Search

Paeonia türleri halk tıbbında epilepsinin tedavisi amacıyla kullanılan türlerdir, ancak Paeonia türlerinin ana etken maddesi olan paeoniflorinin etkileri bilimsel olarak incelenmemiştir. Bu çalışmada paeoniflorinin Maksimal Elektroşok MES ve pentilentetrazol PTZ ile oluşurulan jeneralize tonik-klonik konvülsiyon modelindeki etkileri araştırılmıştır. MES testinde paeoniflorin 100, 250 ve 500 mg/kg dozlarında intraperitoneal yolla verilmiştir. MES eşik testi ile hayvanların yüzde ellisinde konvülsiyona neden olan akım ölçülmüştür. Paeoniflorinin konvülsiyonlar üzerine etkileri once MES testi ile değerlendirilmiştir. Paeoniflorin 250 ve 500 mg/kg dozlarında antikonvülsif etki göstermiş ve konvülsiyona giren hayvan sayısını azaltmıştır. Paeoniflorinin antikonvülsif etkileri enjeksiyondan 90 dakika sonra gözlenmiştir. PTZ testinde paeoniflorinin 100 ve 250 mg/kg dozlarında jeneralize konvülsiyonlar için gereken süreyi ve konvülsiyon süresini doza bağımlı olarak uzatmıştır. Bu bulgular ışığında, paeoniflorinin MES’le indüklenen jeneralize tonik-klonik konvülsiyonları inhibe ettiğini değerlendirdik. Paeoniflorin ve paeonia türlerinde bulunan diğer monoterpenik glikozitler yeni antikonvülsif ilaçların geliştirilmesi için aday olarak değerlendirilebilir., Paeonia species have been used to treat epilepsia in traditional medicine, however the effects of paeoniflorin, the main constituent of Paeonia species have not been studied scientifically. We studied the effects of paeoniflorin with generalized tonic-clonic convulsion model induced by Maximal Electroshock MES and pentylenetetrazolium PTZ in mice. In MES test paeoniflorin was given intraperitoneally at doses of 100, 250 and 500 mg/kg. The current strength which yielded convulsions in 50 % of the animals was calculated by MES threshold test. The effects of paeoniflorin on convulsions were evaluated firstly via MES test. Paeoniflorin exerted anticonvulsive effect at 250 and 500 mg/kg and decreased the number of animals having convulsion. Anticonvulsive effect of paeoniflorin was observed 90 min after injection. In PTZ test we observed that 100 and 250 mg/kg paeoniflorin prolongs both the time period required for generalized convulsions and the duration in a dose dependent fashion. Based on these findings, we conclude that paeoniflorin inhibited generalized tonic-clonic convulsions induced by MES, and partially attenuated seizures in absence seizure model. Paeoniflorin and other monoterpenic glycosides of Paeonia species may be considered as a candidate for the development of a new anticonvulsive drug.

