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[Abstract] This Doctoral Thesis studies the electrophilic activation of alkynes under indium(III) catalysis to promote cycloisomerization reactions allowing the synthesis of novel carbo- and heterocyclic compounds. The document is organized in three chapters: Chapter I presents a comprehensive overview on the electrophilic activation of alkynes under metal catalysis, particularly in precedents using indium(III) as catalyst; Chapter II is devoted to the synthesis of benzannulated spiroketals from o-(hydroxyalkynyl)benzyl alcohols under indium(III) catalysis. After a general introduction including precedents in metal-catalysed double cyclization of alkyne diols, our results using indium(III) catalysis are presented. Indium triiodide is shown as efficient catalyst for the synthesis of a variety of spiroketals through intramolecular double alkyne hydroalkoxylation with endo regioselectively; Chapter III is focused on tandem cycloisomerization reactions of functionalized 1,6-enyne under indium(III) catalysis. Following an introductory overview of metal-catalysed 1,6-enyne cycloisomerization, we present our studies involving indium(III). The tandem transformation allows the diastereoselective and stereospecific formation of bicyclic structures with 5-exo-dig regioselectivity and high functional group tolerance (alcohol, amine, carboxylic acid or aldehydes). In the same chapter we also describe the tandem intermolecular cycloisomerization-nucleophilic addition of 1,6-enynes. The reaction also proceeds through 5-exo-dig cyclization, followed by the addition of alcohols, carboxylic acids, carbo nucleophiles, and azides., [Resumen] Esta Tesis Doctoral estudia la activación electrofílica de alquinos bajo catálisis de indio (III) para promover reacciones de cicloisomerización, permitiendo la síntesis de compuestos carbo- y heterocíclicos. Este documento se organiza en tres capítulos; el Capítulo I proporciona una visión general sobre la activación electrofílica de alquinos bajo catálisis metálica, centrándose especialmente en el indio (III). El Capítulo II está dedicado a la síntesis de espiroacetales benzanulados a partir de o-(hidroxialquinil)bencil alcoholes bajo catálisis de indio (III). Tras una introducción con antecedentes de la reacción catalizada por metales, presentamos nuestros resultados bajo catálisis de indio (III). El triyoduro de indio sirve como catalizador para obtener espiroacetales mediante la reacción de dihidroalcoxilación de alquinos con regioselectividad endo. El Capítulo III se centra en reacciones de cicloisomerización tándem de 1,6-eninos funcionalizados bajo catálisis de indio (III). Tras una exposición general de la transformación catalizada por metales, presentamos nuestros estudios con indio (III). La reacción permite la formación diastereoselectiva y estereoespecífica de biciclos con regioselectividad 5-exo-dig y alta tolerancia a grupos funcionales (alcohol, amina, ácido carboxílico o aldehídos). Este capítulo describe también la reacción tándem de cicloisomerización de 1,6-eninos seguida de adición nucleofílica intermolecular, mediante una ciclación 5-exo-dig, seguida de la adición de alcoholes, ácidos carboxílicos, nucleófilos-carbonados y azidas., [Resumo] Esta Tese Doutoral estuda a activación electrofílica de alquinos baixo catálise de indio (III) para promover reaccións de cicloisomerización, permitindo a síntese de compostos carbo- e heterocíclicos. Este documento divídese en tres capítulos; o Capítulo I proporciona unha visión xeral sobre a activación electrofílica de alquinos baixo catálise metálica, centrándose especialmente no indio (III). O Capítulo II está dedicado á síntese de espiroacetais benzanulados a partir de o-(hidroxialquinil)bencil alcohois baixo catálise de indio (III). Tras unha introdución con antecedentes da reacción catalizada por metais, presentamos os nosos resultados baixo catálise de indio (III). O triioduro de indio serve como catalizador para obter espiroacetais mediante a reacción de dihidroalcoxilación de alquinos con rexioselectividade endo. O Capítulo III céntrase en reaccións de cicloisomerización tándem de 1,6-eninos funcionalizados baixo catálise de indio (III). Tras una exposición xeral da transformación catalizada por metais, presentamos os nosos estudios con indio (III). A reacción permite a formación diastereoselectiva e estereoespecífica de biciclos con rexioselectividade 5-exo-dig e alta tolerancia a grupos funcionais (alcol, amina, acedo carboxílico o aldehídos). Este capítulo describe tamén a reacción tándem de cicloisomerización de 1,6-eninos seguida de adición nucleofílica intermolecular, mediante unha ciclación 5-exo-dig, seguida da adición de alcois, acedos carboxílicos, nucleófilos carbonados e azidas.

