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OSE-127 is a humanized mAb targeting the IL-7Rα-chain (CD127), under development for inflammatory and autoimmune disease treatment. It is a strict antagonist of the IL-7R pathway, is not internalized by target cells, and is noncytotoxic. In this work, a first-in-human, phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center study was carried out to determine the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of OSE-127 administration. Sixty-three healthy subjects were randomly assigned to nine groups: six single ascending dose groups with i.v. administration (0.002–10 mg/kg), a single s.c. treatment group (1 mg/kg), and two double i.v. injection groups (6 or 10 mg/kg). Subjects were followed during 100 d after two i.v. infusions at 10 mg/kg. IL-7 consumption was inhibited by OSE-127 administration, as demonstrated by a decreased IL-7 pathway gene signature in peripheral blood cells and by ex vivo T lymphocyte restimulation experiments. OSE-127 was well tolerated, with no evidence of cytokine-release syndrome and no significant alteration of blood lymphocyte counts or subset populations. Altogether, the observed lack of significant lymphopenia or serious adverse events, concomitant with the dose-dependent inhibition of IL-7 consumption by target cells, highlights that OSE-127 may show clinical activity in IL-7R pathway–involved diseases.

Tumors exploit numerous immune checkpoints, including those deployed by myeloid cells to curtail antitumor immunity. Here, we show that the C-type lectin receptor CLEC-1 expressed by myeloid cells senses dead cells killed by programmed necrosis. Moreover, we identified Tripartite Motif Containing 21 (TRIM21) as an endogenous ligand overexpressed in various cancers. We observed that the combination of CLEC-1 blockade with chemotherapy prolonged mouse survival in tumor models. Loss of CLEC-1 reduced the accumulation of immunosuppressive myeloid cells in tumors and invigorated the activation state of dendritic cells (DCs), thereby increasing T cell responses. Mechanistically, we found that the absence of CLEC-1 increased the cross-presentation of dead cell–associated antigens by conventional type-1 DCs. We identified antihuman CLEC-1 antagonist antibodies able to enhance antitumor immunity in CLEC-1 humanized mice. Together, our results demonstrate that CLEC-1 acts as an immune checkpoint in myeloid cells and support CLEC-1 as a novel target for cancer immunotherapy.

Background Key transcripts of the IL-7R pathway were shown to accumulate in inflamed colon tissues of severe IBD patients not responding to conventional or biologics therapies. Furthermore, high expression of both IL7R and IL-7R signaling signature in the colon before treatment is strongly associated with non-responsiveness to anti-TNF therapy. We have designed a humanized monoclonal antibody targeting the IL-7Rα chain, named OSE-127 (lusvertikimab), which displays strict antagonist activity without cytotoxicity nor internalizing properties. In an ex vivo culture system using colon biopsies from UC patients, OSE-127 altered synthesis of interferon γ by Teff. In addition, IL-7R blockade by OSE-127 in humanized mouse models reduced human T cell homing to the gut and colonic inflammation (Belarif L et al, 2019). Methods A first-in-human, phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center study was carried out to determine the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of OSE-127 administration. Results Sixty-three healthy subjects were randomly assigned to OSE-127 or placebo with 45 of them exposed to the active product in 9 groups: 6 single ascending dose groups with intravenous (IV) administration (0.002-10 mg/kg), 1 subcutaneous treatment group (1 mg/kg) and 2 double IV infusion groups (6 or 10 mg/kg). OSE-127 was well tolerated, with no evidence of cytokine-release syndrome and no significant alteration of blood lymphocyte counts or subset populations. OSE-127’s pharmacokinetic half-life after a single dose increased from 4.6 days (1mg/kg) to 11.7 days (10 mg/kg) and, after a second dose, from 12.5 days (6 mg/kg) to 16.25 days (10 mg/kg). Receptor occupancy was ≥ 95% at doses ≥ 0.02 mg/kg and this saturation level was maintained up to >100 days after 2 IV infusions at 10 mg/kg. Furthermore, a differential gene expression signature performed in peripheral leukocytes, pre- and post-OSE-127 administration, identified six IL-7 pathway-related genes (BCL2, CISH, PTGER2, DPP4, SOCS2 and FLT3LG). Interestingly, decreased expression of this signature was sustained overtime in accordance with the systemic drug exposure. The differential expression of 4 of these 6 genes (BCL2, CISH, PTGER2, DPP4) has been individually validated by quantitative RT-qPCR, and this novel 4-gene signature appears to follow a dose-dependent expression. Conclusion Our data provide evidence that IL-7 receptor can be blocked in humans without inducing serious adverse events. The signature identified in the peripheral leukocytes of subjects having received OSE-127 represents a robust and simple means to monitor target engagement in the clinical setting. OSE-127 is currently being evaluated in a Phase 2b study in UC patients (CoTikiS study: NCT04882007).

