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CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença tropical negligenciada. Ela é endêmica em 21 países da América Latina, infectando aproximadamente de seis a sete milhões de pessoas por ano no mundo e até hoje sua cura não foi encontrada. O medicamento mais utilizado para o tratamento da doença de Chagas é o benznidazol, contudo, ele apresenta eficácia moderada apenas na fase inicial da doença, além de não ser acessível à maioria das pessoas infectadas e causar uma série de efeitos colaterais que levam os pacientes a abandonarem o tratamento. Diante desse contexto, se faz necessário o desenvolvimento de novos fármacos, mais eficientes, menos tóxicos e de baixo custo para o tratamento da doença de Chagas. Neste trabalho foram selecionados três hits (1-3) derivados de sulfonamida a partir do trabalho de Pena e colaboradores, 2015, que se destacam pela potente atividade biológica contra o T. cruzi (IC50 < 1M) e baixa citotoxicidade em células HepG2 humanas não infectadas (IC50 > 50M). Este trabalho apresenta a síntese do hit 2, a tentativa de síntese do hit 1 além do planejamento, síntese e avaliação anti T. cruzi dos compostos análogos aos hits 1-3, nomeados nesse trabalho como série de sulfonilpiperazinas. Foram sintetizados 28 compostos que foram enviados para ensaios iniciais in vitro contra o T. cruzi, sendo 26 deles inéditos. Com esses resultados, foi possível estabelecer uma relação entre estrutura química e atividade biológica preliminar dessa série de sulfonilpiperazinas. O hit 2 apresentou IC50 19 mM e CC50 227 mM e os compostos 44b (IC50 3,0 mM, CC50 463 mM e IS 156) e 52a (IC50 3,0 mM, CC50 327 mM e IS 107) apresentaram alta atividade anti-T.cruzi e baixa toxicidade em células L929 de camundongo nos primeiros testes e, apesar de serem menos seletivos, apresentaram equipotência com o benznidazol (IC50 3,8 mM, CC50 2401 mM e IS 625), utilizado como o controle no ensaio in vitro. Ensaios em triplicata estão em andamento, para que sejam obtidos valores de IC50 mais confiáveis. Assim, esse trabalho contribui para a desenvolvimento de novos candidatos a fármaco que sejam mais eficazes, menos tóxicos e de baixo custo para o tratamento da doença de Chagas. Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is considered by the World Health Organization (WHO) as a neglected tropical disease. It is endemic in 21 countries in Latin America and infects about six to seven million people worldwide per year and until this day, its cure has not been found. The medicine most used for Chagas disease treatment is benznidazole. However, it only presents moderate efficacy in the disease’s initial phase; in addition, it is not accessible to most of the infected people and causes a series of side effects that leads patients to abandon treatment. Within this context, it is necessary to develop new drugs that are more efficient, less toxic, and low cost for Chagas disease treatment. In this work, three sulfonamides derivatives hits (1-3) were selected from Pena’s and collaborators work, 2015, which stand out for their potent biological activity against T. cruzi (IC50 < 1 M) and low cytotoxicity in HepG2 human non infected cells (IC50 > 50M). This work presents the synthesis of hit 2, the synthesis attempt of hit 1 and also the planning, synthesis and anti-T.cruzi evaluation of the analogous compounds of hits 1-3 named in this woek as a class of sulfonylpiperazines. There were 28 synthesized compounds which were sent to in vitro incial trials against T. cruzi, 26 being unpublished. With these results, it was possible to establish a preliminary structure activity relationship of this sufonylpiperazine series. The hit 2 showed IC50 19 mM e CC50 227 mM and compounds 44b (IC50 3,0 mM, CC50 463 mM e IS 156) and 52a (IC50 3,0 mM, CC50 327 mM e IS 107) showed high anti-T.cruzi activity and low toxicity in mouse L929 cells. Although 44b and 52a are less selective, they presented equipotency with benznidazole (IC50 3,8 mM, CC50 2401 mM e IS 625), used as the control in the in vitro assay. Therefore, this work contributes with the development of new drug candidates that are more effective, less toxic and of low cost for the treatment of Chagas disease. Dissertação (Mestrado)

A busca por novas metodologias capazes de promover a formação de ligações entre átomos de carbono é um processo constante e de grande interesse. Diante disso, diversos trabalhos vêm sendo desenvolvidos com o intuito de promover sínteses mais seletivas e eficazes, principalmente envolvendo complexos de metais de transição, e a investigação de novos ciclos catalíticos. Dessa forma, o presente trabalho buscou investigar a reatividade de ligantes diimínicos com os íons metálicos Ni2+ e Pd2+ bem como o potencial uso dos produtos como catalisadores em reações de acoplamento carbono-carbono. Deste modo, foram sintetizados e devidamente caracterizados compostos derivados de duas subclasses de ligantes diimínicos diferentes: I) bis(tiossemicarbazonas), denominados de H2L1R (R = Me ou Et) e II) ligantes αdiimínicos, denominados aqui como L2x (x = H ou alquil). Os complexos de PdII obtidos a partir destes