. De ziekte leidt tot een versnelde afname van de longfunctie, en bij sommige patiënten ook tot hoesten, slijm en kortademigheid. Roken is de belangrijkste oorzaak van het ontstaan van COPD, maar niet alle rokers krijgen COPD. Simona Budulac onderzocht hoe het kan dat sommige rokers wel en sommige rokers geen COPD ontwikkelen. Hiertoe ging ze op zoek naar genetische (erfelijke) eigenschappen die het ontstaan van de ziekte kunnen helpen verklaren. Ze onderzocht een aantal genetische varianten (zogenaamde single nucleotide polymorfismen, SNPs) die veranderingen in het niveau en daling van de longfunctie in de algemene bevolking en bij patiënten met COPD verklaren. De promovenda stelt vast dat varianten in het multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), de Toll-like receptors (TLR2 and TLR4), het Hedgehog-interacting protein (HHIP) en de nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) een rol lijken te spelen in het ontstaan en de ernst van COPD. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van COPD, zijn hiermee nader in kaart gebracht. Of de bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe therapie tegen COPD, zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

De overleving van kinderen met kanker is in de afgelopen decennia verbeterd, mede dankzij het gebruik van chemotherapeutica. Deze hebben, naast het gewenste effect tegen de kankercellen, helaas ook ongewilde bijwerkingen. Een van die bijwerkingen is de remming van de aanmaak van witte bloedcellen in het beenmerg. De witte bloedcellen zijn onderdeel van het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem is de eerste afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Het bestaat uit barrieres zeals huid en slijmvliezen die ziekteverwekkers kunnen tegenhouden. Daarnaast zijn er cellen, zeals de genoemde witte bloedcellen, die onder meer signaalstoffen kunnen afgeven bij beschadiging of nadat ze ziekteverwekkers zoals bacterien hebben gefagocyteerd (opgegeten). Deze signaalstoffen kunnen dan een afweerreactie in gang zetten. Verder zijn er eiwitten, zoals Mannose Binding Lectine (MBL), die patronen op de buitenkant van de ziekteverwekkers kunnen herkennen en deze ziekteverwekkers hierdoor kunnen vernietigen en afweerreacties in gang kunnen zetten. Er zijn versehillende typen witte bloedeellen; de grootste groep zijn de neutrofiele granuloeyten. Als het aantal neutrofiele granulocyten te diep zakt spreekt men van neutropenie. Een neutropenie geeft een verhoogd risico op infecties en infectieuze complieaties, met name bij kinderen die chemotherapie krijgen, een patientengroep die al een verhoogd risico op infecties heeft, doordat de barrieres kunnen zijn aangetast door de ehemotherapie. Koorts bij neutropenie kan het eerste teken van een infectie zijn. Daarom is het de normale gang van zaken dat kinderen met kanker die zich in het ziekenhuis presenteren met koorts bij neutropenie, worden opgenomen en behandeld met intraveneuze (iv.) antibiotica totdat het aantal neutrofiele granulocyten hoog genoeg is en hij of zij minstens 24 uur koortsvrij is. Koorts bij neutropenie kan echter ook door andere oorzaken ontstaan, zoals door een virusinfeetie of als reaetie op medicijnen of transfusie van bloedproducten. Het is echter moeilijk in te sehatten of een kind een potentieel ernstige infectie heeft of niet. Daarom krijgen aile kinderen behandeling met iv. antibiotica en wordt er dus hoogstwaarsehijnlijk een groep kinderen overbehandeld. Dit heeft ertoe geleid dat versehillende onderzeeksgroepen op zoek zijn gegaan naar parameters die een risico-inschatting kunnen geven van patienten die zich presenteren met koorts bij neutropenie. Doel hiervan is, een onderseheid te maken tussen patienten met een hoog en een laag risico op het krijgen van ernstige infecties of infectieuze complicaties. De laagrisicogroep zou dan mogelijk korter, niet, of met orale antibiotica behandeld kunnen worden en korter of zelfs helemaal niet in het ziekenhuis opgenomen hoeven te worden.