International audience; La question des liens entre la langue et la réalité est classique en linguistique, en particulier pour la sémantique référentielle qui cherche à décrire les relations entre linguistique et extralinguistique (Kleiber, 1997). Le langage étant le lieu d'une activité indissociablement linguistique, sociale et culturelle (Lafont et Gardès-Madray, 1996), on constate que l'émergence dans les discours publics de nouveaux phénomènes (en particulier sociopolitiques : « musulmans modérés », « harcèlement de rue », « radicalisation »…) conduit les locuteurs à employer des procédés discursifs d'ajustement, d'élaboration ou encore de rejet, lesquels agissent comme des révélateurs de connaissances et de représentations accolées à ces phénomènes. La communication présente un modèle sémantico-logique d'analyse et de repérage de ces nominations (au sens de Siblot, 1997, 2001) émergentes, sensibles et sémantiquement et référentiellement instables.

International audience; T cell exclusion causes resistance to cancer immunotherapies via immune checkpoint blockade (ICB). Myeloid cells contribute to resistance by expressing signal regulatory protein-α (SIRPα), an inhibitory membrane receptor that interacts with ubiquitous receptor CD47 to control macrophage phagocytosis in the tumor microenvironment. Although CD47/SIRPα-targeting drugs have been assessed in preclinical models, the therapeutic benefit of selectively blocking SIRPα, and not SIRPγ/CD47, in humans remains unknown. We report a potent synergy between selective SIRPα blockade and ICB in increasing memory T cell responses and reverting exclusion in syngeneic and orthotopic tumor models. Selective SIRPα blockade stimulated tumor nest T cell recruitment by restoring murine and human macrophage chemokine secretion and increased anti-tumor T cell responses by promoting tumor-antigen crosspresentation by dendritic cells. However, nonselective SIRPα/SIRPγ blockade targeting CD47 impaired human T cell activation, proliferation, and endothelial transmigration. Selective SIRPα inhibition opens an attractive avenue to overcoming ICB resistance in patients with elevated myeloid cell infiltration in solid tumors.

