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El SARS-CoV-2 es un β-coronavirus que causa la enfermedad COVID-19, provocando en los casos más extremos un síndrome respiratorio agudo severo o incluso la muerte. Conocer y entender la respuesta inmunitaria innata y adaptativa al virus se convirtió en uno de los principales retos al inicio de esta pandemia y fueron numerosos los estudios que la empezaron a describir. En los trabajos publicados hasta el momento en el que se inició esta tesis doctoral, se detectaron alteraciones en el sistema inmunitario innato como un déficit en el número y función de células dendríticas (CD), además de algunas características de la respuesta específica humoral y la mediada por linfocitos T. Estas y otras alteraciones inmunitarias desencadenaban una infamación exacerbada, que en los individuos más graves y debido a la falta de tratamientos eficaces, desembocaba en patologías severas. Para completar la información que hasta ese momento se conocía y caracterizar mejor la respuesta al SARS-CoV-2, consideramos necesario analizar pormenorizadamente las alteraciones inmunitarias en células innatas y la calidad de la respuesta específica de las células T, tanto en el momento de la infección aguda como siete meses después de la infección. Otro de los factores clave para comprender mejor la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 es la respuesta heteróloga o cruzada con coronavirus endémicos, por lo que también estudiamos este factor en una cohorte de individuos sanos prepandemia. Una de las principales poblaciones afectadas por la progresión más grave de la COVID-19 fueron individuos de edad avanzada. Esto hizo que se convirtieran en uno de los primeros focos de atención a la hora de suministrar vacunas que les protegieran de esta enfermedad. Sin embargo, estudios en vacunas frente a otros virus han demostrado que las personas de mayor edad muestran una menor respuesta vacunal. Esto se debe en gran parte al agotamiento que sufre el sistema inmunitario con la edad, denominado: inmunosenescencia. Por lo tanto, vimos necesario describir cuáles eran los defectos inmunitarios asociados a la edad que afectaban a que hubiera una menor respuesta a la vacuna SARS-CoV-2 más utilizada hasta el momento en nuestro país, la vacuna de Pfizer-BioNTech (BNT162b2), comparando una cohorte de individuos jóvenes y otra de personas de mayor edad. Los objetivos de la presente tesis doctoral fueron los siguientes: i) describir los defectos en células dendríticas (CD) asociados a la infección por SARS-CoV-2 y a la gravedad de la COVID-19 y conocer si estos defectos en las CD perduraban siete meses tras la infección, ii) estudiar la calidad de la respuesta SARS-CoV-2 específica mediada por linfocitos T, si se asocia a la gravedad de la COVID-19 en infección aguda, si ésta perduraba siete meses tras la infección y si se relacionaba con la respuesta a coronavirus endémicos (HCoV), y iii) Analizar factores de la inmunidad innata y adaptativa asociados a menor respuesta a la vacuna BNT162b2 contra SARS-CoV-2 en personas mayores de 60 años. En la infección aguda observamos que los pacientes infectados por SARS-CoV- 2 hospitalizados mostraron bajos niveles de células dendríticas mieloides (CDm) CD1c+ y células dendríticas plasmacitoides (CDp), asociados a una menor producción de interferón (IFN)-α y un patrón alterado de marcadores inflamatorios. Además, el déficit en la producción de IFN-α se asoció a la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados. Siete meses tras la infección describimos que algunos de estos defectos observados en CD, sobre todo aquellos asociados a marcadores de activación (CD86+ y CD4+), únicamente se recuperan en pacientes previamente no hospitalizados tras siete meses de la infección. Sin embargo, los bajos niveles de CD (CD1c+ CDm y CDp) y defectos asociados a marcadores de migración a mucosa intestinal (integrina 4 7) y tolerogénesis (Indoleamine 2,3 dioxygenase o IDO) no se recuperaron siete meses tras la infección tanto en pacientes previamente hospitalizados como no hospitalizados. Por otro lado, en cuando a la respuesta T específica de SARS-CoV-2 se refiere, observamos que las combinaciones de citoquinas con únicamente IFN- se asociaban a mayor gravedad de la COVID-19, mientras que aquellas que presentaron interleucina (IL)-2 se asociaron con un mejor curso de la