ÖZETYILDIRIM, M. Östrojenin puberte, erişkin ve yaşlılıkta hipokampal dendritik spinedeğişikliklerine olan etkisi. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü,Farmakoloji Doktora Tezi, Ankara, 2005. Östrojen hipokampusta sinaptik plastisiteyiyaşa bağlı olarak etkilemektedir ve bu hafıza için önemlidir. Yapılan çalışmalarhipokampustaki yaşa bağlı değişiklikleri ortaya koymuştur. Ayrıca peri-pubertaldönemde öğrenmeyi yakından etkileyen dramatik değişiklikler meydana gelmektedir. Buyüzden, pubertede olan yaş ve hormonal değişikliklerin hipokampustaki sinapslarıetkileyeceği öngörülmüştür. Öte yandan, LIMK gibi pubertede farklı aktivite seviyesindeolan bazı sinyal iletim molekülleri hormonların nöronlar üzerine olan etkilerine aracılıketmektedirler. Östrojen bazı özel sinyal iletim moleküllerini hızlıca aktive etmekte venon-genomik mekanizmalarla protein sentezinin module edilmesinde rol oynamaktadır.Spine morfolojisi ve yapısında önemli rolü olduğu için LIMK molekülü çalışılmıştır.Sonuçlar göstermiştir ki, CA1 bölgesindeki spine sayısı post-pubertal olarak 46%azalırken, hacim aynı zaman diliminde 20% artmaktatır. Ama gruplar arasında östrojenetkisine rastlanılmamıştır. Bu sonuçlar, sinapstaki östrogen reseptör α (ER-α) üzerindenolan spine oluşumunun sinyal iletim moleküllerinin yaşa bağlı değişikliklerinebağlanabilir. Ayrıca CA1 bölgesindeki sinapslarda ER-α ile birlikte LIMK'in ileriyaşlarda östrojene daha duyarsız olduğu hipotez edilmiştir. Östrojenin genç sıçanlardaLIMK olan sinapsları 30% arttırdığı (p

IV ÖZET Ertunç Mv Doksorubisin Uygulaması ile oluşan Konjestif Kalp Yetmezliğinin Sıçan İskelet Kasında, Kontraktilite, Sarkolemmal Eksitabilite ve Nöromüsküler Aşırım Üzerine Etkileri, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara 2003. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) sendromu gelişen hastalarda görülen egzersiz intoleransı, tamamen iskelet kasında hipoperfüzyon ve hipoksik hasar ile açıklanamamaktadır. Bu çalışmada sıçanlarda doksorubisin (DXR) uygulaması (15 mg/kg i.p.) ile KKY oluşturulduktan sonra ekstensor digitorum longus (EDL) ve soleus (SOL) kaslarındaki morfolojik değişikliklerle birlikte, kontraktil ve elektriksel aktivitedeki değişiklikler araştırıldı. DXR uygulamasından 4 hafta sonra sıçanlarda kardiyomegali, hepatomegali, ascites ve plevral effüzyon saptandı. DXR uygulanan sıçanların ventriküllerinde elektron mikroskobik incelemede miyofibriler dejenerasyon saptandı. Bu sıçanların EDL ve SOL kaslarında ultrastrüktürel değişiklikler oluşmadı, atrofi gelişmedi, twitch (/^O.OOl) ve tetanik kasılma (P

ÖZET Yenişehirli, A., Spesifik proton pompası inhibitörlerinin düz kas, çizgili kas ve kalp kasının mekanik ve elektriksel özellikleri üzerine etkileri, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2001. H+-K+ ATPazın spesifik inhibitörleri olan omeprazol (OPZ), lansoprazol (LNZ), SCH 28080 (SCH) ve SK&F 96067 'nin (SK&F) sıçan vaz deferensi, fare diyafragma kası ve sıçan atriyumunun kontraktilitesi ve elektrofizyolojisi üzerine etkileri in vitro olarak incelendi. OPZ (100-300 HM), LNZ (100-300 jıM) ve SCH (50-100 jiM), sıçan vaz deferensinde elektriksel alan stimülasyonu, yüksek K+ ve fenilefrinle oluşturulan kontraktil yanıtların amplitüdünü konsantrasyona bağımlı olarak azalttı. LNZ'nin bu etkisi, K+'suz ortamda da aynı oranda gözlendi ve asidik ortamda (pH:6.6) potansiyalize oldu. LNZ (300 uM) Ca2+'suz, yüksek K+'lu solüsyonla depolarize edilen vaz deferensde, Ca2+'la oluşturulan kontraksiyonlan antagonize etti. OPZ (100-300 uM), LNZ (100-300 uM) ve SCH (lOOuM), fare frenik sinir- diyafragma kası preparatuıda direkt ve indirekt kontraktil yanıtların amplitüdünü azalttılar. 