ligantes, [Pd(L1Me)] e [PdCl2(L2x )], foram testados em reações de Heck e Sonogashira. No que se refere aos testes catalíticos em reações de Heck, usando estireno e iodobenzeno, foi possível obter resultados promissores, onde os complexos promoveram altas taxas de conversão e seletividade, sendo que os complexos [PdCl2(L2x )] apresentaram alta taxa de conversão em baixas concentrações do catalisador. Os ensaios para reações de Sonogashira foram realizados apenas para [Pd(L1Me)] e ainda requerem maior investigação, entretanto, é possível observar uma relação estrutural através de uma comparação com o [PdCl2(PPh3)2]. Além disso, a reatividade dos ligantes H2L1R foi avaliada frente à diferentes precursores de NiII e condições reacionais, sendo evidenciada a formação de produtos com diferentes colorações, cujas análises espectroscópicas mostraram se tratar de compostos distintos. Surpreendentemente, foi possível obter cristais para ambos os produtos, sendo possível confirmar pela difração de raios X em monocristal que ser tratavam de isômeros de ligação. Sabendo da dificuldade de se observar esse tipo de isômero com um ligante tetradentado, optou-se por uma investigação mais aprofundada acerca de efeitos cinéticos envolvidos em sua formação bem como um estudo eletroquímico dos mesmos. Por fim, cálculos teóricos por DFT foram realizados visando explicar os espectros eletrônicos das duas espécies de isômeros. De maneira geral, o trabalho promoveu resultados inéditos e promissores tanto em relação à catálise quanto à química de coordenação, trazendo novidades para compreensão do comportamento ligantes diimínicos frente aos íons de Pd2+ e Ni2+. The search for new methodologies capable of promoting the formation of bonds between carbon atoms is a constant process and of great interest. Therefore, several important works have been developed with the objective of accomplishing more selective and effective syntheses, mainly involving transition metal complexes, and the investigation of new catalytic cycles. Thus, the present work sought to investigate the reactivity of diimine ligands with the Ni2+ and Pd2+ metal ions as well as the potential use of the products as catalysts in carbon-carbon coupling reactions. Thus, compounds derived from two subclasses of different diimine ligands were synthesized and properly characterized: I) bis(thiosemicarbazones), so called H2L1R (R = Me or Et) and II) α-diimine ligands, referred to here as L2x (x = H or alkyl). The PdII complexes obtained from these ligands, [Pd(L1Me)] and [PdCl2(L2x )], were tested in Heck and Sonogashira reactions. Regarding the catalytic tests for Heck-type reactions, using styrene and iodobenzene, it was possible to achieve promising results, where the complexes promoted high rates of conversion and selectivity, especially for the complexes [PdCl2(L2x )] which showed conversions even at low concentrations of the catalysts. The tests for Sonogashira reactions were made only for [Pd(L1Me)] and further investigation is still necessary, however, it was possible to observe a structural relationship through a comparison with [PdCl2(PPh3)2]. In addition, the reactivity of the H2L1R ligands was evaluated with different NiII precursors and reaction conditions, with the formation of products with different colors being evidenced, whose spectroscopic analyzes confirmed the acquisition of distinct compounds. Surprisingly, it was possible to obtain crystals for both products, and it was possible to confirm by single-crystal X-ray diffraction that we were dealing with linkage isomers. Considering the difficult to obtain such type of isomers with a tetradentate ligand, we decided to investigate more deeply the kinetic effects involved in their formation as well as to perform an electrochemical study. Finally, theoretical calculations by DFT were accomplished in order to explain the electronic spectra of the two isomer species. In general, this work promoted the acquisition of promising and unprecedented results both in relation to catalysis and coordination chemistry, bringing novelty to understand the behavior of diimine ligands front of the ions of Pd2+ and Ni2+. Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

Annonaceae é uma importante família fonte de alcaloides bioativos. Como parte de nossa investigação em curso à procura de novos compostos bioativos, o extrato etanólico das cascas do fruto de Annona crassiflora foi investigado. Este extrato foi submetido a extração líquido-líquido, obtendo-se uma fração alcaloidal bioativa. Esta fração foi cromatografada utilizando cromatografia em coluna seguida por separações em HPLC. O alcaloide purificado foi submetido à espectrometria de massa de alta resolução com ionização em electrospray e impacto de elétrons, e por espectroscopia de RMN utilizando as técnicas de 1H, 13C, COSY, HSQC, HMBC e análise HMBC-N, para se obter a molécula isolada denominada de estefalagina, que pertence à classe dos alcaloides aporfínicos. A estefalagina foi avaliada como potente inibidora da lipase pancreática (LP), através de um ensaio in vitro utilizando ensaio cinético de p-nitrofenil palmitato como substrato. A estefalagina apresentou