Chronische obstructieve longziekte (COPD) staat in de top vijf van doodsoorzaken in Europa. De ziekte leidt tot een versnelde afname van de longfunctie, en bij sommige patiënten ook tot hoesten, slijm en kortademigheid. Roken is de belangrijkste oorzaak van het ontstaan van COPD, maar niet alle rokers krijgen COPD. Simona Budulac onderzocht hoe het kan dat sommige rokers wel en sommige rokers geen COPD ontwikkelen. Hiertoe ging ze op zoek naar genetische (erfelijke) eigenschappen die het ontstaan van de ziekte kunnen helpen verklaren. Ze onderzocht een aantal genetische varianten (zogenaamde single nucleotide polymorfismen, SNPs) die veranderingen in het niveau en daling van de longfunctie in de algemene bevolking en bij patiënten met COPD verklaren. De promovenda stelt vast dat varianten in het multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), de Toll-like receptors (TLR2 and TLR4), het Hedgehog-interacting protein (HHIP) en de nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) een rol lijken te spelen in het ontstaan en de ernst van COPD. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van COPD, zijn hiermee nader in kaart gebracht. Of de bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe therapie tegen COPD, zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

Kinderen met kanker worden vaak behandeld met chemotherapie waardoor hun afweer tegen infecties vermindert. Als ze tijdens zo’n behandeling koorts krijgen, kan dit duiden op een bacteriële infectie. Het kind wordt dan standaard opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met antibiotica. Bij een flink deel van deze kinderen blijkt achteraf dat zij geen infectie hadden. Een nieuw risicomodel om bij deze kinderen met kanker overbodig antibioticagebruik terug te dringen, is onderzocht door Karin Miedema. Zij is UMCG-onderzoeker en kinderarts in opleiding, en promoveert op 26 november 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Kinderen met kanker die met chemotherapie worden behandeld, kunnen om uiteenlopende redenen koorts ontwikkelen. Slechts in 20 tot 30% van de gevallen is sprake van een bacteriële infectie. Omdat dergelijke infecties zeer ernstig kunnen verlopen, zijn antibiotica nodig. Andere oorzaken van koorts kunnen zijn een virus infectie, een reactie op de chemotherapie of een bloedtransfusie, of aantasting van het darmslijmvlies. Bij deze oorzaken zijn antibiotica overbodig. Interleukine-8 Kinderen die met chemotherapie worden behandeld en koorts ontwikkelen, moeten zich zo snel mogelijk melden in het ziekenhuis omdat het bij een bacteriële infectie belangrijk is om direct antibiotica te geven. Zo’n infectie is vast te stellen aan de hand de hoeveelheid Interleukine-8 in het bloed, omdat deze stof in reactie op een bacteriële infectie snel wordt aangemaakt door veel cellen. Het nieuwe risicomodel dat Miedema onderzocht, houdt in dat direct na binnenkomst in het ziekenhuis de hoeveelheid IL-8 in het bloed wordt gemeten. De uitslag hiervan, in combinatie met andere ziekteverschijnselen, bepaalt de kans op een bacteriële infectie en dus of het kind wel of niet antibiotica moet krijgen. Risicomodel Miedema onderzocht het risicomodel bij kinderen met kanker die in het UMCG, VUMC, Erasmus MC, LUMC, AMC en de Isala Klinieken werden behandeld. Ruim 40% van de kinderen had voordeel bij toepassing van het risicomodel doordat zij korter in het ziekenhuis waren en minder, of zelfs geen antibiotica kregen. Implementatie “Het risicomodel is veilig en klaar voor implementatie in Nederland,” aldus Miedema. “Wij zijn nu bezig om het met de kinderoncologen te bespreken.” Implementatie van deze werkwijze zorgt ervoor dat kinderen met kanker minder onnodig behandeld worden, minder in het ziekenhuis verblijven, meer thuis kunnen zijn en al met al een betere kwaliteit van leven hebben. Daarmee is het model kostenbesparend en draagt het bij aan het terugdringen van antibioticaresistentie.