infección aguda. Además, los pacientes leves presentaban una respuesta T específica de SARS-CoV-2 más polifuncional. Por último, encontramos en pacientes graves una mayor producción de anticuerpos asociada de forma inversa a la expresión de combinaciones que incluían IL-2. Nos gustaría destacar que siete meses tras la infección, aun se detectó respuesta celular y humoral, observándose una calidad de la respuesta T similares a los de infección aguda. No obstante, los sujetos previamente hospitalizados presentaban un mayor agotamiento (T cell immunoglobulin and ITIM domain o TIGIT) en células T. Por último, se encontró una asociación entre la respuesta a coronavirus endémicos y SARS-CoV-2 principalmente mediada por la expresión IL-2. Adicionalmente, cuando estudiamos la respuesta a la vacuna de BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) en sujetos de mayor edad, encontramos que la disfunción tímica y la consecuente alteración de la homeostasis de las células T (menos linfocitos T naïve y más memoria) se relacionaba con una menor respuesta T específica del SARS-CoV-2 tras la vacunación. Además, observamos que una menor activación, migración y función de las CD (por ejemplo, menos producción de IFN-α y menor expresión de moléculas co-estimuladoras como CD86) y un perfil proinflamatorio mediado por monocitos (por ejemplo, mayor producción de IL-6 y TNF-α) en individuos de mayor edad, se asociaba con una menor respuesta a la vacuna SARS-CoV-2. En conclusión, estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de las alteraciones del sistema inmunitario que inducen una sintomatología grave de la COVID- 19, las secuelas inmunológicas inducidas por esta enfermedad, además de los defectos innatos y adaptativos asociados a la edad que dificultan una respuesta vacunal efectiva frente al SARS-CoV-2. Estos descubrimientos pueden ayudar a identificar biomarcadores de progresión de la enfermedad, contribuir al diseño de nuevas dianas terapéuticas, así como para mejorar el diseño de nuevos prototipos de vacunas o nuevas estrategias de vacunación con el fin de lograr una protección más amplia y duradera contra el COVID-19.

SARS-CoV-2 specific T-cell response has been associated with disease severity, immune memory and heterologous response to endemic coronaviruses. However, an integrative approach combining a comprehensive analysis of the quality of SARS-CoV-2 specific T-cell response with antibody levels in these three scenarios is needed. In the present study, we found that, in acute infection, while mild disease was associated with high T-cell polyfunctionality biased to IL-2 production and inversely correlated with anti-S IgG levels, combinations only including IFN-γ with the absence of perforin production predominated in severe disease. Seven months after infection, both non-hospitalised and previously hospitalised patients presented robust anti-S IgG levels and SARS-CoV-2 specific T-cell response. In addition, only previously hospitalised patients showed a T-cell exhaustion profile. Finally, combinations including IL-2 in response to S protein of endemic coronaviruses were the ones associated with SARS-CoV-2 S-specific T-cell response in pre-COVID-19 healthy donors’ samples. These results could have implications for protective immunity against SARS-CoV-2 and recurrent COVID-19 and may help for the design of new prototypes and boosting vaccine strategies., NIH (contract to AS, DW), Grant/AwardNumber: 75N9301900065; “Contratación de Personal Investigador Doctor”supported by the European Social Fund and Junta de Andalucía (PAIDIDOCTOR- Convocatoria 2019-2020 toFJO, SB); Instituto de Salud Carlos III,Fondos FEDER. ERM was supported bythe Spanish Research Council (CSIC);Consejería de Transformación Económica, Industria, Conocimiento y Universidades Junta de Andalucía (research project to ERM), Grant/AwardNumber: CV20-85418; Red Temática de Investigación Cooperativa en SIDA, whichis included in the Acción Estratégica en Salud, Plan Nacional de InvestigaciónCientífica, Desarrollo e Innovación Tecnológica, 2008 to 2011 and 2013 to 2016,Grant/Award Numbers: RD16/0025/0020,RD16/0025/0026; Consejeria de Salud Junta de Andalucia (Research contract toJV), Grant/Award Number:RH-0037-2020; Instituto de Salud CarlosIII (PI19/01127 to ERM, CP19/00159 toAGV, FI17/00186 to MRJL, FI19/00083 toCGC, CM20/00243 to APG andCOV20/00698 to support COHVID-GS)