atividade inibidora contra LP (CC50 8,35 μg.mL-1) e baixa citotoxicidade, sugerindo assim a este composto um potencial agente anti-obesidade. Este estudo foi o primeiro a relatar o isolamento do alcaloide estefalagina a partir da casca da fruta A. crassiflora. Annonaceae family is an important source of bioactive alkaloids. As part of our ongoing research looking for new bioactive compounds, the ethanol extract from barks of Annona crassiflora fruit was investigated. This extract was subjected to liquid−liquid extration, yielding a bioactive alkaloidal fraction. This fraction was chromatographed using column chromatography followed by HPLC separations. The purified alkaloid was subjected to high-resolution mass spectrometry with electrospray ionization and electron impact, and NMR spectroscopy using 1H, 13C, COSY, HSQC, HMBC and HMBC-N analysis, to afford the stephalagine which belong to aporphine class of alkaloids. The stephalagine was evaluated as pancreatic lipase (PL) inhibitor that was performed by an in vitro kinetic assay using p-nitrophenyl palmitate as substrate. The stephalagine showed inhibitory activity against PL (CC50 8.35 μg.mL–1) and low citotoxicity, thereby suggesting this compound as a potential anti-obesity agent. This study was the first to report the isolation of stephalagine alkaloid from the bark of A. crassiflora fruit. Dissertação (Mestrado)

FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais A planta Inga laurina é encontrada no cerrado brasileiro e há poucos estudos na literatura sobre esta espécie, logo, o objetivo deste trabalho foi identificar os constituintes químicos das cascas e folhas da planta. Foram analisados a atividade antioxidante, antifúngica, inibidora da enzima a-amilase, antibacteriana e antiprotozoária. Os resultados mostraram que os extratos e frações das folhas possuem grande quantidade de compostos fenólicos, especialmente a fração acetato de etila das folhas (FAE-F) que apresentou elevado teor de fenóis de totais e flavonoides, resultado que pode explicar a atividade antioxidante avaliada pelo método do radical DPPH (2,2- difenil-1-picrilidrazila), a inibição da a-amilase e a atividade antifúngica para Candida glabrata. Desta fração foi isolado o flavonoide miricetina-3-0-ramnosídeo e identificados onze compostos fenólicos por espectrometria de massas (EM): ácido gálico, (epi)galocatequina, derivado metílico do ácido gálico, galato de etila, miricetina- 0-(0-galoil)-hexosídeo, miricetina-3-0-galactosídeo, miricetina galoil ramnosídeo, miricetina, quercetina-3-0-ramnosídeo, quercetina-3-0-(2"-galoil)-ramnosídeo e quercetina. Além desses compostos foram identificados a miricetina-3-0-acetil- rammnosídeo, ácido quínico digaloil, miricetina-3-0-ramnose-3'-0-ramnosídeo, ácido quínico trigaloil e ácido vanílico nas frações da coluna. Os extratos e frações das cascas da planta também apresentaram elevado teor de compostos fenólicos, como fenóis totais e proantocianidinas, especialmente as frações acetato de etila, n-butanol e metanol, as quais foram as amostras mais ativas para a inibição da a-amilase, atividade antioxidante e atividade antifúngica para as espécies de Candida testadas. Da fração acetato de etila das cascas (FAEI-C e FAEII-C) foram isolados flavonoides e proantocianidinas inéditos no gênero Inga, 4'-0-metilgalocatequina, galocatequina, galocatequina-(4a-8)-4'-0- metilgalocatequina, epigalocatequina-(2—»-0^7,4—> 8)-4'-0-metilgalocatequina e epigalocatequina-3-0-galoil-(2—> 0^7,4—► 8)-4'-0-metilgalocatequina. Além disso, foram identificados por EM os compostos (epi)galocatequina-3-0-galato, (epi)catequina-3-0-galato, 4'-0-metil-(epi)galocatequina-3-0-galato, (epi)galocatequina-3-0-(3",4"-0-dimetil) galato, ácido ^-cumárico e prodelfinidina B- 4. Logo, a planta I. laurina foi caracterizada como uma espécie promissora como fonte de compostos fenólicos biologicamente ativos. The plant Inga laurina is found in Brazilian cerrado and there are few studies in the literature about this species, so the objective of this work was to identify the chemical constituents of bark and leaves that are responsible for the biological activities observed. Antioxidant activity, antifungal, a-amylase inhibitor, antibacterial and antiprotozoal activity were analyzed. The results showed that the extracts and fractions of the leaves have a great amount of phenolic compounds, especially from the ethyl acetate fraction of leaves (FAE-F), which presented high total phenol content and flavonoids, a result that can explain the antioxidant activity evaluated by the method of DPPH (2,2-diphenyl-1-pictytoy^^yl) radical, the a-amylase enzyme inhibition and the antifungal activity for Candida glabrata. From this fraction, the flavonoid myricetin-3- O-rhamnoside was isolated and eleven phenolic compounds were identified by mass spectrometry (MS): gallic acid, (epi)-gallocatechin, methyl gallic acid derivative, ethyl gallate, myricetin-O-(O-galloyl)-hexoside, myricetin-3-O-galactoside, myricetin galloyl rhamnoside, myricetin, quercetin-3-O-rhamnoside, quercetin-3-O-(2"-galloyl)- rhamnoside and quercetin. After column fractionation of FAE-F, myricetin-3-O-acetyl- rhamnoside, digalloylquinic