Search

Aim. To expand the synthetic potential of thiazolo[4,5-b]pyridines, study the reactivity and perform the pharmacological screening of the antioxidant activity of the novel compounds synthesized.Results and discussion. A series of novel 3-aryl-5-hydroxy-7-methyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones were obtained as a result of the interaction of 3-aryl-4-iminothiazolidine-2-ones with ethyl acetoacetate. At this stage the resulting 3-phenyl-5-hydroxy-7-methyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one was modified in position 5 in the acylation reaction. For all compounds synthesized the primary pharmacological screening of the antioxidant activity was performed; the results showed the potential for the search of antioxidant agents among thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones.Experimental part. By the reactions of [3+3]-cyclocondensation and acylation 12 novel thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones were obtained. The structure of all compounds synthesized was confirmed by the method of 1H NMR-spectroscopy and the data of elemental analysis. The antioxidant activity of the compounds synthesized was investigated in vitro by the method of scavenging effect on 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl radical.Conclusions. 12 novel thiazolo[4,5-b]pyridines have been synthesized, their antioxidant properties have been investigated, and prospectivity for the search of novel antioxidant agents among thiazolo[4,5-b]pyridines has been shown., Цель. Расширение синтетического потенциала тиазоло[4,5-b]пиридинов, исследование реакционной способности и проведение фармакологического скрининга на антиоксидантную активность новых синтезированных соединений.Результаты и обсуждение. В результате взаимодействия 3-арил-4-иминотиазолидин-2-онов с ацетоуксусным эфиром получен ряд новых 3-арил-5-гидрокси-7-метил-3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов. Полученный на данной стадии 3-фенил-5-гидрокси-7-метил-3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-он модифицирован по положению 5 в реакции ацилирования. Для всех синтезированных соединений проведен первичный фармакологический скрининг антиоксидантной активности; полученные результаты демонстрируют потенциал поиска антиоксидантных агентов среди тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов.Экспериментальная часть. С помощью реакций [3+3]-циклоконденсации и ацилирования получены 12 новых тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов. Структура всех синтезированных соединений подтверждена методом 1Н ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа. Антиоксидантную активность синтезированных соединений исследовали in vitro путем определения уменьшения концентрации свободного радикала 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила.Выводы. Синтезированы 12 новых тиазоло[4,5-b]пиридинов, изучена их антиоксидантная активность и показана перспективность поиска новых антиоксидантов в ряду тиазоло[4,5-b]пиридинов., Мета. Розширення синтетичного потенціалу тіазоло[4,5-b]піридинів, дослідження реакційної здатності та проведення фармакологічного скринінгу на антиоксидантну активність нових синтезованих сполук.Результати та обговорення. У результаті взаємодії 3-арил-4-імінотіазолідин-2-онів з ацетооцтовим естером отримано ряд нових 3-арил-5-гідрокси-7-метил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів. Одержаний на даній стадії 3-феніл-5-гідрокси-7-метил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он модифіковано за положенням 5 у реакції ацилювання. Для усіх синтезованих сполук проведено первинний фармакологічний скринінг антиоксидантної активності; отримані результати демонструють потенціал пошуку антиоксидантних агентів серед тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів.Експериментальна частина. За допомогою реакцій [3+3]-циклоконденсації та ацилювання отримано 12 нових тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів. Структуру усіх синтезованих сполук підтверджено методом 1Н ЯМР-спектроскопії та даними елементного аналізу. Антиоксидантну активність синтезованих сполук досліджували in vitro шляхом визначення зменшення концентрації вільного радикалу 2,2-дифеніл-1-пікрилгідразилу.Висновки. Синтезовано 12 нових тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів, досліджено їх антиоксидантні властивості та показано перспективність пошуку нових антиоксидантів у ряду тіазоло[4,5-b]піридинів.

Flexible molecular docking studies for 5,7-dimethyl-6-phenylazo-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ones have been performed with the purpose to reveal their potency as enzymes involved in the arachidonic acid (AA) cascade inhibitors: both cyclooxygenase isoforms (COX-1 and COX-2), and microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1). The protein-ligand interaction fingerprint (PLIF) tool implemented in MOE software has been used for summarizing the interactions between ligands and the abovementioned enzymes. Receptor interaction fingerprints have been generated from the docked poses of the virtual screening hits with COX-1,2 and mPGES-1 active sites coordinates. 3D pharmacophore models containing two and three points queries as the combination of their structures steric and electronic parameters have been generated and it provides the affinity and inhibitory activity of the novel compounds towards multiply receptors. The analysis of the pharmacophore models obtained indicates the functionality of fused bicyclic thiazolopyridine scaffold which provides the steric placement of at least one of these heterocycles atoms in the respective pharmacophore centres. The fused thiazolo[4,5-b]pyridine-2-one system may be considered as a promosing scaffold for creating diverse combinatorial libraries of potential biologically active substances. The final conclusion has been confirmed by the results of the virtual screening procedures and pharmacophore centres modeling in molecules of novel thiazolo [4,5-b]pyridine-2-one., Проведені докінгові дослідження з метою встановлення можливості інгібування похідними 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону активності ферментів, задіяних у різних стадіях циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти: двох ізоформ циклооксигенази (COX-1 і COX-2) та мікросомної простанландин Е синтази-1 (mPGES-1). Було проведено моделювання 3D фармакофорів у молекулах досліджуваних сполук із використанням методології «відбитків пальців» взаємодій між рецептором та лігандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Встановлені типи і локалізація взаємодій у комплексах синтезованих сполук із зазначеними рецепторами дозволили побудувати три- та двоцентрові 3D моделі фармакофорів у молекулах цих речовин, які поєднують стеричні та електронні властивості їх структур, необхідні для забезпечення оптимального зв’язування з біологічними мішенями. Аналіз одержаних фармакофорних моделей вказує на функціональність конденсованого біциклічного тіазолопіридинового скафолда, яка забезпечується стеричним розміщенням атомів хоча б одного з цих гетероциклів у відповідних фармакофорних центрах. Конденсовану тіазолопіридинову гетероциклічну систему можна розглядати як перспективний скафолд для створення комбінаторних бібліотек потенційних біологічно активних речовин, що підтверджується результатами проведених процедур віртуального скринінгу та моделювання фармакофорних центрів у молекулах похідних тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону., Проведены докинговые исследования, целью которых было установить возможность ингибирования производными 5,7-диметил-6-фенилазо-3Н-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-она активности ферментов, которые являются катализаторами разных стадий циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: обеих изоформ циклооксигеназы (COX-1, COX-2) и микросомной простанландин Е синтазы-1 (mPGES-1). Осуществлено моделирование 3D фармакофоров в молекулах исследуемых соединений с использованием методологии «отпечатков пальцев» взаимодействий между рецептором и лигандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Выявленные типы и локализация взаимодействий в комплексах синтезованных соединений с указанными рецепторами позволили построить трех- и двухцентровые 3D модели фармакофоров в молекулах этих веществ, которые объединяют стерические и электронные свойства их структур, необходимые для реализации оптимального связывания с биологическими мишенями. Анализ полученных фармакофорных моделей указывает на функциональность конденсированного бициклического скафолда, которая обеспечивается стерическим расположением атомов по меньшей мере одного из указанных гетероциклов в соответствующих фармакофорных центрах. Конденсированную тиазолопиридиновую гетероциклическую систему можно рассматривать как перспективный скафолд для создания комбинаторных библиотек потенциальных биологически активных веществ, подтверждением чему являются результаты проведенных процедур виртуального скрининга и моделирования фармакофорных центров в молекулах производных тиазоло[4,5 b]пиридин-2-ону.