[Abstract] The novel indium-catalyzed synthesis of benzannulated spiroketals by a double intramolecular hydroalkoxylation reaction of o-(hydroxyalkynyl)benzyl alcohols is reported. The reaction proceeds under mild reaction conditions using a low catalyst loading of indium triiodide (2–5 mol%) with a variety of benzyl and homobenzyl alcohols, allowing the regioselective synthesis of a set of naturally occurring and new benzannulated spiroketals (5,5-, 5,6-, 5,7-, 6,6- and 6,7-) in good yields. The synthetic transformation involves the indium(III)-catalyzed electrophilic alkyne activation followed by the regioselective intramolecular hydroalkoxylation reaction. The method is the first example of spiroketal synthesis using main group catalysis representing an economical alternative to precious transition metals. In addition, it provides a complementary strategy for the regioselective synthesis of spiroketals and spiroaminals.

[Abstract] A microwave-assisted one-pot synthesis of BODIPY dyes from pyrroles and acyl chlorides is reported. This protocol features short reaction times, low temperatures, minimum amount of solvent, scalability, versatility, and good yields of the products. These simple, efficient and sustainable conditions can be also applied to the synthesis of derivatives such as BOPHY, BOAHY and BOPAHY.

[Abstract] Fluorescent imidazole-triazole based ligands L1 and L2 have been designed as chemical push-pull chemosensors for divalent metal ions and synthesized through palladium-catalyzed cross-coupling reactions using indium organometallics and click chemistry. The novel ligands exhibit intense absorption in the ultraviolet region with high molar extinction coefficients, and strong fluorescence emission with large Stokes displacements. On the basis of UV–Vis absorption spectroscopy and fluorescence emission data in acetonitrile, L1 is shown as a bifuncional chemosensor with differential response for Fe2+ and Cu2+ over a range of selected 3d divalent and other metal ions. The binding site of the ligand was established by single-crystal X-ray diffraction and 1H NMR spectroscopy studies. The association constants, determined by spectrofluorimetric titrations, show a steady binding affinity of L1 for Cu2+ and Fe2+ in comparison with other previously reported fluorescent bidentate chemosensors, offering the lowest limit of detection (LOD) with Cu2+. DFT calculations provide a rationale properly understanding and interpreting the experimentally observed results. Indeed, a mechanism of the different optical responses of L1 towards 3d divalent metal ions is proposed.

