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1. Hintergrund und Ziele: Die Hüftendoprothetik gewinnt dank der demographischen Entwicklungen immer mehr an Bedeutung und war bereits im Jahr 2009 auf Rang sieben der 50 am häufigsten durchgeführten Operationen. Ziel der Studie war es, Unterschiede im postoperativen Outcome nach Hüfttotalendoprothesenimplantation in Zusammenhang mit dem verwendeten Operationszugang aufzuzeigen. Verglichen wurden der laterale Zugang nach Bauer und der posteriore Zugang nach Moore mit dem anterolateralen minimalinvasiven Zugang nach Jerosch. 2. Material und Methoden: In die Studie eingeschlossen wurden 147 Patienten, die mit 154 elektiven Hüfttotalendoprothesen in den Jahren 2008 und 2009 versorgt wurden. Das Kollektiv teilte sich in eine minimalinvasive Gruppe (MIS-Gruppe) mit 47, eine Moore-Gruppe mit 20 und eine Bauer-Gruppe mit 87 Patienten auf. Erhoben wurden demographische, operationsbezogene und operationsbedingte Daten. Ferner wurde ein Studienfragebogen entwickelt und mit den Patienten telefonisch oder schriftlich ausgefüllt. 3. Ergebnisse: Die Patienten der MIS-Gruppe benötigten bei Entlassung signifikant weniger Schmerzmittel und hatten signifikant kürzere Narben als die Standardgruppen. Es zeigten sich schwach signifikant weniger Komplikationen in der MIS- als in der Moore-Gruppe. Die Operationsdauer war in der Bauer-Gruppe schwach signifikant kürzer als in der MIS-Gruppe. Es zeigte sich eine Tendenz zu einem geringeren Blutverlust und einer kürzeren Krankenhausverweildauer in der MIS-Gruppe gegenüber den Standard-Gruppen. Bei den Ergebnissen des Fragebogens zeigte die MIS-Gruppe signifikant höhere Schmerzpunktzahlen als beide Standardgruppen und schwach signifikant bessere Gesamtscorewerte als die Moore-Gruppe. 4. Praktische Schlussfolgerungen: Eine Operation durch einen minimalinvasiven Zugang ist mit einem geringere5n Blutverlust und postoperativ weniger Schmerzen verbunden. Auch ist er den Standardzugängen in der frühen funktionellen Rehabilitationsphase überlegen, im späteren Verlauf verliert sich dieser Vorteil jedoch. Teile dieser Arbeit wurden außerdem im Artikel "Operationszuänge zum Hüftgelenk - Outcomeanalyse mittels Bayreuther-Hüft-Bogen" [Chirurgische Praxis August 2012 Band75/Heft2 Seiten 215-226]veröffentlicht. 1. Study objective: Total hip arthroplasty gains, due to the demographic development, in importance and has already been number seven of the fifty most often performed operations in 2009. The studie’s aim was to analyze the influence of the approach in total hip athroplasty on the postoperative outcome. Therefore the results of the lateral approach of Bauer and the posterior approach of Moore were compared to the minimally invasive approach of Jerosch. 2. Material and methods: A total of 147 patients who got 154 elective total hip arthroplasties in 2008 and 2009 were selected and differentiated in three groups due to the used approach. Thus we got a MIS-group of 47, a Moore-group of 20 and a Bauer-group of 87 patients. Demographic, operation-related and operation-caused data was collected. Furthermore a questionaire was designed and was filled by phone call or in written form with the patients. 3. Results: By discharge the MIS-group needed significant less analgetics and had significant shorter scars than the standard-gruops. Complications were slightly significant less in the MIS-group than in the Moore-group. Operation time was weakly significant shorter in the Bauer-group than in the MIS-group. There was a trend to less blood loss and shorter hospitalisation in the MIS-group compared to the standard-groups. In the questionaire results the MIS-group reached significant higher pain-marks compared to the standard-groups and slightly significant better total score than the Moore-group. 4. Conclusions: The minimally invasive approach is accorded to less blood loss and less postoperative pain. Furthermore he is superior in the early rehabilitaion period, but this advantage dissapears in the later development. Parts of this study also have been published in the article "Operationszuänge zum Hüftgelenk - Outcomeanalyse mittels Bayreuther-Hüft-Bogen" [Chirurgische Praxis August 2012 Band75/Heft2 pages 215-226].