De overleving van kinderen met kanker is in de afgelopen decennia verbeterd, mede dankzij het gebruik van chemotherapeutica. Deze hebben, naast het gewenste effect tegen de kankercellen, helaas ook ongewilde bijwerkingen. Een van die bijwerkingen is de remming van de aanmaak van witte bloedcellen in het beenmerg. De witte bloedcellen zijn onderdeel van het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem is de eerste afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Het bestaat uit barrieres zeals huid en slijmvliezen die ziekteverwekkers kunnen tegenhouden. Daarnaast zijn er cellen, zeals de genoemde witte bloedcellen, die onder meer signaalstoffen kunnen afgeven bij beschadiging of nadat ze ziekteverwekkers zoals bacterien hebben gefagocyteerd (opgegeten). Deze signaalstoffen kunnen dan een afweerreactie in gang zetten. Verder zijn er eiwitten, zoals Mannose Binding Lectine (MBL), die patronen op de buitenkant van de ziekteverwekkers kunnen herkennen en deze ziekteverwekkers hierdoor kunnen vernietigen en afweerreacties in gang kunnen zetten. Er zijn versehillende typen witte bloedeellen; de grootste groep zijn de neutrofiele granuloeyten. Als het aantal neutrofiele granulocyten te diep zakt spreekt men van neutropenie. Een neutropenie geeft een verhoogd risico op infecties en infectieuze complieaties, met name bij kinderen die chemotherapie krijgen, een patientengroep die al een verhoogd risico op infecties heeft, doordat de barrieres kunnen zijn aangetast door de ehemotherapie. Koorts bij neutropenie kan het eerste teken van een infectie zijn. Daarom is het de normale gang van zaken dat kinderen met kanker die zich in het ziekenhuis presenteren met koorts bij neutropenie, worden opgenomen en behandeld met intraveneuze (iv.) antibiotica totdat het aantal neutrofiele granulocyten hoog genoeg is en hij of zij minstens 24 uur koortsvrij is. Koorts bij neutropenie kan echter ook door andere oorzaken ontstaan, zoals door een virusinfeetie of als reaetie op medicijnen of transfusie van bloedproducten. Het is echter moeilijk in te sehatten of een kind een potentieel ernstige infectie heeft of niet. Daarom krijgen aile kinderen behandeling met iv. antibiotica en wordt er dus hoogstwaarsehijnlijk een groep kinderen overbehandeld. Dit heeft ertoe geleid dat versehillende onderzeeksgroepen op zoek zijn gegaan naar parameters die een risico-inschatting kunnen geven van patienten die zich presenteren met koorts bij neutropenie. Doel hiervan is, een onderseheid te maken tussen patienten met een hoog en een laag risico op het krijgen van ernstige infecties of infectieuze complicaties. De laagrisicogroep zou dan mogelijk korter, niet, of met orale antibiotica behandeld kunnen worden en korter of zelfs helemaal niet in het ziekenhuis opgenomen hoeven te worden.

