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Tese no âmbito do Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, ramo de Farmácia Clínica apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. The systematic review is a research method that aims to identify, select, characterize and analyse all available evidence to answer a research hypothesis. It is performed according to a rigorous methodology to minimize bias, increase transparency and present reliable and robust results. The systematic review can be used as a method to summarise data useful in clinical decision process, for healthcare professionals and consumers, or in regulatory decision process, for regulatory authorities. Pharmacovigilance is the science that study drugs’ safety. It aims to identify, characterize, assess and act on the adverse drug effects. Drugs’ safety monitoring is performed in all phases of the drugs’ lifecycle. Several methods are available to pharmacovigilance. Common adverse drug effects are detected in pre-marketing phase. Nonetheless, due to the disadvantages of the pre-marketing clinical studies, such as reduced sample size, homogenous sample of subjects and time horizon, drugs’ safety profile is essentially characterised at post-marketing phase. Spontaneous reporting, observational clinical studies or published case reports are some of the available post-marketing studies. The systematic review can combine data from the different studies. Several systematic reviews on drug’s safety have been published. However, drug’s safety monitoring has special issues, namely in the management of different study designs. Moreover, to produce high quality systematic reviews, a recommendation describing the methodology to perform it should be followed. This thesis aimed to assess systematic review in drug’s safety, namely to study if the available recommendations to conduct and report a systematic review are prepared to be used in drug’s safety assessment. Systematic reviews methodology has become well established. Several research groups are entirely dedicated to this. However, the role of the systematic review in drug’s safety is not yet defined. There are few recommendations to conduct and/ or to report a systematic review in drug’s safety and their methods are still under development. Several issues need further research. There are no strategies to search several sources of information to retrieve data on drug’s safety. It is also important to define how to combine data from different study designs. In addition, the available methodological quality scales are not prepared to evaluate study designs such as case reports, spontaneous reports or some designs of observational studies, which are important studies in drug’s safety monitoring. In order to avoid bias and misleading information provided by the methodological differences identified in the available recommendations, systematic reviews in drug’s safety assessment may benefit from a single recommendation to conduct and/or to report it. A revisão sistemática é um método de investigação que pretende identificar, selecionar, caracterizar e avaliar toda a evidência disponível de forma a responder a uma hipótese de investigação. A revisão sistemática é elaborada de acordo com uma metodologia rigorosa a fim de minimizar o risco de viés, aumentar a transparência e apresentar resultados robustos e de confiança. A revisão sistemática pode ser usada como um método de síntese de informação, útil na tomada de decisão clínica, para profissionais de saúde e utentes, ou na tomada de decisão regulamentar, para as autoridades reguladoras. A farmacovigilância é a ciência que estuda a segurança dos medicamentos. Esta tem como objetivos identificar, caracterizar, avaliar e atuar sobre os efeitos adversos a medicamentos. A monitorização da segurança do medicamento é feita em todas as fases do ciclo de vida do medicamento. Vários métodos estão disponíveis em farmacovigilância. Os efeitos adversos a medicamentos mais comuns são detetados na fase de pré-comercialização. No entanto, devido às desvantagens dos estudos clínicos na fase de pré-comercialização, tais como uma amostra de indivíduos homogénea e reduzida ou o curto horizonte temporal, o perfil de segurança dos medicamentos é essencialmente caracterizado na fase de pós-comercialização. A notificação espontânea, os estudos clínicos observacionais e os casos de efeitos adversos descritos na literatura são alguns exemplos de estudos conduzidos na fase de pós-comercialização. Algumas revisões sistemáticas têm sido elaboradas, avaliando a segurança de medicamentos. Contudo, a avaliação da segurança de medicamentos apresenta alguns desafios, nomeadamente na combinação de dados de estudos com diferentes desenhos. Adicionalmente, deve ser seguida uma recomendação para elaborar e reportar revisões sistemáticas, de modo a produzir revisões de elevada qualidade. Esta tese teve como objetivo avaliar a revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos, nomeadamente analisar se as recomendações atuais para elaborar e reportar revisões sistemáticas são adequadas para serem usadas na monitorização de segurança de medicamentos. A metodologia da revisão sistemática tem sido bem estabelecida. Vários grupos de investigação dedicam-se inteiramente ao estudo da revisão sistemática. Todavia, a utilização da revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos ainda não está bem definida. Existem poucas recomendações para elaborar e/ ou reportar uma revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos. Os seus métodos diferem e ainda não estão adaptados às necessidades que se verificam durante a avaliação de segurança de medicamentos. Vários aspetos metodológicos necessitam de mais investigação. Estratégias de pesquisa em diferentes fontes de informação, para os diferentes desenhos de estudo sobre segurança de medicamentos, devem ser definidas. Como combinar os dados provenientes dos diferentes tipos de estudos é também um desafio. Adicionalmente, as atuais escalas de avaliação da qualidade metodológica não permitem avaliar estudos que são importantes na monitorização de segurança de medicamentos, tais como os casos descritos na literatura, a notificação espontânea ou outro tipo de estudos observacionais. Uma única metodologia reduziria o risco de viés e evitaria gerar informação incorreta. Deste modo, uma única recomendação para elaborar e reportar uma revisão sistemática beneficiaria a utilização da revisão sistemática na avaliação da segurança de medicamentos.