TNF is an important cytokine and acts as mediator of inflammatory tissue damage which is caused by immunologically mediated processes. TNF provides its effects via two signalling pathways using its two receptors, TNFR1 and TNFR2. In 2005 Vielhauer et al. revealed that TNFR2 plays an important role in the development of glomerulonephritis, which is one of the most important causes for renal failure and leads to proteinuria and renal dysfunction. Vielhauer found that TNFR2-/- mice were protected from the development of glomerulonephritis. Based on this hypothesis, we intended to further investigate and, therefore, tried to reproduce it in our experimental setup of glomerulonephritis induction. As parameters for the development of glomerulonephritis we observed proteinuria and typical histological changes in the renal structure. We also tested whether we could find a correlation between the development of glomerulonephritis and the concentration of TNFR2 in urine. We found out that amounts of soluble mTNFR2 in urine showed no correlation to the severity of disease. However, we were not able to reproduce Vielhauer’s findings, since TNFR2-/- mice in our setup were not protected against glomerulonephritis. We assumed that his findings could be explained by the presence of a so-called TNF-tolerance that has developed in the organism of TNFR2-/- mice because of former exposure to higher levels of TNF. Furthermore, we intended to study the development of experimental glomerulonephritis in mice that were transgenic for human TNFR2 (hTNFR2), which is able to interact with mouse TNF in a functional way. Working with these transgenic mice, we were able to establish an easy and reproducible way to identify mice that were transgenic for the hTNFR2 by detecting soluble hTNFR2 in urine of these mice. Contrary to our expectations, mice transgenic for hTNFR2 showed no signs of increased pathology and no enhanced inflammatory response to the induction of glomerulonephritis. One possible explanation may be provided by the fact that the mice we used in our experimental setup were exposed to constitutive overexpression of hTNFR2 instead of disease-correlating levels of mouse TNFR2 which may have an important impact on the development of glomerulonephritis. According to these findings, we assumed that inducing glomerulonephritis in mice according to our experimental protocol has no striking impact on the concentration of signalling TNFR2. Contrary to Vielhauer’s assumptions, antagonizing TNFR2 might not provide such special improvement in treatment of glomerulonephritis as TNF blockade does in the current clinical treatment of other chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel diseases or rheumatoid arthritis., TNF ist ein wichtiges Zytokin und spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von entzündlichen Gewebsschädigungen, die durch immunologische Prozesse vermittelt werden. TNF entfaltet seine Wirkung über zwei verschiedene Signalwege, unter Verwendung von TNFR1 oder TNFR2. Im Jahre 2005 fanden Vielhauer et al. heraus, dass TNFR2 eine wichtige Rolle in der Entstehung von Glomerulonephritis spielt, welche eine der wichtigsten Ursachen für die Entwicklung eines Nierenversagens ist und mit Proteinurie sowie einer gestörten Nierenfunktion einhergeht. Vielhauer stellte fest, dass TNFR2-/- Mäuse vor der Entstehung einer Glomerulonephritis geschützt waren. Ausgehend von dieser Hypothese wollten wir dies näher untersuchen und versuchten daher zunächst, Vielhauers Erkenntnisse in unserem Versuchsaufbau der experimentell induzierten Glomerulonephritis zu reproduzieren. Als Parameter zur Beurteilung der Glomerulonephritis dienten die Messung der Proteinkonzentration im Urin und typische histologische Veränderungen der Niere. Ausgehend von Vielhauers Erkenntnis, dass das Vorhandensein von TNFR2 eine entscheidende Rolle für die Entwicklung einer Glomerulonephritis spielt, untersuchten wir außerdem einen möglichen Zusammenhang zwischen der Entstehung einer Glomerulonephritis und der Entwicklung der Konzentration an TNFR2 im Urin. Hierbei fanden wir heraus, dass es keine Korrelation zwischen der Schwere der Glomerulonephritis und der Menge an löslichem TNFR2 im Urin der Mäuse