acid, myricetin-3-O-rhamnose-3'-O-rhamnose, trigalloylquinic acid and vanillic acid, were identified by MS. Extracts and fractions of the bark also showed a high content of phenolic compounds, such as total phenols and proanthocyanidins, especially the ethyl acetate, n-butanol and methanol fractions, which were the most active samples for inhibition of the a-amylase enzyme, antioxidant activity and antifungal activity for the Candida species tested. From the ethyl acetate fraction of the bark (FAEI-C and FAEII-C) were isolated unreported flavonoids and proanthocyanidins in the genus Inga such as 4'-O-methylgallocatechin, gallocatechin, gallocatechin-(4a-8)-4'-O-methylgalocatechin, epigallocatechin-(2—>O—>7,4—>8)-4'-O- methylgallocatechin and epigallocatechin-3-O-galoyl- (2—>O—>7,4—>8)-4'-O- methylgallocatechin. In addition, the compounds epigallocatechin-3-O-gallate, epicatechin-3-O-gallate, 4'-O-methyl-epigallocatechin-3-O-gallate, epigallocatechin-3- O-(3",4"-O-dimethyl) gallate, p-cumaric acid and prodelphinidine B-4 were identified by MS. Therefore, the I. laurina plant was characterized as a promising species as a source of biologically active phenolic compounds. Tese (Doutorado)

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais IQUFU - Instituto de Química da Universidade Federal de Uberlândia RQMG - Rede Mineira de Química UFU - Universidade Federal de Uberlândia Espécies do gênero Erythrina apresentam diversas propriedades farmacológicas, como sedativa, anti-hipertensiva e hipnótica, atribuídas aos alcaloides. Entre essas espécies, Erythrina mulungu, conhecida popularmente como mulungu, é nativa do Cerrado e utilizada na medicina tradicional para o tratamento da insônia, depressão e como calmante. Trabalhos descritos na literatura com os extratos e metabólitos de E. mulungu relataram atividade ansiolítica, analgésica, antibacteriana e anti-inflamatória, o que nos motivou para um estudo direcionado para os alcaloides presentes nas cascas do caule. Assim, foi preparado o extrato etanólico que foi submetido a extração líquido-líquido com hexano, CH2Cl2 e AcOEt. As frações foram avaliadas por cromatografia em camada delgada e reveladas com iodocloroplatinato, sendo possível identificar que a fração CH2Cl2 continha maior concentração de alcaloides. Essa fração foi submetida a diferentes procedimentos cromatográficos como a cromatografia em coluna (CC), cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada preparativa, o que resultou no isolamento do alcaloide erisotrina (II). Análises por cromatografia a líquido de ultra eficiência acoplada a espectrometria de massas tandem em alta resolução com ionização por electrospray permitiram a identificação da erisotramidina (I). O extrato etanólico foi ainda submetido a extração ácido-base, de onde foi obtida a fração AcOEt alcaloídica, submetida a CC de onde foi isolada a erisotrina N-óxido (III). As estruturas dos alcaloides foram elucidadas através das técnicas espectroscópicas (ressonância magnética nuclear uni- e bidimensionais, e ultravioleta) e espectrométrica (espectrometria de massas). Desse modo o extrato etanólico, a fração CH2Cl2, a fração AcOEt alcaloídica e os alcaloides II e III foram submetidos ao ensaio anticolinesterásico in vitro, sendo que II exibiu atividade inibitória similar para AChE (IC50 1236.1 ± 173,2 µmol/L) e BChE (IC50 1011.8 ± 101,7 µmol/L), assim como o alcaloide III (IC50 1234,7 ± 192,4 e 1235,0 ± 39,1 µmol/L). Estes resultados demostraram que os compostos isolados possuem baixa atividade inibitória destas enzimas quando comparados com o controle positivo galantamina (IC50 5,0 ± 0,3 e 162,7 ± 28,8 µmol/L). O extrato etanólico e a fração CH2Cl2 apresentaram baixo potencial de inibição das enzimas, enquanto a fração AcOEt alcaloídica não apresentou atividade inibitória para AChE e BChE dentro do intervalo avaliado. Species of the genus Erythrina have been shown alkaloids with diverse pharmacological properties, including sedative, anti-hypertensive, hypnoti, bactericidal and fungicidal. Erythrina mulungu, known as mulungu, is a native species of the Cerrado and used in folk medicine for insomnia, depression and sedative. Reports in the literature about extracts and metabolites of E. mulungu motivated us to a study towards the alkaloids present in the stem bark. Thus, was prepared the ethanolic extract submitted to liquid-liquid extraction with hexano, CH2Cl2 and AcOEt. The fractions were evaluated by thin layer chromatography and revealed with iodochloroplatinate to identify the higher concentration of alkaloids in the fraction CH2Cl2. This fraction was submitted to different chromatographic procedures, such as column chromatography (CC), hight performance liquid chromatography and preparative thin layer chromatography, which resulted in the isolation of the alkaloid erysotrine (II). Analysis by ultra-high-performance liquid chromatography–electrospray ionization high-resolution tandem mass spectrometry allowed the identification of the erysotramidine (I). The ethanolic extract was also subjected to acid-base extraction, from which the alkaloidal fraction AcOEt was obtained. This fraction was