SARS-CoV-2 specific T-cell response has been associated with disease severity, immune memory and heterologous response to endemic coronaviruses. However, an integrative approach combining a comprehensive analysis of the quality of SARS-CoV-2 specific T-cell response with antibody levels in these three scenarios is needed. In the present study we found that, in acute infection, while mild disease was associated with high T-cell polyfunctionality biased to IL-2 production and inversely correlated with anti-S IgG levels, combinations only including IFN-gamma; with absence of perforin production predominated in severe disease. Seven months after infection, both non-hospitalized and previously hospitalized patients presented robust anti-S IgG levels and SARS-CoV-2 specific T-cell response. In addition, only previously hospitalized patients showed a T-cell exhaustion profile. Finally, combinations including IL-2 in response to S protein of endemic coronaviruses, were the ones associated with SARS-CoV-2 S-specific T-cell response in pre-COVID-19 samples from healthy donors. These results have implications for protective immunity against SARS-CoV-2 and recurrent COVID-19 and may help for the design of new prototypes and boosting vaccine strategies., Consejeria de Transformacion Economica, Industria, Conocimiento y Universidades Junta de Andalucia (research Project CV20-85418) (ERM) NIH contract 75N9301900065 (AS, DW) Consejeria de Salud Junta de Andalucia (Research Contract RH-0037-2020 to JV) Instituto de Salud Carlos III (CP19/00159 to AGV, FI17/00186 to MRJL, FI19/00083 to CGC, CM20/00243 to APG and COV20/00698 to support COHVID-GS) Red Temática de Investigación Cooperativa en SIDA (RD16/0025/0020; RD16/0025/0026), which is included in the Acción Estratégica en Salud, Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica, 2008 to 2011 and 2013 to 2016 Instituto de Salud Carlos III, Fondos FEDER. ERM was supported by the Spanish Research Council (CSIC). “Contratación de Personal Investigador Doctor” supported by the European Social Fund and Junta de Andalucía (PAIDI DOCTOR- Convocatoria 2019-2020). (FJO, SB).

Background The SARS-CoV-2 pandemic has overwhelmed hospital services due to the rapid transmission of the virus and its severity in a high percentage of cases. Having tools to predict which patients can be safely early discharged would help to improve this situation. Methods Patients confirmed as SARS-CoV-2 infection from four Spanish hospitals. Clinical, demographic, laboratory data and plasma samples were collected at admission. The patients were classified into mild and severe/critical groups according to 4-point ordinal categories based on oxygen therapy requirements. Logistic regression models were performed in mild patients with only clinical and routine laboratory parameters and adding plasma pro-inflammatory cytokine levels to predict both early discharge and worsening. Results 333 patients were included. At admission, 307 patients were classified as mild patients. Age, oxygen saturation, Lactate Dehydrogenase, D-dimers, neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), and oral corticosteroids treatment were predictors of early discharge (area under curve (AUC), 0.786; sensitivity (SE) 68.5%; specificity (S), 74.5%; positive predictive value (PPV), 74.4%; and negative predictive value (NPV), 68.9%). When cytokines were included, lower interferon-γ-inducible protein 10 and higher Interleukin 1 beta levels were associated with early discharge (AUC, 0.819; SE, 91.7%; S, 56.6%; PPV, 69.3%; and NPV, 86.5%). The model to predict worsening included male sex, oxygen saturation, no corticosteroids treatment, C-reactive protein and Nod-like receptor as independent factors (AUC, 0.903; SE, 97.1%; S, 68.8%; PPV, 30.4%; and NPV, 99.4%). The model was slightly improved by including the determinations of interleukine-8, Macrophage inflammatory protein-1 beta and soluble IL-2Rα (CD25) (AUC, 0.952; SE, 97.1%; S, 98.1%; PPV, 82.7%; and NPV, 99.6%). Conclusions Clinical and routine laboratory data at admission strongly predict non-worsening during the first two weeks; therefore, these variables could help identify those patients who do not need a long hospitalization and improve hospital overcrowding. Determination of pro-inflammatory cytokines moderately improves these predictive capacities.