[Resumen] En esta memoria de Tesis Doctoral se presenta el trabajo de investigación relativo a la utilización de métodos computacionales para la determinación estructural de compuestos orgánicos, el empleo de metodología sintética mediante catálisis y la síntesis total de un producto natural de origen marino. En el capítulo I se estudia la estereoquímica de los productos naturales telepamida y enigmazol C mediante cálculos computacionales empleando métodos DFT; se revisa la estereoquímica de telepamida y se confirma su configuración absoluta. También se determina la configuración absoluta de enigmazol C empleando métodos computacionales y análisis configuracional basado en constantes de acoplamiento (JBCA). En el capítulo II se estudia la actividad catalítica de haluros y sales de indio(III) en reacciones de cicloisomerización de 1,5-eninos arílicos funcionalizados. La doble reacción de ciclación tiene lugar en cascada con regioselectividad 6-endo-dig lográndose la formación de nuevos enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno permitiendo obtener nuevas estructuras policíclicas. En el capítulo III se describe la primera síntesis total de ircinialactama J, producto natural aislado a partir de la esponja Ircinia felix, con una notable actividad antiviral. La síntesis, mediante una estrategia convergente, permitió también confirmar la estructura propuesta y posibilita el acceso a derivados de interés., [Resumo] Nesta memoria de Tese Doutoral preséntase o traballo de investigación relativo ao emprego de métodos computacionais para a determinación estrutural de compostos orgánicos, o emprego de metodoloxía sintética mediante catálise e a síntese total dun produto natural de orixe mariña. No capítulo I estúdase a estereoquímica dos produtos naturais telepamida e enigmazol C mediante cálculos computacionais empregando métodos DFT; revísase a estereoquímica de telepamida e confírmase a súa configuración absoluta. Tamén determínase a configuración absoluta de enigmazol C empregando métodos computacionais e análise configuracional baseado en constantes de acoplamento (JBCA). No capítulo II estúdase a actividade catalítica de haluros e sales de indio(III) en reaccións de cicloisomerización de 1,5- eninos arílicos funcionalizados. A dobre reacción de ciclación ten lugar en cascada con rexioselectividade 6-endo-dig lográndose a formación de novos enlaces carbono-carbono e carbono-osíxeno permitindo obter novas estruturas policíclicas. No capítulo III descríbese a primeira síntese total de ircinialactama J, un produto natural illado a partir da esponxa Ircinia felix, cunha notable actividade antiviral. A síntese, mediante unha estratexia converxente, permitiu tamén confirmar a estrutura proposta e posibilita o acceso para derivados de interese., [Abstract] This PhD Thesis presents the research work based on the use of computational methods for structural determination of organic compounds, the use of synthetic methodology by catalysis and the total synthesis of a marine natural product. In chapter I, the stereochemistry of natural products thelepamide and enigmazole C is studied by computational calculations using DFT methods; the stereochemistry of thelepamide is revised and its absolute configuration is confirmed. The absolute configuration of enigmazole C is also determined using computational methods and configurational analysis based on coupling constants (JBCA). Chapter II studies the catalytic activity of halides and salts of indium(III) in cycloisomerization reactions of functionalized aryl 1,5-enynes. The double cyclization reaction takes place in a cascade way with 6-endo-dig regioselectivity, achieving the formation of new carbon-carbon and carbon-oxygen bonds, allowing access to new polycyclic structures. Chapter III describes the first total synthesis of ircinialactam J, a natural product isolated from the sponge Ircinia felix, with remarkable antiviral activity. The synthesis, based on a convergent strategy, also enables to confirm the proposed structure and allows access to interesting derivatives.

[Abstract] The indium(III)-catalyzed cascade cycloisomerization reaction of 1,5-enynes with pendant aryl nucleophiles is reported. The reaction proceeds in cascade under mild reaction conditions, using InI₃ (5 mol %) as a catalyst with a range of 1,5-enynes furnished with aryl groups (phenyl and phenol) at alkene (E and Z isomers) and with terminal and internal alkynes. Using 1-bromo-1,5-enynes, a one-pot sequential indium-catalyzed cycloisomerization and palladium-catalyzed cross-coupling with triorganoindium reagents were developed. The double cyclization is stereospecific and operates via a biomimetic cascade cation-olefin through 1,5-enyne cyclization (6-endo-dig) and subsequent C–C hydroarylation or C–O phenoxycyclization. Density functional theory (DFT) computational studies on 1,5-enynyl aryl ethers support a two-step mechanism where the first stereoselective 1,5-enyne cyclization produces a nonclassical carbocation intermediate that evolves to the tricyclic reaction product through a SᴇAr mechanism. Using this approach, a variety of tricyclic heterocycles such as benzo[b]chromenes, phenanthridines, xanthenes, and spiroheterocyclic compounds are efficiently synthesized with high atom economy.

[Abstract] Fused 2H-chromenes are prepared by the cascade hydroarylation/cycloisomerization reactions of polyyne-type aryl propargyl ethers using indium(III) catalysis. The transformation proceeds with 6-endo-dig regioselectivity using InBr3 (5 mol%). The method can be extended to triynes allowing the formation of three bonds in one pot. Indium(III) also catalyzes the hydroamination/hydroarylation cascade reaction of o-aryldiynyl anilines to form fused carbazoles.