The concept of radicalization was embraced by the French public authorities in the mid-2010s through various action plans aiming at detecting potential or proven cases of radicalization before the commission of jihadist-inspired terrorist acts. This institutionalization of the fight against radicalization relied on the territorial outlets of the State and on existing public policies (national education, child welfare, etc.). This thesis primarily investigates specialized prevention organizations, a sector at the crossroads of social labour and child welfare, that were particularly called upon to detect so-called radicalized profiles, because of their presence in areas considered priorities by city policies.This work deals with the semantic-discursive characteristics of the lexeme radicalization in institutional and political speeches, as well as in social work speeches.The analysis uses two types of materials: 680 institutional speeches produced by the French government between 2013 and 2018 (containing the lemma radicalization), and ten semi-structured interviews conducted as part of an investigation of specialized prevention educators of the Occitanie Region. This freely accessible corpus constitutes an unprecedented resource for linguists, sociologists and political scientists, but also for students in social careers, as well as social workers wishing to analyse further the programmes of meaning and uses of the notion of radicalization.On the socio-discursive level, the contrastive study of these two corpora makes it possible to observe the production of a public policy and its reception within a sector that is directly concerned. From a linguistic point of view, it is a matter of developing and formalizing a process for analysing the notion of radicalization. The proposed model is based on an in-depth study of work in the sociology of social movements which aims to describe the mechanisms specific to radical trajectories, a synthesis of which is presented in the first part of the thesis. Three major observations emerge: (i) radicalization is a complex socio-political notion whose meaning escapes stabilization, (ii) radicalization is an intrinsically processual concept, (iii) radicalization is a multifactorial and multidimensional notion.Based on these findings, I designed an ad hoc linguistic analysis corpus that integrates three axes. On the first axis, I retrace the manifestations of the semantic and discursive instability of the notion of radicalization. I question, on the one hand, the meaning in language of the word radicalization, and, on the other hand, its discursive status of 'nomination'. For this purpose I probe into both referential and linguistic facets carried by the noun. The second axis questions the dynamics of the radicalization process and its representations in the two sources of discourse under study. The analysis emphasizes the different stages of the process, as well as the mechanisms of passage between these stages, modelled with a topologically inspired framework. The third axis focuses on the causal representations of radicalization. This representation sheds light on the causal factors that were judged decisive by institutional words and by social workers in order to explain the entering of individuals, their progression and their maintenance in radical engagement.More broadly, this work argues for a better knowledge of linguistic methods, insufficiently mobilized, and still too little known in other social sciences. It offers tools that shed light on the meaning and uses of complex and composite notions, notably through the contextualized study of their semantic profiles and the discursive processes that update them. This original interpretive path can be reproduced, in particular for disciplines whose object is to describe and model, from their discursive inscription, concepts related to socially sensitive themes., Le concept de radicalisation a été investi par les pouvoirs publics français au mitan des années 2010 à travers des plans d’action visant à détecter des cas potentiels ou avérés de radicalisation avant la commission d’actes terroristes d’inspiration djihadiste. Cette institutionnalisation de la lutte contre la radicalisation s’est appuyée sur les relais territoriaux de l’État et sur des politiques publiques existantes (Éducation Nationale, Aide sociale à l’enfance…). Dans ce travail je me suis intéressée aux associations de prévention spécialisée, un secteur au croisement du travail social et de l’Aide sociale à l’enfance, sollicité dans la détection de profils dits radicalisés en raison de sa présence sur des territoires classés prioritaires par les politiques de la ville.La thèse s’intéresse à la mise en discours du lexème radicalisation dans les discours institutionnels et politiques et dans les discours du travail social, selon une perspective sémantico-discursive.L’analyse utilise deux matériaux : 680 discours institutionnels produits par l’exécutif français entre 2013 et 2018 (contenant le lemme radicalisation), et dix entretiens semi-directifs menés dans le cadre d’une enquête auprès d’éducateurs de prévention spécialisée de la Région Occitanie. Ce corpus constitue une ressource inédite pour les linguistes, sociologues et politistes, mais aussi étudiants en carrières sociales et travailleurs sociaux désireux d’approfondir les programmes de sens et les usages de la notion de radicalisation.Sur le plan socio-discursif, l’étude contrastive de ces deux corpus permet d’observer la production d’une politique publique et sa réception au sein d’un secteur directement concerné. Sur le plan langagier, il s’agit d’élaborer et de formaliser une démarche d'analyse de la notion de radicalisation. La modélisation proposée repose sur l’étude approfondie des travaux en sociologie des mouvements sociaux qui cherchent à décrire les mécanismes propres aux trajectoires radicales. Trois grands constats émergent : (i) la radicalisation est une notion sociopolitique complexe dont le sens échappe à la stabilisation, (ii) la radicalisation est un concept intrinsèquement processuel, (iii) la radicalisation est une notion pluricausale et multidimensionnelle. Partant de ces constats, j’ai conçu un parcours d’analyse linguistique ad hoc qui intègre trois axes. Sur le premier axe, on retrace les manifestations de l’instabilité sémantique et discursive de la notion de radicalisation. Je m’interroge d’une part sur le sens en langue du mot radicalisation, et d’autre part à son statut discursif de nomination. De manière originale, on sonde à cet effet les facettes tant référentielles que langagières portées par la nomination. Le deuxième axe questionne les dynamiques du processus de radicalisation. L’analyse met l’accent sur les différentes étapes du processus, ainsi que sur les mécanismes de passage entre ces étapes, modélisés au moyen d’un schème d’inspiration topologique. Le troisième axe place la focale sur les représentations causales de la radicalisation. Je mets en lumière les facteurs causaux jugés déterminants par la parole institutionnelle et par les travailleurs sociaux pour expliquer l’entrée des individus, leur progression et leur maintien dans l’engagement radical. Plus largement, ce travail plaide pour une meilleure connaissance des méthodes linguistiques, insuffisamment mobilisées, et encore trop peu connues des autres sciences humaines et sociales. Il propose des outils qui permettent d'éclairer le sens et les usages des notions complexes et composites, grâce notamment à l'étude contextualisée de leurs profils sémantiques et des procédés discursifs qui les actualisent. Ce parcours interprétatif original peut être reproduit, en particulier pour les disciplines dont l'objet est de décrire et de modéliser, à partir de leur inscription discursive, des concepts liés à des sujets socialement sensibles.

International audience; Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are a heterogeneous population of immature hematopoietic precursors known to suppress immune responses. Interaction of SIRP alpha (SIRPα), expressed by myeloid cells, with the ubiquitous receptor CD47 is an important immune checkpoint of the innate response regulating macrophages and dendritic cells functions. We previously described that MDSC expressing SIRPα accumulated after transplantation and maintained kidney allograft tolerance. However, the role of the SIRPα/CD47 axis on MDSC function remained unknown. Here, we found that blocking SIRPα or CD47 with monoclonal antibodies (mAbs) induced differentiation of MDSC into myeloid cells overexpressing MHC class II, CD86 costimulatory molecule and increased secretion of macrophage-recruiting chemokines (eg, MCP-1). Using a model of long-term kidney allograft tolerance sustained by MDSC, we observed that administration of blocking anti-SIRPα or CD47 mAbs induced graft dysfunction and rejection. Loss of tolerance came along with significant decrease of MDSC and increase in MCP-1 concentration in the periphery. Graft histological and transcriptomic analyses revealed an inflammatory (M1) macrophagic signature at rejection associated with overexpression of MCP-1 mRNA and protein in the graft. These findings indicate that the SIRPα-CD47 axis regulates the immature phenotype and chemokine secretion of MDSC and contributes to the induction and the active maintenance of peripheral acquired immune tolerance.