The COVID-19 pandemic represents a valuable opportunity to carry out cohort studies that allow us to advance our knowledge on pathophysiological mechanisms of neuropsychiatric diseases. One of these opportunities is the study of the relationships between inflammation, brain development and an increased risk of suffering neuropsychiatric disorders. Based on the hypothesis that neuroinflammation during early stages of life is associated with neurodevelopmental disorders and confers a greater risk of developing neuropsychiatric disorders, we propose a cohort study of SARS-CoV-2- infected pregnant women and their newborns. The main objective of SIGNATURE project is to explore how the presence of prenatal SARS-CoV-2 infection and other non-infectious stressors generates an abnormal inflammatory activity in the newborn. The cohort of women during the COVID-19 pandemic will be psychological and biological monitored during their pregnancy, delivery, childbirth and postpartum. The biological information of the umbilical cord (foetus blood) and peripheral blood from the mother will be obtained after childbirth. These samples and the clinical characterisation of the cohort of mothers and newborns, are tremendously valuable at this time. This is a protocol report and no analyses have been conducted yet, being currently at, our study is in the recruitment process step. At the time of this publication, we have identified 1,060 SARS-CoV-2 infected mothers and all have already given birth. From the total of identified mothers, we have recruited 537 SARS-COV-2 infected women and all of them have completed the mental health assessment during pregnancy. We have collected biological samples from 119 mothers and babies. Additionally, we have recruited 390 non-infected pregnant women.

The immune factors associated with impaired SARS-CoV-2 vaccine response in elderly people are mostly unknown. We studied individuals older than 60 and younger than 60 years, who had been vaccinated with SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA, before and after the first and second dose. Aging was associated with a lower anti–RBD IgG levels and a decreased magnitude and polyfunctionality of SARS-CoV-2–specific T cell response. The dramatic decrease in thymic function in people > 60 years, which fueled alteration in T cell homeostasis, and their lower CD161+ T cell levels were associated with decreased T cell response 2 months after vaccination. Additionally, deficient DC homing, activation, and TLR-mediated function, along with a proinflammatory functional profile in monocytes, were observed in the > 60-year-old group, which was also related to lower specific T cell response after vaccination. These findings might be relevant for the improvement of the current vaccination strategies and for the development of new vaccine prototypes. Junta de Andalucía

Elaborating on a host of historical and theoretical references, in this conversation Alberto Pérez-Gómez suggests a course of action for the development of the architectural discipline; opposing the banality of scientism and rationalism, and recognizing instead the need for a degree of obscurity and ambiguity as essential to the full exercise of our humanity in relation to what we build and inhabit. Metaphors, myths, stories and poems, he notes, are not only useful instruments to represent architecture’s aesthetics and purpose, but elemental human practices that define who we are and how we know. Tense between different polarities, the conversation explores architecture as a way to find sense and meaning by relying on timeless wisdom in the face of the many distractions and distortions that characterize our time., Writingplace, No. 5 (2021): Narrative Methods for Writing Urban Places