[Resumen] En esta memoria de Tesis Doctoral se recoge el trabajo de investigación realizado sobre reacciones de hidroarilación, hidroaminación e hidroalcoxilación intramolecular de alquinos catalizadas por indio(III) y su utilidad para la preparación de compuestos heterocíclicos. En primer lugar, se estudió la formación de enlaces carbono–carbono en reacciones de hidroarilación intramolecular regioselectiva de aril propargil éteres. Además, se desarrollaron procesos secuenciales de hidroarilación catalizada por indio(III)–acoplamiento cruzado catalizada por paladio, donde tiene lugar la formación de dos enlaces carbono–carbono en “one-pot”. Finalmente se estudiaron reacciones de cicloisomerización en cadena 6-endo de diínos derivados de aril propargil éteres proporcionando nafto[c]cromenos empleando únicamente 5 mol% del catalizador de indio(III). En un segundo capítulo de la Tesis, se estudió la formación de enlaces carbono– nitrógeno y carbono–oxígeno en reacciones de hidroaminación e hidroalcoxilación intramoleculares catalizadas por indio(III). El desarrollo de esta metodología permitió el acceso a heterociclos nitrogenados y oxigenados como 1,2-dihidroquinolinas, isoquinolinas, indoles y benzo[b]furanos de manera regioselectiva., [Resumo] Nesta memoria de Tese Doutoral recóllese o traballo de investigación realizado sobre reaccións de hidroarilación, hidroaminación e hidroalcoxilación intramolecular de alquinos catalizadas por indio(III) e a súa utilidade para a preparación de compostos heterocíclicos. En primeiro lugar, estudouse a formación de enlaces carbono–carbono en reaccións de hidroarilación intramolecular rexioselectiva de aril proparxil éteres. Ademáis, desenvolvéronse procesos secuenciais de hidroarilación catalizada por indio(III)–acoplamento cruzado catalizada por paladio onde ten lugar a formación de dous enlaces carbono–carbono en “one-pot”. Finalmente, estudáronse reaccións de cicloisomerización en cadea 6-endo de diínos derivados de aril proparxil éteres proporcionando nafto[c]cromenos empregando únicamente 5 mol% do catalizador de indio(III). Nun segundo capítulo da Tese, estudouse a formación de enlaces carbono– nitróxeno e carbono–osíxeno en reaccións de hidroaminación e hidroalcoxilación intramoleculares catalizadas por indio(III) permitindo o acceso a heterociclos nitroxenados e osixenados como 1,2-dihidroquinolinas, isoquinolinas, indoles e benzo[b]furans de maneira rexioselectiva., [Abstract] In this PhD Thesis, the research developed about indium-catalyzed intramolecular hydroarylation, hydroamination and hydroalkoxylation reactions and their application to the synthesis of heterocyclic compounds is presented. In the first place, the formation of carbon–carbon bonds in regioselective intramolecular hydroarylation reactions of aryl propargyl ethers is studied. Sequential processes involving indium-catalyzed hydroarylation–palladium-catalyzed crosscoupling reactions where the formation of two carbon–carbon bonds are formed in “one-pot” were developed. Finally, cascade 6-endo cycloisomerization reactions of aryl propargyl ethers diyne derivatives affording naphtho[c]chromenes using only 5 mol% of indium(III) catalyst were studied. In the second chapter of the Thesis, the formation of carbon–nitrogen and carbon–oxygen bonds in indium(III)-catalyzed intramolecular hydroamination and hydroalkoxylation reactions was studied obtaining nitrogen and oxygen heterocycles such as 1,2-dihydroquinolines, isoquinolines, indols and benzo[b]furans regioselectively.

[Abstract] The activation of C–H bonds through catalytic reactions using transition metals is an important challenge in organic chemistry in which the intermediates are related to those produced in the classical cross-coupling reactions. As part of our research program devoted to the development of metal-catalyzed reactions using indium organometallics, a protocol for the C–H activation and C–C coupling of 2-arylpyridines with triorganoindium reagents under Rh(I) catalysis is reported. Under the optimized conditions, we found that Me3In and Ar3In reagents reacted with 2-arylpyridines and related compounds in the presence of Rh(PPh3)3Cl, in PhCl/THF (9:1), at 120 °C for 48 h, to afford the ortho-coupling products in moderate to good yields. The nitrogen atom in the pyridine ring acts as a directing group to assist the functionalization at the ortho position of the aryl group forming a new C–C bond at this position.

[Abstract] Bench-stable solid triorganoindium compounds have been prepared by coordination with 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP). The solid R3In(DMAP) complexes are obtained from the corresponding solution of R3In in quantitative yield and can be stored for up to several weeks. These reagents show excellent reactivity in palladium-catalyzed cross-coupling reactions with organic electrophiles.