subjected to CC from which erysotrine N-oxide (III) was isolated. The structures were elucidated by the spectroscopic (mono- and bi-dimensional nuclear magnetic resonances, and ultraviolet) and sprectrometric (mass spectrometry) techniques. Thus, the ethanolic extract, fraction CH2Cl2, EtOAc alkaloidal fraction, and alkaloids II and III were submitted to the in vitro anticholinesterase assay. Further, compound II exhibited similar inhibitory activities for AChE (IC50 1236.1 ± 173.2 µM) and BChE (IC50 1011.8 ± 101.7 µM), as well the alkaloid III (IC50 1234.7 ± 192.4 and 1235.0 ± 39.1 µM). These results demonstrated that the isolated compounds have low inhibitory activity when compared with the positive control galantamine (IC50 5.0 ± 0.3 e 162.7 ± 28.8 µM). The ethanolic extract and the CH2Cl2 fraction presented low inhibition potential of the enzymes, whereas the AcOEt alkaloid fraction showed no inhibitory activity for both AChE and BChE within the evaluated range of concentration. Dissertação (Mestrado)

A leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose. Leishmaniasis is one of the most worrying neglected tropical diseases worldwide and the second most deadly illness transmitted by insects in the world. Despite the high rate of leishmaniasis cases registered per year, the available drugs for the treatment of this disease are not effective, because the limitations of the medicines or the parasite resistance against the drugs in use. Therefore, scientific researches aiming the development of new anti-leishmaniasis compounds are an important field. In this sense, the present work aimed to synthesize a series of compounds with leishmanicidal potential. Thus, sixty-nine aromatic compounds (pyridine, pyrimidine and benzene derivatives) were planned by molecular hybridization and classic bioisosterism of nitrogen, oxygen and sulfur on the side chain. Compounds evaluated by molecular docking that presented best interactions with arginase, an important Leishmania target, were synthesized through aromatic nucleophilic substitution reactions. Among them, six were selected to subsequent nitro group reduction, in situ cyclization and hydrolysis reactions. Eighteen products were obtained, purified by column chromatography, characterized by spectroscopic and spectrometric techniques and evaluated for leishmanicidal activity. Compounds 2,6-(ethyl N,N'-diglycinate-yl)-3-nitropyridine (46), 2-(ethyl S-thioglycolate-yl)- 3-nitropyridine (48) and 2-(ethyl N-glycinate-yl)-3-nitropyridine (49) showed the best IC50 values of 79.0, 59.0 and 57.0 μg.mL–1, respectively, higher than amphotericin B, used as positive control (0.29 μg.mL–1). It is noteworthy that among the three compounds with the best biological results, 49 and 46 have ethyl glycinate moiety in the side chain and 49 and 48 are monosubstituted. The results obtained in this study are promising and enable new perspectives for new drugs development that can be used in the treatment of leishmaniasis. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Lantana trifolia L., conhecida popularmente como milho de grilo, é uma planta arbustiva utilizada na medicina popular para o tratamento de gripes, asmas e como calmante. Estudos químicos das folhas desta planta relataram a presença de compostos fenólicos. Dentro deste contexto, o presente trabalho teve como objetivo realizar o estudo dos compostos fenólicos das folhas e frutos de L. trifolia coletadas em Peirópolis/MG e Pontal/SP, além de avaliar o potencial antioxidante e a atividade antimicrobiana das frações obtidas da extração líquido-líquido. As frações acetato de etila e n-butanol apresentaram maiores teores de compostos fenólicos, exceto para as folhas de Peirópolis em que as frações acetato de etila e a hidrometanólica apresentaram maiores quantidades de fenóis totais. As frações mais polares das folhas e frutos dos dois locais apresentaram menores valores de CE50 (maior potencial antioxidante), fato que pode ser justificado pela presença dos compostos fenólicos. No ensaio para avaliação da atividade antibacteriana foi observado que as frações FoPoHex e FoPeAcOEt apresentaram moderada atividade (CIM 200 μg/mL para Aggregatibacter actinomycetemcomitans) e a fração FoPeAcOEt apresentou atividade moderada contra Streptococcus mitis (CIM 200 μg/mL). No ensaio antifúngico foi observado que as frações acetato de etila apresentaram valores de CIM menores que 100 μg/mL para as três linhagens de Candida avaliadas (C. albicans, C. tropicalis e C. glabrata), com destaque para as frações FrPoAcOEt, FrPeAcOEt e FrPenBut que apresentaram valores de CIM 1,46, 2,93 e 2,93 μg/mL, respectivamente, contra C. glabrata, próximos ao controle positivo anfotericina B (0,5–1,0 μg/mL). Com os resultados de citotoxicidade, foi calculado o índice de seletividade e, pela análise dos valores obtidos, foi possível concluir que as frações mais ativas no ensaio antifúngico foram mais seletivas contra o microorganismo C. glabrata do que para as células saudáveis. As frações acetato de etila e n-butanol das folhas e frutos foram submetidas à análise por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) acoplada a espectrometria de massas (EM) de onde foi possível indentificar quinze compostos fenólicos, sendo dez inéditos na planta. Utilizando a CLAE semipreparativa foi possível isolar o composto majoritário verbascosídeo que teve sua estrutura elucidada por EM e RMN. Lantana trifolia L., popularly known as “milho de grilo” is a shrub plant used in folk medicine to treat flu, asthma, and as sedative. Chemical studies of the leaves of this plant reported the presence of phenolic compounds. In this context, the presente study aimed to study the phenolic compounds of L. trifolia leaves and fruits collected in Peirópolis/MG and Pontal/SP, and then evaluate the antioxidant and antimicrobial activities of fractions from liquid-liquid extraction. The ethyl acetate and n-butanol fractions presented phenolic compounds in higher levels except for the Peirópolis leaves, where the ethyl acetate and hydromethanolic fractions presented these compounds in higher amounts. The more polar fractions of leaves and fruits from both locations presented lower values of EC50 (higher antioxidant potential), a fact that may be justified by the presence of phenolic compounds. In the assay for antibacterial activity it was observed that the FoPoHex and FoPeAcOEt fractions showed moderate activity (MIC 200 μg/mL for Aggregatibacter actinomycetemcomitans) and the FoPeAcOEt fraction showed moderate activity against Streptococcus mitis (CIM 200 μg/mL). In the antifungal assay it was observed that the ethyl acetate fractions showed MIC values lower than 100 μg/mL for the three Candida strains evaluated (C. albicans, C. tropicalis and C. glabrata), with emphasis on FrPoAcOEt, FrPeAcOEt and FrPenBut fractions who presented MIC values of 1.46, 2.93 and 2.93 μg/mL, respectively, against C. glabrata, close to the amphotericin B used as positive control (0.5–1.0 μg/mL). Along with the cytotoxicity results, the selectivity indexes were evaluated, and analyzing the values obtained was concluded that the most active fractions in the antifungal assay were more selective against C. glabrata than healthy cells. The ethyl acetate and n-butanol fractions of leaves and fruits were subjected to analysis by high performance liquid chromatography (HPLC) coupled to mass spectrometry (MS) from which was possible to identify fifteen phenolic compounds, of which ten are being reported in the plant for the first time. Using semi-preparative HPLC it was possible to isolate the major compound verbascoside that the structure was elucidated by MS and NMR spectroscopy.

Hibiscus sabdariffa L. é uma erva aromática, refrescante e adstringente utilizada na medicina popular como diurética, digestiva, antilipêmica, anti-hipertensiva e laxativa. Nas pétalas desta planta é relatada a ocorrência de polifenóis, sendo que vários estudos relacionaram estes metabólitos ao tratamento de doenças renais, estomacais, cardíacas e neurodegenerativas. Grande parte dos estudos realizados com H. sabdariffa é limitada aos extratos etanólicos e aquosos dos cálices, devido ao amplo consumo na forma de chá. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o perfil químico dos diferentes órgãos da planta e o potencial antioxidante, uma vez que esta atividade está relacionada ao tratamento de diversas patologias, tais como câncer, doenças cardiovasculares, disfunções cerebrais, doenças degenerativas e processos inflamatórios. Também foi avaliada a atividade leishmanicida uma vez que dados etnofarmacológicos relataram o uso do chá das folhas no tratamento da leishmaniose. Inicialmente, foram coletados cálices, pétalas, folhas e sementes dos quais foram preparados os respectivos extratos etanólicos, que seguido de extração líquido-líquido com solventes de polaridade crescente. Os extratos e frações foram submetidos a prospecção fitoquímica utilizando a cromatografia em camada delgada e diversos reveladores químicos, sendo possível sugerir a presença de esteroides, terpenoides, saponinas, propilpropanoides, fenilpropanoides e flavonoides. No ensaio para avaliação da atividade antioxidante foi possível observar que as frações n-butanol (CE50 64,3 ± 6,2 μg mL–1) e acetato de etila (CE50 69,3 ± 8,2 μg mL–1) das pétalas apresentaram os melhores resultados, o que pode ser justificado pela maior quantidade de fenóis totais (61,5 ± 2,8 e 30,7 ± 1,7 mg de EAG/g de amostra, respectivamente). No ensaio para avaliação da atividade leishmanicida foi observado que as frações n-hexano das folhas (CI50 40 ± 8 μg mL–1), pétalas (CI50 83 ± 16 μg mL–1) e cálices (CI50 67 ± 8 μg mL–1), apresentaram índices de seletividade de 0,37, 0,66 e 0,16, respectivamente. O extrato etanólico das sementes foi submetido à análise por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas, sendo possível observar a presença de uma série de ésteres (hexadecanoato de metila, hexadecanoato de etila, octadeca-9,12- dienoato de metila, 9-octadecenoato de metila, octadecanoato de metila, octadeca- 9,12-dienoato de etila, 9-octadecenoato de etila e octadecanoato de etila) e ácidos graxos (ácido hexadecanóico e ácido octadeca-9,12-dienoico) de cadeias longas, contribuindo assim para o conhecimento do perfil químico desta planta que tem ampla aplicação na medicina