Kinderen met kanker worden vaak behandeld met chemotherapie waardoor hun afweer tegen infecties vermindert. Als ze tijdens zo’n behandeling koorts krijgen, kan dit duiden op een bacteriële infectie. Het kind wordt dan standaard opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met antibiotica. Bij een flink deel van deze kinderen blijkt achteraf dat zij geen infectie hadden. Een nieuw risicomodel om bij deze kinderen met kanker overbodig antibioticagebruik terug te dringen, is onderzocht door Karin Miedema. Zij is UMCG-onderzoeker en kinderarts in opleiding, en promoveert op 26 november 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Kinderen met kanker die met chemotherapie worden behandeld, kunnen om uiteenlopende redenen koorts ontwikkelen. Slechts in 20 tot 30% van de gevallen is sprake van een bacteriële infectie. Omdat dergelijke infecties zeer ernstig kunnen verlopen, zijn antibiotica nodig. Andere oorzaken van koorts kunnen zijn een virus infectie, een reactie op de chemotherapie of een bloedtransfusie, of aantasting van het darmslijmvlies. Bij deze oorzaken zijn antibiotica overbodig. Interleukine-8 Kinderen die met chemotherapie worden behandeld en koorts ontwikkelen, moeten zich zo snel mogelijk melden in het ziekenhuis omdat het bij een bacteriële infectie belangrijk is om direct antibiotica te geven. Zo’n infectie is vast te stellen aan de hand de hoeveelheid Interleukine-8 in het bloed, omdat deze stof in reactie op een bacteriële infectie snel wordt aangemaakt door veel cellen. Het nieuwe risicomodel dat Miedema onderzocht, houdt in dat direct na binnenkomst in het ziekenhuis de hoeveelheid IL-8 in het bloed wordt gemeten. De uitslag hiervan, in combinatie met andere ziekteverschijnselen, bepaalt de kans op een bacteriële infectie en dus of het kind wel of niet antibiotica moet krijgen. Risicomodel Miedema onderzocht het risicomodel bij kinderen met kanker die in het UMCG, VUMC, Erasmus MC, LUMC, AMC en de Isala Klinieken werden behandeld. Ruim 40% van de kinderen had voordeel bij toepassing van het risicomodel doordat zij korter in het ziekenhuis waren en minder, of zelfs geen antibiotica kregen. Implementatie “Het risicomodel is veilig en klaar voor implementatie in Nederland,” aldus Miedema. “Wij zijn nu bezig om het met de kinderoncologen te bespreken.” Implementatie van deze werkwijze zorgt ervoor dat kinderen met kanker minder onnodig behandeld worden, minder in het ziekenhuis verblijven, meer thuis kunnen zijn en al met al een betere kwaliteit van leven hebben. Daarmee is het model kostenbesparend en draagt het bij aan het terugdringen van antibioticaresistentie.

Kinderen met kanker worden vaak behandeld met chemotherapie waardoor hun afweer tegen infecties vermindert. Als ze tijdens zo’n behandeling koorts krijgen, kan dit duiden op een bacteriële infectie. Het kind wordt dan standaard opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met antibiotica. Bij een flink deel van deze kinderen blijkt achteraf dat zij geen infectie hadden. Een nieuw risicomodel om bij deze kinderen met kanker overbodig antibioticagebruik terug te dringen, is onderzocht door Karin Miedema. Zij is UMCG-onderzoeker en kinderarts in opleiding, en promoveert op 26 november 2012 aan de Rijksuniversiteit Groningen op de resultaten van haar onderzoek. Kinderen met kanker die met chemotherapie worden behandeld, kunnen om uiteenlopende redenen koorts ontwikkelen. Slechts in 20 tot 30% van de gevallen is sprake van een bacteriële infectie. Omdat dergelijke infecties zeer ernstig kunnen verlopen, zijn antibiotica nodig. Andere oorzaken van koorts kunnen zijn een virus infectie, een reactie op de chemotherapie of een bloedtransfusie, of aantasting van het darmslijmvlies. Bij deze oorzaken zijn antibiotica overbodig. Interleukine-8 Kinderen die met chemotherapie worden behandeld en koorts ontwikkelen, moeten zich zo snel mogelijk melden in het ziekenhuis omdat het bij een bacteriële infectie belangrijk is om direct antibiotica te geven. Zo’n infectie is vast te stellen aan de hand de hoeveelheid Interleukine-8 in het bloed, omdat deze stof in reactie op een bacteriële infectie snel wordt aangemaakt door veel cellen. Het nieuwe risicomodel dat Miedema onderzocht, houdt in dat direct na binnenkomst in het ziekenhuis de hoeveelheid IL-8 in het bloed wordt gemeten. De uitslag hiervan, in combinatie met andere ziekteverschijnselen, bepaalt de kans op een bacteriële infectie en dus of het kind wel of niet antibiotica moet krijgen. Risicomodel Miedema onderzocht het risicomodel bij kinderen met kanker die in het UMCG, VUMC, Erasmus MC, LUMC, AMC en de Isala Klinieken werden behandeld. Ruim 40% van de kinderen had voordeel bij toepassing van het risicomodel doordat zij korter in het ziekenhuis waren en minder, of zelfs geen antibiotica kregen. Implementatie “Het risicomodel is veilig en klaar voor implementatie in Nederland,” aldus Miedema. “Wij zijn nu bezig om het met de kinderoncologen te bespreken.” Implementatie van deze werkwijze zorgt ervoor dat kinderen met kanker minder onnodig behandeld worden, minder in het ziekenhuis verblijven, meer thuis kunnen zijn en al met al een betere kwaliteit van leven hebben. Daarmee is het model kostenbesparend en draagt het bij aan het terugdringen van antibioticaresistentie.