[Resumen] En esta Tesis Doctoral se describen nuevas aplicaciones sintéticas de la reacción de acoplamiento cruzado de organometálicos de indio(III) con electrófilos orgánicos heteroaromáticos bajo catálisis de paladio. En primer lugar, se estudian las reacciones de acoplamiento cruzado de organoíndicos con 2,4,5-trihaloimidazoles y se describe la síntesis del compuesto bioactivo Neurodazina. A continuación, se lleva a cabo la síntesis de 2-morfolinopirimidinas 4,6-disustituidas simétricas y no simétricas mediante reacciones de acoplamiento cruzado con organometálicos de indio(III). La última parte está dedicada a la síntesis y estudio de las propiedades ópticas y electrónicas de sistemas dador-aceptor simétricos y no simétricos basados en el anillo de pirimidina trisustituido mediante reacciones de acoplamiento cruzado con triorganoíndicos., [Resumo] Nesta Tesis Doctoral descríbense novas aplicacións sintéticas da reacción de acoplamiento cruzado de organometais de indio(III) con electrófilos orgánicos heteroaromáticos baixo catálise de paladio. En primer lugar, estúdanse as reaccións de acoplamiento cruzado de organoíndicos con 2,4,5-trihaloimidazoles e descríbese a síntese do composto bioactivo Neurodazina. A continuación, lévase a cabo a síntese de 2-morfolinopirimidinas 4,6-disustituidas simétricas e non simétricas mediante reaccións de acoplamiento cruzado con organometálicos de indio(III). A derradeira parte está adicada a síntese e estudio das propiedades ópticas e electrónicas de sistemas push-pull simétricos e non simétricos baseados no anel de pirimidina trisubstituido mediante reaccións de acoplamiento cruzado con triorganoíndicos., [Abstract] In this Doctoral Thesis, new synthetic applications of the cross-coupling reaction of indium(III) organometallics with hereroaromatic electrophiles catalyzed by palladium complexes are described. Firstly, the cross-coupling reactions of triorganoindium with 2,4,5-trihaloimidazoles are studied and the synthesis of the bioactive compound Neurodazine is described. Later, the synthesis of symmetrical and non-symmetrical 4,6-disubstituted 2-(4-morpholinyl)pyrimidines by sequential and multiple cross-coupling reactions with organoindiums is described. Finally, the synthesis and photophysical and electrochemical properties of a new symmetric and non-symmetric push-pull systems based on trisubstituted pyrimidine by palladium-catalyzed cross-coupling reactions of triorganoindium reagents are developed.

[Abstract] The preparation of ferrocenylindium species and palladium‐catalyzed cross-coupling reactions for the synthesis of monosubstituted and planar chiral 1,2‐disubstituted ferrocenes is described. Triferrocenylindium reagents (Fc3In) are efficiently prepared in a one‐pot procedure from ferrocenes by lithiation and transmetallation to indium using InCl3. The palladium‐catalyzed cross‐coupling reactions of Fc3In (40 mol%) with a variety of organic electrophiles (aryl, heteroaryl, benzyl, alkenyl and acyl halides) in THF at 80 °C overnight provided a wide variety of monosubstituted ferrocenes in good to excellent yields. This methodology allowed the stereoselective synthesis of planar chiral 2‐aryl‐1 oxazolylferrocenes and 2‐aryl‐1‐sulfinylferrocenes, which are of interest in asymmetric catalysis.

[Abstract] A sequential one-pot indium-catalyzed intramolecular hydroarylation (IMHA) of bromopropargyl aryl ethers and amines, and palladium-catalyzed cross-coupling reaction using triorganoindium reagents (R3In) has been developed. In this transformation, the IMHA of 3-bromo-2-propynyl aryl ethers under indium(III) catalysis, proceeds regioselectively through a 6-endo dig pathway to afford 4-bromo-2Hchromenes. Subsequent palladium-catalyzed cross-coupling with R3In gives 4-substituted-2H-chromenes in one-pot. This sequential transformation was extended to 3-bromo-2-propynyl-N-tosylanilines to afford 4-substituted-1,2-dihydroquinolines. The dual-catalyzed procedure takes place efficiently with a variety of propargyl aryl ethers and amines and R3In (R = aryl, heteroaryl, alkyl or alkynyl), showing the efficiency of these organometallics and proving the compatibility of indium and palladium in catalysis.