tradicional. Hibiscus sabdariffa L. is a refreshing and astringent aromatic herb used in folk medicine as diuretic, digestive, anti-lipemic, antihypertensive and laxative. In the petals of this plant is reported the occurrence of polyphenols, and several studies have related these metabolites to the treatment of kidney, stomach, heart and neurodegenerative diseases. Much of the studies conducted with H. sabdariffa are limited to the ethanolic and aqueous extracts of the calyces, due to the large consumption in the form of tea. In this sense, the present work had as objective to evaluate the chemical profile of the different organs of the plant and the antioxidant potential, since this activity is related to the treatment of several pathologies, such as cancer, cardiovascular diseases, cerebral dysfunctions, degenerative diseases and processes inflammatory. Additionally, leishmanicidal activity was evaluated because ethnopharmacological data reported the use of leaves of tea in the treatment of leishmaniasis. Initially, calyces, leaves, petals and seeds were collected from wich the respective ethanolic extracts were prepared, followed by liquid-liquid extraction with solvents of increasing polarity. The extracts and fractions were submitted to phytochemical prospecting using thin layer chromatography and several chemical developers, and it was possible to suggest the presence of steroids, terpenoids, saponins, propylpropanoids, phenylpropanoids and flavonoids. In the assay to evaluate the antioxidant activity, it was possible to observe that the fractions nbutanol (EC50 64.3 ± 6.2 μg mL–1) and ethyl acetate (EC50 69.3 ± 8.2 μg mL–1) showed the best results, which may be justified by the higher amount of total phenols (61.5 ± 2.8 and 30.7 ± 1.7 mg GAE/g sample, respectively). In the assay for evaluation of leishmanicidal activity, it was observed that the n-hexane fractions of the leaves (IC50 40 ± 8 μg mL–1), petals (IC50 83 ± 16 μg mL–1) and calyces (IC50 67 ± 8 μg mL–1) showed selectivity indexes of 0.37, 0.66 and 0.16, respectively. The ethanolic extract of the seeds was submitted to the analysis by gas chromatography coupled to mass spectrometry being possible to observe the presence of a series of esters (methyl hexadecanoate, ethyl hexadecanoate, methyl octadeca-9,12-dienoate, methyl 9-octadecenoate, methyl octadecanoate, ethyl octadeca-9,12-dienoate, ethyl 9-octadecenoate and ethyl octadecanoate) and fatty acids (hexadecanoic acid and octadeca-9,12-dienoic acid) of long chains, thus contributing to the knowledge of the chemical profile of this plant that has wide application in traditional medicine. Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

A evolução da ciência ao longo dos séculos impulsionou o desenvolvimento da química que inicialmente dependia das substâncias de origem natural. Com o passar dos anos, os produtos naturais passaram a ser inspiração para o desenvolvimento de novos compostos e, com isso, foi crescente o número de substâncias semissintéticas e sintéticas. Neste sentido, grande parte das metodologias sintéticas fazem uso de insumos que causam grande impacto ambiental e, consequentemente, são nocivos à saúde. Assim, os princípios da Química Verde tornam-se cada vez mais relevantes e a água pode ser utilizada como meio reacional, através da catálise micelar, por ser um solvente barato, normalmente disponível, não inflamável, não tóxico e também por não poluir o meio ambiente. Neste trabalho, um dos objetivos foi a síntese de compostos oxazolínicos (9 e 10) em soluções micelares e comparação dos resultados obtidos com a metodologia tradicional. As oxazolinas foram obtidas seguindo metodologias já descritas na literatura, entretanto, as reações em água não levaram à formação dos produtos de interesse, mesmo com alterações nas concentrações de surfactante, natureza dos mesmos, temperatura e força iônica do meio. Outro alvo deste trabalho foi a preparação de um composto híbrido entre a oxazolina 9 e compostos nitroaromáticos. Na reação entre o composto 9 e a 2,6-dicloronitropiridina (14), houve a formação de um híbrido (17) em que o cloro foi substituído na posição C-6 do núcleo piridínico. A reação não ocorreu na posição mais reativa (C-2) frente à substituição nucleofílica aromática (SNAr), possivelmente por fatores estéricos. Finalmente, o composto 17 foi preparado através da catálise micelar utilizando os surfactantes Brij 30 (2 e 4%), Triton (2 e 4%) e SDS (5%) em meio aquoso. Estes resultados são promissores, pois comprovam que a reação de SNAr pode ser realizada em “solventes verdes”, contribuindo com o desenvolvimento de metodologias sintéticas mais brandas ao meio ambiente. The evolution of science over the centuries improved the development of chemistry that originally depended of natural substances. Through the years, natural products have become inspiration for the development of new compounds and the number of semisynthetic and synthetic substances was increasing. In this sense, in the most of the synthetic methodologies have been made use of chemicals that cause great environmental impact and it are harmful to health. Thus, the principles of Green Chemistry