500 uM ve üzerindeki konsantrasyonlarda, diyafragmada kontraktür oluşturdular. LNZ, kontraktür oluşturduğu konsantrasyonda, istirahat membran potansiyellerinde 8 mV'luk depolarizasyona neden oldu. Spontan atan sıçan atriyumunda OPZ (100-300 uM), LNZ (100- 300 uM) ve SCH (50-100 uM), pozitif inotropik etkiyle birlikte, bazal tonüsü azalttı. Atriyumun atim hızı, ritmisitesini koruyarak azaldı. Elektriksel stimülasyonla uyarılan izole sol atriyumunda da OPZ, kasılmaları güçlendirdi. LNZ (300 uM) sıçan atriyumunda istirahat membran potansiyelini ve aksiyon potansiyeli amplitüdünü değiştirmeden, depolarizasyon ve repolarizasyon sürelerini uzattı. SK&F ile üç dokunun kontraktilitesinde de belirgin bir etki gözlenmedi. Atriyumdaki etkiler, fentolamin, propranolol, atropin, ouabain, amilorid, dantrolen, teofilin ve milrinon varlığmda da gözlendi. OPZ, LNZ ve SCH ouabainin atriyumda oluşturduğu toksik etkileri önledi. H+-IC ATPaz inhibitörlerinin tüm etkileri, bu maddelerin inhibitor potensleri ile uyumlu (SCH>LNZ>OPZ), konsantrasyona bağımlı, geri dönüşümlü ve tekrarlanabilirdi. Kimyasal yapıları ve farmakodinamik inhibitor mekanizmaları farklı olan spesifik H+-K+ ATPaz inMbitörlerinin, inhibitor potensleri ile uyumlu olarak, farklı dokularda benzer etkileri göstermeleri ve bu etkilerin bilinen başka reseptörlerin inhibisyonu ya da aktivasyonuyla açıklanamaması, bu dokularda henüz tanımlanmamış H+-K+ ATPaz ya da benzer bir pompanın inhibisyonuyla gerçekleştiğini ve bu pompanın, düz, çizgili ve kalp kasının kontraktil ve elektrofizyolojik fonksiyonlarının regülasyonunda rol oynadığını göstermektedir. Anahtar Sözcükler: H+ K+ ATPaz, omeprazol, lansoprazol SCH 28080, atriyum. VI ABSTRACT Yenişehirli, A., The effects of specific proton pump inhibitors on the contractile and electrophysiological properties of smooth, striated and cardiac muscles, Hacettepe University Health Sciences Institute, PhD Thesis in Pharmacology, Ankara, 2001. The effects of four specific H`-K+ ATPase (proton pump) inhibitors were investigated on the mechanical and electrophysiological properties of rat vas deferens, mouse diaphragm muscle and rat atrium, in vitro. Omeprazole (OPZ), lansoprazole (LNZ), SCH 28080 (SCH) and SK&F 96067 (SK&F) were used. OPZ (100-300 uM), LNZ (100-300 /jM), and SCH (50- 100 uM) decreased the contractile responses of the rat vas deferens induced by electrical field stimulation, high KT and phenylephrine. Depression of contractility with LNZ was also observed in K+-free medium at the same ratio and was potentiated in acidic medium (pH:6.6). Ca2+ antagonistic action was also demonstrated with LNZ (300 pM) in rat vas deferens. In isolated phrenic nerve-diaphragm muscle preparation, direct and indirect contractile responses were inhibited by OPZ (100-300 uM), LNZ (100-300 uM), and SCH (100 uM). However, at high concentrations (>500 uM), these inhibitors induced a contracture. LNZ at 0.5-1 mM produced 8 and 9 mV depolarization, respectively. In the rat atrium, OPZ (100-300 pM), LNZ (100-300 uM) and SCH (50-100 uM) induced positive inotropic effect with lowering the basal tone. Concurrent with this effect, beating rate was lowered with the conservation of rhythmicity. This positive inotropic effect was also observed in electrically stimulated left atria with OPZi : LNZ (300 uM) significantly delayed depolarization and repolarization rates of action potentials of rat atria without altering their amplitude and resting membrane potentials. All these effects of H+-K+ ATPase inhibitors were reversible, reproducible, concentration-dependent and correlated with the order of potency of these compounds as H+-K+ ATPase inhibitors (SCH>LNZ>OPZ). SK&F did not alter the contractile properties of these three