Nierziekten verlagen de levensverwachting en kwaliteit van leven en zijn erg duur. Om de farmacotherapie te verbeteren worden personalized approaches, behandelingen toegespitst op de individuele patiënt, steeds belangrijker. Het werk in dit proefschrift bevat een checklist voor doelmatigheids-onderzoek van genetische strategieën; tevens werden twee genetische strategieën voor nierpatiënten onderzocht. Uit het eerste onderzoek bleek dat het ACE-(I/D)-polymorfisme de (kosten-)effectiviteit van ACE remmers bij niet-diabetische nierziekte beïnvloedt. Het tweede onderzoek richtte zich op een polymorfisme voor de CCR5 receptor; een genetisch defect van deze receptor is geassocieerd met een verbeterde overleving bij dialyse patiënten. Een model beschreven in dit proefschrift suggereert dat farmacologische blokkade van de receptor óók klinische en economische voordelen kan bieden. Dit proefschrift beschrijft ook niet-genetische strategieën om de farmacotherapie te verbeteren. Ten eerste, juiste keuzen in voorschrijven kan economische voordelen bieden, zoals blijkt uit onderzoek naar het voorschrijven van specifieke fosfaatbinders (lanthaancarbonaat) als tweedelijns therapie. Dit proefschrift onderschrijft voorschrijven van goedkope RAAS interveniërende geneesmiddelen, aangezien er geen verschil in therapietrouw werd gevonden tussen dure en goedkope middelen. Ten tweede, farmacotherapie kan verbeterd worden door nauwkeurig te letten op bijwerkingen, zoals in dit proefschrift onderzocht werd voor de bijwerking prikkelhoest bij ACE remmers. Ten derde, farmacotherapie bij nierziekten kan verbeterd worden door een hoge zoutinname te vermijden. De effectiviteit van ACE remmers bleek namelijk groter bij minder zoutinname. Er kan geconcludeerd worden dat personalized approaches veel potentie bieden bij nierziekten. Ze kunnen niet alleen de zorg voor individuele patiënten verbeteren maar ook grote economische voordelen bieden voor de samenleving als geheel.

Nierziekten verlagen de levensverwachting en kwaliteit van leven en zijn erg duur. Om de farmacotherapie te verbeteren worden personalized approaches, behandelingen toegespitst op de individuele patiënt, steeds belangrijker. Het werk in dit proefschrift bevat een checklist voor doelmatigheids-onderzoek van genetische strategieën; tevens werden twee genetische strategieën voor nierpatiënten onderzocht. Uit het eerste onderzoek bleek dat het ACE-(I/D)-polymorfisme de (kosten-)effectiviteit van ACE remmers bij niet-diabetische nierziekte beïnvloedt. Het tweede onderzoek richtte zich op een polymorfisme voor de CCR5 receptor; een genetisch defect van deze receptor is geassocieerd met een verbeterde overleving bij dialyse patiënten. Een model beschreven in dit proefschrift suggereert dat farmacologische blokkade van de receptor óók klinische en economische voordelen kan bieden. Dit proefschrift beschrijft ook niet-genetische strategieën om de farmacotherapie te verbeteren. Ten eerste, juiste keuzen in voorschrijven kan economische voordelen bieden, zoals blijkt uit onderzoek naar het voorschrijven van specifieke fosfaatbinders (lanthaancarbonaat) als tweedelijns therapie. Dit proefschrift onderschrijft voorschrijven van goedkope RAAS interveniërende geneesmiddelen, aangezien er geen verschil in therapietrouw werd gevonden tussen dure en goedkope middelen. Ten tweede, farmacotherapie kan verbeterd worden door nauwkeurig te letten op bijwerkingen, zoals in dit proefschrift onderzocht werd voor de bijwerking prikkelhoest bij ACE remmers. Ten derde, farmacotherapie bij nierziekten kan verbeterd worden door een hoge zoutinname te vermijden. De effectiviteit van ACE remmers bleek namelijk groter bij minder zoutinname. Er kan geconcludeerd worden dat personalized approaches veel potentie bieden bij nierziekten. Ze kunnen niet alleen de zorg voor individuele patiënten verbeteren maar ook grote economische voordelen bieden voor de samenleving als geheel.