gab. Im Gegensatz zu Vielhauer konnten wir jedoch nicht zeigen, dass die TNFR2-/-Mäuse in unserem Versuch gegen Glomerulonephritis geschützt waren, und nahmen an, dass dies möglicherweise auf eine sogenannte TNF-Toleranz zurückzuführen sei, die die TNFR2-/- Mäuse in unserem Versuch aufgrund einer vorherigen Exposition gegenüber höheren Konzentrationen an TNF entwickelt haben könnten. Darüber hinaus untersuchten wir die Entstehung einer Glomerulonephritis bei Mäusen, die transgen für den humanen TNFR2 (hTNFR2) waren, über den mäusliches TNF ebenfalls wirken kann. Während der Arbeit mit den transgenen Mäusen war es uns möglich, eine einfache und gut zu reproduzierende Methode zu entwickeln, diese transgenen Mäuse zu identifizieren, indem wir die Konzentration an löslichem hTNFR2 im Urin dieser Mäuse bestimmten. Entgegen unserer Erwartungen jedoch zeigten die transgenen Mäuse weder Anzeichen einer vermehrten Entwicklung einer Glomerulonephritis noch einer verstärkten Entzündungsreaktion. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die Tatsache liefern, dass die transgenen Mäuse einer krankheitsunabhängigen, kontinuierlichen Überexpression des hTNFR2 ausgesetzt waren und nicht einer mit der Schwere der Krankheit korrelierenden Konzentration an mäuslichem TNFR2, die entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung der Glomerulonephritis hat. Zusammenfassend führten unsere Ergebnisse uns zu der Annahme, dass das Herbeiführen einer Glomerulonephritis entsprechend unseres Versuchsaufbaus keinen entscheidenden Einfluss auf die Konzentration an TNFR2 hat und zu keiner verstärkten Signalwirkung von TNF über TNFR2 führt. Entgegen Vielhauers Annahme bietet daher das Antagonisieren von TNFR2, wie es derzeit in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen oder auch der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird, möglicherweise keine entscheidende Verbesserung in der Therapie der Glomerulonephritis.

In meiner Arbeit geht es zu Beginn um eine Begriffsdefinition bzw. -unterscheidung von Grundbildung, Grundtätigkeiten und Grundvorstellungen. Ich gehe weiters genauer auf die Grundvorstellungen von funktionalen Abhängigkeiten ein und spzialisiere mich dann auf quadratische Funktionen. Ich habe einen Lernpfad zu quadratischen Funktionen erstellt, den ich im zweiten Teil meiner Arbeit beschreibe.

Peptide synthetases constitute a family of multifunctional enzyme systems involved in the non-ribosomal biosynthesis of a variety of microbial peptide products, some with important medical and biotechnological applications as antibiotics (gramicidin S, tyrocidine, penicillins), immunomodulators (cyclosporin), extracellular surfactans (surfactin), and sideophores (enterobactin). The modular construction of the polypeptide chain opens the possibility for manipulation, and consequently generation of novel peptides with modified biological activity. Substrate activation is accomplished by formation of an acyladenylate, followed by charging of the activated moiety onto the sulfhydryl group of the 4˘- phosphopantetheine cofactor for subsequent modification and elongation. The crystal structure has provided a wealth of structural information, however the substrate binding sites, and the conformational changes which occur upon binding and prior to product release are currently unresolved issues. The major unanswered questions about the dynamic behaviour of peptide synthetases regard the binding of ATP, the juxtaposition of the b- and g-phosphates for adenylate formation, the mechanism of PPi release, and the significance of the thioesterification site in regulating the conformational stability of the activated intermediates. The functional importance of the two flexible loops comprising the most conserved residues, Arg416 and Lys186, has been studied by the use of mutant analysis, limited proteolysis, and chemical modification of tyrocidine synthetase 1. It has been proposed that the (S, T)GT(T, S)GxPKG signature sequence is involved in orienting the b- and g- phosphates for the catalytic reaction. The 4˘- phosphopantetheine cofactor is likely to be relevant for maintainance of the active site conformation, and consequently protection from decomposition by hydrolysis.