Supplemental material, sj-pdf-1-opp-10.1177_1078155220957079 for Real-world intensive safety monitoring of biosimilars rituximab and trastuzumab in a Portuguese oncology hospital by Diogo Mendes, Joana Abrantes, Graça Rigueiro, Ana Filipa Pais, Ana Penedones, Carlos Alves and Francisco Batel-Marques in Journal of Oncology Pharmacy Practice

Supplemental Material for Intensive safety monitoring program of antineoplastic medicines: A pilot study in a Portuguese oncology hospital by Diogo Mendes, Graça Rigueiro, Rui S Silva, Ana Penedones, Carlos Alves, Gabriela Sousa and Francisco Batel-Marques in Journal of Oncology Pharmacy Practice

Additional file 1. Results of systematic reviews conducted and reported according to the two most used recommendations on drugâ s safety systematic reviews.

Francisco Batel Marques,1,2 Ana Penedones,1,2 Diogo Mendes,1,2 Carlos Alves,1,2 1CHAD – Centre for Health Technology Assessment and Drug Research, AIBILI – Association for Innovation and Biomedical Research on Light and Image, 2School of Pharmacy, University of Coimbra, Coimbra, Portugal Introduction: The growing evidence of the increased frequency and severity of adverse drug events (ADEs), besides the negative impact on patient’s health status, indicates that costs due to ADEs may be steadily rising. Observational studies are an important tool in pharmacovigilance. Despite these studies being more susceptible to bias than experimental designs, they are more competent in assessing ADEs and their associated costs.Objective: To identify and characterize the best available evidence on ADE-associated costs.Methods: MEDLINE, Cochrane Library, and Embase were searched from 1995 to 2015. Observational studies were included. The methodological quality of selected studies was assessed by Cochrane Collaboration tool for experimental and observational studies. Studies were classified according to the setting analyzed in “ambulatory”, “hospital”, or both. Costs were classified as “direct” and “indirect”. Data were analyzed using descriptive statistics. The total incremental cost per patient with ADE was estimated.Results: Twenty-nine (94%) longitudinal observational studies and two (7%) cross-sectional studies were included. Twenty-three (74%) studies were assessed with the highest methodological quality score. The studies were mainly conducted in the US (61%). Twenty (65%) studies evaluated any therapeutic group. Twenty (65%) studies estimated costs of ADEs leading to or prolonging hospitalization. The “direct costs” were evaluated in all studies, whereas only two (7%) also estimated the “indirect costs”. The “direct costs” in ambulatory ranged from €702.21 to €40,273.08, and the in hospital from €943.40 to €7,192.36.Discussion: Methodological heterogeneities were identified among the included studies, such as design, type of ADEs, suspected drugs, and type and structure of costs. Despite such discrepancies, the financial burden associated with ADE costs was found to be high. In the light of the present findings, validated methods to measure ADE-associated costs need future research efforts. Keywords: drug costs, health care costs, drug-related side effects and adverse reactions, review

Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. Introdução Os medicamentos biológicos têm características distintas dos restantes medicamentos que tornam o seu perfil de segurança único, requerendo diferentes necessidades de monitorização. Recentemente, três medicamentos biológicos foram aprovados na área da oftalmologia. Objetivo O objetivo deste estudo é monitorizar a segurança dos medicamentos biológicos oftálmicos através da identificação e caracterização dos medicamentos biológicos; caracterização do alvo terapêutico e indicações terapêuticas para as quais estão indicados; identificação da iatrogenia medicamentosa associada; e identificação dos indicadores de segurança que permitam monitorizar a segurança do tratamento na prática clínica. Métodos A identificação dos medicamentos biológicos foi feita a partir da base de dados Infomed. A caracterização dos medicamentos e das respetivas indicações terapêuticas foi baseada no respetivo resumo das características do medicamento (RCM). O estudo da iatrogenia medicamentosa foi dividido em dois períodos: pré e pós-comercialização. No período précomercialização foram revistos os ensaios clínicos aleatorizados e controlados (RCT) de fase III. No período pós-comercialização foram revistos os RCT e os casos de reações adversas descritos na literatura e analisaram-se as notificações espontâneas suspeitas europeias desde a data de aprovação de cada medicamento até 31 de maio de 2013. Resultados Identificaram-se três medicamentos biológicos indicados em oftalmologia: pegaptanib, ranibizumab e VEGF Trap-eye. Estes são inibidores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e estão indicados no tratamento da degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) neovascular, edema macular diabético (EDM) e edema macular secundário de oclusão do ramo da veia central da retina (ORVCR) e oclusão da veia central da retina (OVCR). A percentagem de doentes que sofreu um evento adverso foi elevada. Porém, a proporção de eventos adversos graves foi baixa. Os eventos adversos oculares foram os mais frequentes, sendo os mais significativos flocos vítreos, hemorragia ocular, pressão intraocular (PIO) aumentada, dor ocular e opacidade do vítreo. Eventos adversos como endoftalmite foram associados ao procedimento de injeção. Não foram identificados eventos adversos sistémicos significativos. Os eventos adversos tromboembólicos e os relacionados com a iv inibição sistémica do VEGF (hipertensão e hemorragia não-ocular) foram numericamente superiores nos grupos de doentes tratados com os medicamentos em estudo, contudo não foram significativos. O estudo dos dados pós-comercialização confirmou a incidência de eventos como PIO aumentada, dor ocular, hemorragia ocular e endoftalmite; e identificou novos riscos como rasgaduras do epitélio pigmentado da retina (EPR) e reações de hipersensibilidade. Parece existir uma relação entre a incidência de alguns efeitos adversos com fatores intrínsecos ao doente. Não existem dados que avaliem a incidência de eventos adversos tromboembólicos e os relacionados com a inibição sistémica do VEGF na prática clínica, nem o impacto desta terapêutica em longo tempo de latência. Não foram identificadas orientações sobre monitorização da segurança do tratamento com estes medicamentos. Conclusões Existem efeitos adversos associados ao tratamento com os medicamentos biológicos oftálmicos que devem ser monitorizados na prática clínica. Devido à falta de orientações na prática clínica que permitam monitorizar estes, deve ser elaborado um plano de monitorização da segurança durante o tratamento Introduction Biologics have different characteristics compared with other medicines that contribute to a unique safety profile, requiring a different approach in their management. Recently, three biologics were approved for treatment of ophthalmic diseases. Aim The aim of this study is to monitor the safety of ophthalmic biologics through the identification and characterization of them; characterization of therapeutic target and their therapeutic indications; identification of iatrogenic drug; and identification of safety parameters to clinical monitoring. Methods Biologics were identified through Infomed database. The biologics and their therapeutic indications characterization were based on their respective summary of product characteristics (SPC). The study of iatrogenic drug was divided into two periods: pre- and post-marketing. Randomized and controlled trials (RCT) of phase III were reviewed to study pre-marketing safety of biologics. To study post-marketing safety, all RCT and case reports available were also reviewed and, additionally, all European spontaneous reports available since biologics approval date to 31 may 2013 were analysed. Results Three biologics were indentified for treatment of ophthalmic diseases: pegaptanib, ranibizumab and VEGF Trap-eye. All of biologics are inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) and are approved for treatment of age-related macular degeneration (AMD), diabetic macular edema (DME) and macular edema secondary to branch retinal vein occlusion (BRVO) and central retinal vein occlusion (CRVO). The percentage of patients who suffer an adverse event was high. However, the proportion of these which was considered serious was low. Ocular adverse events were most frequent than systemic adverse events, being the most significant vitreous floaters, ocular hemorrhage, increased intraocular pressure (IOP), ocular pain and vitreous opacity. Some adverse events such as endophthalmitis were related to injection procedure. None of the systemic adverse events were significant. Thromboembolic adverse events and those related with systemic inhibition of VEGF (such as hypertension and non-ocular hemorrhage) were numerically superior on the biologic treatment group, though they are not significant. vi The post-marketing safety study confirmed the incidence of certain adverse events such as increased IOP, ocular pain, ocular hemorrhage and endophthalmitis; and new safety concerns were identified such as retinal pigmented epithelial (RPE) tears and hypersensitivity reactions. The occurrence of some adverse events seems to be related to patient intrinsic factors. There’s no data available that evaluate the incidence of thromboembolic adverse events and those related with systemic inhibition of VEGF on clinical practice, neither long-term safety studies. No safety management recommendations available for treatment with ophthalmic biologics were indentified. Conclusions There are some adverse effects related to ophthalmic biologics’ treatment that must be monitored in clinical practice. Due to lack of orientations in clinical practice to monitor them, it must be done a safety management plan during the treatment with these medicines.

Additional file 1: List of references from included and excluded studies.

Additional file 1: List of references from included and excluded studies.