[Abstract] A transition-metal-free coupling of triorganoindium reagents with benzopyranyl acetals mediated by a Lewis acid has been developed. The reaction of R3In with chromene and isochroman acetals in the presence of BF3·OEt2 afforded 2-substituted chromenes and 1-substituted isochromans, respectively, in good yields. The reactions proceed with a variety of triorganoindium reagents (aryl, heteroaryl, alkynyl, alkenyl, alkyl) using only 50 mol % of the organometallic, thus demonstrating the efficiency of these species. Preliminary mechanistic studies indicate the formation of an oxocarbenium ion intermediate in the presence of the Lewis acid.

[Resumen] En esta memoria se describen nuevas aplicaciones sintéticas de la reacción de acoplamiento cruzado de organometálicos de indio(III) con electrófilos orgánicos bajo catálisis por complejos de paladio. En primer lugar se estudian las reacciones de acoplamiento cruzado de organoíndicos con 2,5-dihalopirimidinas y se describe la primera síntesis del alcaloide Hirtinadina A. Posteriormente se estudia la síntesis de 1,1-binaftilos mediante reacciones de acoplamiento cruzado con organoíndicos, incluyendo la síntesis enantioselectiva de dichos compuestos mediante la aplicación de catálisis asimétrica. La última parte de la memoria está dedicada a la síntesis de nuevos 1,2-ditieniletenos (DTEs) no simétricos con puente maleimida mediante reacciones de acoplamiento cruzado selectivas y secuenciales con organometálicos de indio(III) catalizadas por complejos de paladio. Asimismo, se estudian los procesos de fotociclación y fotorreversión de los nuevos DTEs y su utilidad como interruptores moleculares fotocrómicos. En general, las reacciones de los organoíndicos recogidas en la memoria transcurren de forma eficiente con elevados rendimientos y altas selectividades, confirmando a los organometálicos de indio(III) como herramientas de utilidad en síntesis orgánica., [Resumo] Nesta memoria descríbense novas aplicacións sintéticas da reacción de acoplamento cruzado de organometais de indio(III) con electrófilos orgánicos baixo catálise por complexos de paladio. En primer lugar estudanse as reaccións de acoplamento cruzado de organoíndicos con 2,5-dihalopirimidinas e descríbese a primeira síntese do alcaloide Hirtinadina A. Mais adiante estudase a síntese de 1,1’-binaftilos mediante reaccións de acoplamento cruzado con organoíndicos incluindo a síntese enantioselectiva destes compostos mediante a aplicación de catálise asimétrica. A derradeira parte da memoria está adicada a síntese de novos 1,2-ditieniletenos (DTEs) non simétricos cunha ponte maleimida mediante reaccións de acoplamento cruzado selectivas e secuencias con organometais de indio(III) catalizadas por complexos de paladio. Ademais, estúdanse os procesos de fotociclación e fotorreversión dos novos DTEs e a sua utilidade como interruptores moleculares fotocrómicos. En xeral, as reaccións dos organoíndicos recollidas na memoria transcorren de forma eficiente con elevados rendementos e altas selectividades, confirmando ós organometais de indio(III) como ferramentas de utilidade en síntese orgánica., [Abstract] In this memory, new synthetic applications of the cross-coupling reaction of indium(III) organometallics with organic electrophiles catalyzed by palladium complexes are described. Firstly, the cross-coupling reactions of organoindiums with 2,5-dihalopyrimidines are studied and it is described the first synthesis of the alkaloid Hyrtinadine A. Later, it is studied the synthesis of 1,1’-binaphthyls by means of cross-coupling reactions with organoindiums, including the enantioselective synthesis of these compounds by means of the application of asymmetric catalysis. The last part of the memory is devoted to the synthesis of new unsymmetric 1,2-dithienylethenes (DTEs) with a maleimide bridge using selective and sequential cross-coupling reactions with indium(III) organometallics catalyzed by palladium complexes. Likewise, it is studied the photocyclization and photoreversion of these new DTEs and their usefulness as molecular photochromic switches. In general, the organoindium reactions gathered in the memory take place efficiently with high yields and selectivities, confirming the indium(III) organometallics as useful tools in organic chemistry.