tissues. Phentolamine, propranolol, atropin, ouabain, amiloride, dantrolene, teophylline, and milrinone did not change the effects of H+- K+ ATPase inhibitors on rat atria. OPZ, LNZ, and SCH antagonized the toxic effects of ouabain such as tachyarrhytmia and contracture. Structurally and/or mechanistically different specific H+-K+ ATPase inhibitors, demonstrated similar effects on these three tissues. These effects may be explained by inhibition of H+-K+ ATPase or a similar transporter in these muscles. This unidentified pathway may play a role in the regulation of contractile and electrophysiological functions of smooth, striated, and cardiac muscles. Keywords: FT K+ ATPase, omeprazole, lansoprazole, SCH 28080, atrium 12694

7. ÖZET Sıçan hipokampusunda adenozin ve antagonistlerinin NMDA reseptör aktivitesi üzerine etkileri incelendi. Adenozin (100 nA) yüksek frekanslı stimulasyonla ve NMDLA iyontoforezi ile oluşturulan NMDA reseptör aktivitesini sırasıyla % 75.6 + 1.7. (n=7) ve % 100, (n=24) oranında inhibe etti ve glutamat akım-cevap esrisini sağa kaydırdı. NMDLA iyontoforezi (50 nA) ile oluşturulan ekstraselluler DC potansiyel kaymaları da adenozin tarafından inhibe edildi (% 64+5, n=33). iyontoforetik glutamat ve NMDLA uygulaması (50-80 nA) ekstraselluler senkronize epileptiform deşarjlar oluşturdu ve bu deşarjlar adenozin (10-70 nA) iyontoforeziyle inhibe edildi tn=17). Kafein ve teofilin (40 mg/kg, iv; yüksek frekanslı stimilasyonla uyarılan NMDA aktivitesini % 34+9 ve % 30±3 .5-iü0,uM ) hipokampal dilimlerde de alan cevapları üzerinde benzer etkiler oluşturdu. 1.3 rati Mg + + içeren ABOS ile perfuzyon dendiritik tabakada 0.7 Hz stimulasyonla oluşturulan alan cevabının devam suresinde uzamaya, piramidal tabakada ise epileptik aktiviteye neden oldu. Bu etkiler 100 jjM adenozin ile tamamen inhibe edildi . Bu bulgular adenozinin, NMDA reseptör aktivitesi Üzerinde güçlu bir inhibisyon oluşturduğunu ve hipokampusta NMDA reseptörleri Üzerinde purinerjik inhibitor bir tonusun olabileceğini düşündürmektedir. 80 8. ABSTRACT The effects of adenosine and its antagonists on the NMDA recep tor activity in the rat hippocampus were investigated. Adenosine (100 nA, 1 min) antagonized the NMDA receptor-mediated part of the field potential induced by high frequency trains (75.ö±1.7 %, n=7) or by iontophoresis of NMDLA (100 %, n = 24) and, shifted the glutamate cur- rent-NMDA response curve to the right. Adenosine (100 nA) also de pressed the extracellular negative DC potential shifts induced by NMDLA (64±5 %, n=33). I ontophoret ic application of glutamate and NMDLA induced synchronized epileptiform discharges and adenosine iontophore sis depressed these discharges (n=17). Adenosine antagonists, caffeine and theophylline (40 mg/kg, iv) potentiated the NMDA receptor activity by 34±9 % and 30+3 %, respectively (n=6). Local application of caf feine by pneumatic injection (5-15 psi) led to appearance of an NMDA receptor-mediated activity with 0.7 Hz orthodromic stimulation (n=6) and was totally antagonized by ketamine (100 nA, n=5). Adenosine, caffeine and theophylline at concentrations between 5-100.uM produced similar effects on the hippocampal field potential in hippocampal slices. Perfusion with ACSF containing 1.3 mM Mg++ prolonged the duration of the 0.7 Hz stimulation-induced hippocampal field potential in stratum radiatum and produced epileptiform activity in stratum pyramidale. Adenosine (100 nA, 1 min; totally inhibited this activity (n=6). These data demonstrate that adenosine exerts a powerful inhibi tory effect on the NMDA receptor activity and suggest that there is an inhibitory purinergic tonus on the NMDA receptor activity in the rat hippocampus. 81 99

52