Nierziekten verlagen de levensverwachting en kwaliteit van leven en zijn erg duur. Om de farmacotherapie te verbeteren worden personalized approaches, behandelingen toegespitst op de individuele patiënt, steeds belangrijker. Het werk in dit proefschrift bevat een checklist voor doelmatigheids-onderzoek van genetische strategieën; tevens werden twee genetische strategieën voor nierpatiënten onderzocht. Uit het eerste onderzoek bleek dat het ACE-(I/D)-polymorfisme de (kosten-)effectiviteit van ACE remmers bij niet-diabetische nierziekte beïnvloedt. Het tweede onderzoek richtte zich op een polymorfisme voor de CCR5 receptor; een genetisch defect van deze receptor is geassocieerd met een verbeterde overleving bij dialyse patiënten. Een model beschreven in dit proefschrift suggereert dat farmacologische blokkade van de receptor óók klinische en economische voordelen kan bieden. Dit proefschrift beschrijft ook niet-genetische strategieën om de farmacotherapie te verbeteren. Ten eerste, juiste keuzen in voorschrijven kan economische voordelen bieden, zoals blijkt uit onderzoek naar het voorschrijven van specifieke fosfaatbinders (lanthaancarbonaat) als tweedelijns therapie. Dit proefschrift onderschrijft voorschrijven van goedkope RAAS interveniërende geneesmiddelen, aangezien er geen verschil in therapietrouw werd gevonden tussen dure en goedkope middelen. Ten tweede, farmacotherapie kan verbeterd worden door nauwkeurig te letten op bijwerkingen, zoals in dit proefschrift onderzocht werd voor de bijwerking prikkelhoest bij ACE remmers. Ten derde, farmacotherapie bij nierziekten kan verbeterd worden door een hoge zoutinname te vermijden. De effectiviteit van ACE remmers bleek namelijk groter bij minder zoutinname. Er kan geconcludeerd worden dat personalized approaches veel potentie bieden bij nierziekten. Ze kunnen niet alleen de zorg voor individuele patiënten verbeteren maar ook grote economische voordelen bieden voor de samenleving als geheel.

Chronische obstructieve longziekte (COPD) staat in de top vijf van doodsoorzaken in Europa. De ziekte leidt tot een versnelde afname van de longfunctie, en bij sommige patiënten ook tot hoesten, slijm en kortademigheid. Roken is de belangrijkste oorzaak van het ontstaan van COPD, maar niet alle rokers krijgen COPD. Simona Budulac onderzocht hoe het kan dat sommige rokers wel en sommige rokers geen COPD ontwikkelen. Hiertoe ging ze op zoek naar genetische (erfelijke) eigenschappen die het ontstaan van de ziekte kunnen helpen verklaren. Ze onderzocht een aantal genetische varianten (zogenaamde single nucleotide polymorfismen, SNPs) die veranderingen in het niveau en daling van de longfunctie in de algemene bevolking en bij patiënten met COPD verklaren. De promovenda stelt vast dat varianten in het multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), de Toll-like receptors (TLR2 and TLR4), het Hedgehog-interacting protein (HHIP) en de nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) een rol lijken te spelen in het ontstaan en de ernst van COPD. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van COPD, zijn hiermee nader in kaart gebracht. Of de bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe therapie tegen COPD, zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