The BAG3- and SIRPα- mediated pathways trigger distinct cellular targets and signaling mechanisms in pancreatic cancer microenvironment. To explore their functional connection, we investigated the effects of their combined blockade on cancer growth in orthotopic allografts of pancreatic cancer mt4–2D cells in immunocompetent mice. The anti-BAG3 + anti-SIRPα mAbs treatment inhibited (p = 0.007) tumor growth by about the 70%; also the number of metastatic lesions was decreased, mostly by the effect of the anti-BAG3 mAb. Fibrosis and the expression of the CAF activation marker α-SMA were reduced by about the 30% in animals treated with anti-BAG3 mAb compared to untreated animals, and appeared unaffected by treatment with the anti-SIRPα mAb alone; however, the addition of anti-SIRPα to anti-BAG3 mAb in the combined treatment resulted in a > 60% (p p p

International audience; Notion récemment investie par les pouvoirs publics à travers différents plans d’action, la radicalisation fait l’objet d’une demande sociale forte qui se matérialise notamment par des appels à financement de projets de recherche. Ce type de demande, s’il représente des opportunités de financements pour les chercheurs, apporte également son « lot d’interrogations et de tâtonnements sur les pratiques » (Léglise 2000), notamment chez les linguistes qui observent traditionnellement des réticences à intervenir dans le champ social (Rivera et alli 2012 : 141). Ma communication s'est proposée de revenir sur une recherche en cours (thèse de doctorat co-financée par l'Université Paul-Valéry Montpellier 3 et la Région Occitanie) dans laquelle je m’intéresse à la circulation et à la mise en sens du lexème radicalisation dans les discours institutionnels et dans les discours du travail social - plus précisément chez les éducateurs de prévention spécialisée -, selon une perspective de sémantique du discours (Lecolle et al. 2018). Le discours de ces professionnels, non immédiatement accessible au chercheur car étant à « produire par le mouvement de la recherche elle-même » (Boutet et al. 1995), a été recueilli, dans la présente étude, par l’intermédiaire d’un terrain d’enquête. J'ai questionné dans un premier temps ma place de chercheure dans la construction de ce terrain en revenant sur les étapes qui ont mené à la collecte du matériau langagier. Partant de ce retour réflexif, j'ai discuté dans un second temps du degré d’implication de ma recherche, en suivant l’axe proposé par St Georges (2012) qui distingue pour les travaux s’appuyant sur un terrain, recherche « appliquée », recherche « impliquée » et recherche « engagée ». A cet effet, j'ai tâché d’émettre des propositions en faveur d’une recherche « impliquée » (c’est-à-dire une recherche qui aspire à faire connaître ses analyses au terrain) notamment pour les travaux dont le lieu d’investigation(s) est l’unité discursive.Boutet, J., Gardin, B., & Lacoste, M. (1995). Discours en situation de travail. Langages, (117), 12‑31. https://doi.org/10.3406/lgge.1995.1703Lecolle, M., Veniard, M., & Guérin, O. (2018). Pour une sémantique discursive : propositions et illustrations. Langages, (210), 35‑54. https://doi.org/10.3917/lang.210.0035Léglise, I. (2000). Présentation. Lorsque les linguistes interviennent : écueils et enjeux. Revue francaise de linguistique appliquee, (5), 5‑13.Rivera, C., Brunner, P., Chaves, A., & Pordeus, M. (2008). La notion de terrain de recherche : une perspective renouvelée pour l’analyse du discours. In L’analyse du discours dans la société. Engagement du chercheur et demande sociale. Paris : Honoré Champion.Saint-Georges, I. (2012). Analyse des pratiques langagières et retombées pratiques pour le terrain : réflexions épistémologiques et propositions méthodologiques pour la construction d’un projet de recherche « impliqué » ou « engagé ». In L’analyse du discours dans la société :engagement du chercheur et demande sociale (p. 119‑140). Paris : L’Harmattan.

Health students mobilized during the first two epidemic waves of COVID-19. They demonstrated their capacity for autonomy and initiative. They were able to adapt to the reorganization of their training and maintain a strong professional identity. Two senior health managers pay tribute to their commitment, their courage and their professional conscience.