become increasingly relevant and and water could be used as solvent by micellar catalysis, because it is cheap, usually available, non-flammable, non-toxic and does not pollute the environment. In this work, one of the goals was the synthesis of oxazoline compounds (9 and 10) in micellar solutions and comparing the results obtained with the traditional method. The oxazolines were obtained by methodologies described in the literature, however the water reactions did not lead to the formation of products, even with changes in surfactant concentration, nature of the products, temperature and ionic strength of the medium. Another aim of this work was the preparation of a hybrid between the oxazoline (9) and nitroaromatic compounds. The reaction between 9 and 2,6-dichloro-nitropyridine (14) led to the hybrid (17) with chlorine being substituted at C-6 position of the pyridine ring. The reaction did not occur at the reactive position (C-2) in a nucleophilic aromatic substitution (SNAr), possibly by steric factors. Finally, compound 17 was prepared using micellar catalysis by the surfactants Brij 30 (2 and 4%), Triton (2 and 4%) and SDS (5%) in an aqueous medium. These results are promising because they prove that the SNAr reaction can be performed on "green solvents" contributing to the development of synthetic methodologies more mild to the environment. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais

O presente trabalho teve como objetivo a síntese e a caracterização de uma série de isósteros aromáticos, que foram avaliados no ensaio anti-Trypanosoma cruzi. Estes compostos foram planejados utilizando estratégias de isosterismo e bioisosterismo. As substâncias 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26 foram sintetizadas via reações de substituição nucleofílica aromática (SNAr), utilizando como nucleófilos: cloridrato de glicinato de etila, tioglicolato de etila e glicolato de etila; e os substratos: 2,6- dicloro-3-nitropiridina, 2-cloro-3-nitropiridina e 1-cloro-2-nitropiridina. Os produtos 17, 18, 21, 22, 23, 25 e 26 foram submetidos à reação de redução do grupo nitro para amino utilizando ferro metálico (Feº) e cloreto de amônio (NH4Cl). Em seguida, ocorreu uma reação intramolecular que levou a formação dos produtos ciclizados 29, 30, 31, 32 e 34. Os compostos obtidos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas com ionização por electrospray e espectroscopia na região do infravermelho. A partir dos espectros de massas das substâncias 17, 18, 21, 22, 24 e 26, foi possível estabelecer um padrão de fragmentação geral, sendo que o derivado oxigenado apresentou, além daquele padrão, fragmentos adicionais, o que contribui para a confirmação da síntese destes produtos. Depois de caracterizadas as substâncias (18, 21, 22, 23, 26, 29, 31 e 34) foram submetidas aos ensaios para avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi e citotoxicidade. A atividade anti-Trypanosoma cruzi (IC50) dos compostos foi avaliada contra a cepa CL Brener do T. cruzi, sendo que nenhum dos compostos apresentou atividade anti-Trypanosoma cruzi nas concentrações avaliadas. A citotoxicidade foi determinada utilizando linhagens de células LLC-MK2. De acordo com os valores de CC50 observados neste modelo e nas concentrações avaliadas, foi possível constatar que os produtos não apresentaram citotoxicidade. The goal of this research deals with the synthesis and characterization of a series of pyridinic isosteres, which were evaluated in the anti-Trypanosoma cruzi assays. These compounds were designed using isosterism and bioisosterism strategies. The compounds 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25 and 26 were synthesized by nucleophilic aromatic substitution reaction (SNAr), using as nucleophiles: ethyl glycinate hydrochloride, ethyl thioglycolate and ethyl glycolate; and substrates: 2,6- dichloro-3-nitropyridine, 2-chloro-3-nitropyridine and 1-chloro-2-nitropyridine. The products (17, 18, 21, 22, 23, 25, 26) were submitted to the reduction reaction of nitro to amino group using metallic iron (Feº), and ammonium chloride (NH4Cl). In the sequence the intramolecular reaction led to the formation of cyclized products 29, 30, 31, 32 and 34. The compounds were characterized by nuclear magnetic resonance, electrospray ionization mass spectrometry and infrared spectroscopy. From the mass spectra of compounds 17, 18, 21, 22, 24 and 26, it was possible establish a general fragmentation, and the oxygenated derivative showed, in addition to that standard, additional fragments, which contributes to confirm the synthesis of these products. After the characterization of the compounds (18, 21, 22, 23, 26, 29, 31 and 34) tests for the evaluation of cytotoxicity and anti-Trypanosoma cruzi activity were performed. The anti-Trypanosoma cruzi activity (IC50) of the compounds was evaluated against CL Brener strain of T. cruzi and neither of the compounds showed anti-Trypanosoma cruzi activity. Cytotoxicity was determined using strains of LLC-MK2 cells. According with the CC50 values observed in this model and the concentrations evaluated, it was possible conclude that the products did not shown cytotoxicity.