De bloed-hersen barriere (BHB) is een zeer gespecialiseerde selectieve barriere, die het zenuwstelsel beschermt door de passage van bijna alle stoffen te verhinderen, terwijl het tegelijk moet garanderen dat het altijd voorziet in de enorme metabole behoefte van het brein. Voor de uitvoer van deze taak beschikt de BHB over verschillende transportsystemen (op het oppervlak van de capillairen). Met betrekking tot de bescherming van het brein is P-glycoproteïne (P-gp) een belangrijke ‘efflux’pomp in de wand van het capillair. P-gp is in staat om de vele, qua structuur zeer verschillende moleculen, terug naar ‘buiten’ (van brein naar bloed) te transporteren, nadat zij de endotheelcel zijn binnengedrongen. In celstudies is aangetoond dat het transport langs de BHB, van stoffen als cortisol en inflammatoire eiwitten, onder invloed staat van P-gp. Bovendien blijkt uit celstudies dat het transport van antidepressiva en antipsychotica ook afhankelijk is van P-gp activiteit. In dit proefschrift beschrijven we verapamil-PET studies, waarin in vivo wordt aangetoond dat de activiteit van P-gp verandert in 2 psychiatrische stoornissen en na chronische toediening van een antidepressivum. We beschrijven ook de relatie van varianten van het ‘P-gp gen’ (ABCB1) met het optreden van bijwerkingen op SSRI’s (, d.w.z. die substraat zijn voor de P-gp pomp). Varianten van ABCB1 kunnen ook geassocieerd zijn met factoren die het optreden of het beloop van depressie bepalen. Samenvattend, P-gp kan een rol spelen in depressie (als kwetsbaarheidfactor) en het kan een belangrijke rol spelen als in de farmacokinetiek van antidepressiva en antipsychotica.

De bloed-hersen barriere (BHB) is een zeer gespecialiseerde selectieve barriere, die het zenuwstelsel beschermt door de passage van bijna alle stoffen te verhinderen, terwijl het tegelijk moet garanderen dat het altijd voorziet in de enorme metabole behoefte van het brein. Voor de uitvoer van deze taak beschikt de BHB over verschillende transportsystemen (op het oppervlak van de capillairen). Met betrekking tot de bescherming van het brein is P-glycoproteïne (P-gp) een belangrijke ‘efflux’pomp in de wand van het capillair. P-gp is in staat om de vele, qua structuur zeer verschillende moleculen, terug naar ‘buiten’ (van brein naar bloed) te transporteren, nadat zij de endotheelcel zijn binnengedrongen. In celstudies is aangetoond dat het transport langs de BHB, van stoffen als cortisol en inflammatoire eiwitten, onder invloed staat van P-gp. Bovendien blijkt uit celstudies dat het transport van antidepressiva en antipsychotica ook afhankelijk is van P-gp activiteit. In dit proefschrift beschrijven we verapamil-PET studies, waarin in vivo wordt aangetoond dat de activiteit van P-gp verandert in 2 psychiatrische stoornissen en na chronische toediening van een antidepressivum. We beschrijven ook de relatie van varianten van het ‘P-gp gen’ (ABCB1) met het optreden van bijwerkingen op SSRI’s (, d.w.z. die substraat zijn voor de P-gp pomp). Varianten van ABCB1 kunnen ook geassocieerd zijn met factoren die het optreden of het beloop van depressie bepalen. Samenvattend, P-gp kan een rol spelen in depressie (als kwetsbaarheidfactor) en het kan een belangrijke rol spelen als in de farmacokinetiek van antidepressiva en antipsychotica.

Every year the number of people with chronic renal disease increases. Despite the available treatment options, many patients reach the point where they need dialysis or kidney transplant. These treatments are necessary, but at the same time form a heavy burden for the patient and society. Researcher Jelena Kamilic investigated causes of renal disease. She focused on the renin-angiotensin aldosterone system (RAAS) which is the most important hormonal system for the regulation of blood pressure, sodium balance and extracellular blood volume. A good regulation of RAAS is central to limiting progress in kidney disease.In an animal model it was shown that genetic polymorphism (WU-L and WU-B) determine different levels of damage following stimulation with angiotensin II. These results are promising, because this type of genetic diversity is also present in humans. Furthermore, it was found that DNA methylation status was associated with the level of tubulointestinal damage.

De bloed-hersen barriere (BHB) is een zeer gespecialiseerde selectieve barriere, die het zenuwstelsel beschermt door de passage van bijna alle stoffen te verhinderen, terwijl het tegelijk moet garanderen dat het altijd voorziet in de enorme metabole behoefte van het brein. Voor de uitvoer van deze taak beschikt de BHB over verschillende transportsystemen (op het oppervlak van de capillairen). Met betrekking tot de bescherming van het brein is P-glycoproteïne (P-gp) een belangrijke ‘efflux’pomp in de wand van het capillair. P-gp is in staat om de vele, qua structuur zeer verschillende moleculen, terug naar ‘buiten’ (van brein naar bloed) te transporteren, nadat zij de endotheelcel zijn binnengedrongen. In celstudies is aangetoond dat het transport langs de BHB, van stoffen als cortisol en inflammatoire eiwitten, onder invloed staat van P-gp. Bovendien blijkt uit celstudies dat het transport van antidepressiva en antipsychotica ook afhankelijk is van P-gp activiteit. In dit proefschrift beschrijven we verapamil-PET studies, waarin in vivo wordt aangetoond dat de activiteit van P-gp verandert in 2 psychiatrische stoornissen en na chronische toediening van een antidepressivum. We beschrijven ook de relatie van varianten van het ‘P-gp gen’ (ABCB1) met het optreden van bijwerkingen op SSRI’s (, d.w.z. die substraat zijn voor de P-gp pomp). Varianten van ABCB1 kunnen ook geassocieerd zijn met factoren die het optreden of het beloop van depressie bepalen. Samenvattend, P-gp kan een rol spelen in depressie (als kwetsbaarheidfactor) en het kan een belangrijke rol spelen als in de farmacokinetiek van antidepressiva en antipsychotica.

Every year the number of people with chronic renal disease increases. Despite the available treatment options, many patients reach the point where they need dialysis or kidney transplant. These treatments are necessary, but at the same time form a heavy burden for the patient and society. Researcher Jelena Kamilic investigated causes of renal disease. She focused on the renin-angiotensin aldosterone system (RAAS) which is the most important hormonal system for the regulation of blood pressure, sodium balance and extracellular blood volume. A good regulation of RAAS is central to limiting progress in kidney disease.In an animal model it was shown that genetic polymorphism (WU-L and WU-B) determine different levels of damage following stimulation with angiotensin II. These results are promising, because this type of genetic diversity is also present in humans. Furthermore, it was found that DNA methylation status was associated with the level of tubulointestinal damage.

Journal homepage: http://www.springerlink.com/content/1877-7252/ We developed 12 microsatellite loci primers in 8 the corkwing wrasse (Symphodus melops). All markers 9 were obtained from partial genomic DNA libraries enri-10 ched for tetranucleotide repeats and characterized in 32 11 unrelated individuals from one putative population. The 12 number of alleles ranged from 5 to 18, with an average of 13 8.6 per locus, and the observed heterozygosity ranged from 14 0.464 to 0.969 (average 0.697). Cross-amplification in two 15 closely related commercially exploited species, the ballian 16 wrasse (Labrus bergylta) and the goldsinny wrasse (Cten- 17 olabrus rupestris), successfully resolved four loci of which 18 two were polymorphic and two where monomorphic.

We developed 11 microsatellite loci primers in the bathypelagic black scabbardfish (Aphanopus carbo), a novelty for deep-sea fishes. All markers were obtained from partial genomic DNA libraries enriched for tetranucleotide repeats and characterized in 50 unrelated individuals from one putative population. The number of alleles ranged from 5 to 40, with an average of 19.3 per locus, and the observed heterozygosity ranged from 0.387 to 0.961 (average 0.749). Cross-amplification in another closely related commercially exploited deep-sea species intermediate scabbardfish (Aphanopus intermedius) resolved 11 polymorphic loci.