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In this project, we combined the oncolytic Adenovirus XVir-N-31 with small molecule inhibitors to improve oncolytic virotherapy in bladder cancer (BC). CDK4/6 but not Chk1 inhibitors greatly enhanced viral replication and particle production independent of the viral E1 region nor the two E2F1 binding sites in the viral E2 early promoter. Thus, combination of XVir-N-31 with CDK4/6 inhibitors greatly enhanced oncolytic virotherapy thereby providing a new therapy approach for patients with BC., In diesem Projekt wurde das onkolytische Adenovirus XVir-N-31 mit small molecule Inhibitoren kombiniert, um eine onkolytische Virotherapie im Blasenkarzinom zu verbessern. CDK4/6, aber nicht Chk1, Inhibitoren steigerten die virale Replikation und Partikelbildung, unabhängig von der viralen E1 Region oder den E2F1 Bindestellen im viralen E2 early Promoter. Die Kombination von XVir-N-31 mit CDK4/6 Inhibitoren stellt daher einen neuen Therapieansatz für Patienten mit Blasenkarzinom dar.

Vesicular stomatitis virus (VSV) and Newcastle disease virus (NDV) are among the most investigated oncolytic viruses for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). However, they each raise concerns regarding either safety or the environment. We therefore engineered a chimeric vector (rVSV-NDV) combining the respective positive features of both VSV and NDV. The results of this in-vitro characterization suggest that rVSV-NDV is both safe and effective for the treatment of HCC, making it an attractive vector platform for clinical translation., Das Vesicular stomatitis virus (VSV) und das Newcastle disease virus (NDV) gehören zu den am meisten untersuchten onkolytischen Viren zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Es wurde jedoch gezeigt, dass sie entweder Sicherheits- oder Umweltrisiken bergen. Deshalb haben wir einen chimären Vektor generiert (rVSV-NDV), welcher die jeweiligen positiven Eigenschaften von VSV und NDV miteinander vereint. Die Ergebnisse dieser in-vitro Charakterisierung suggerieren, dass rVSV-NDV sicher und effektiv in der Therapie des HCC ist, und somit eine attraktive Vektorplatform für die weitere klinische Entwicklung darstellt.

In dieser Arbeit wurde der CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib mit Inhibitoren/Agonisten ausgewählter Signalwege in Zellkulturversuchen kombiniert. Dafür wurde der Einfluss der Kombinationstherapien auf die Zellviabilität zweier Urothelkarzinom-Zelllinien getestet. Dabei wurden mehrere Target-Therapeutika identifiziert, die den Effekt von Palbociclib in synergistischer Weise verstärken. In weiterer Folge wurde der Einfluss der synergistischen Kombinationen auf den Zellzyklus und die Apoptose untersucht. In der Kombinationstherapie zeigte sich in manchen Fällen eine verstärkte Zellzyklus-Inhibition, in anderen Fällen eine verstärkte Apoptoseaktivität., In this thesis, the CDK 4/6 inhibitor palbociclib was combined with inhibitors/agonists of selected signaling pathways in cell culture experiments. Therefore, the influence of the combination therapies on the cell viability of two urothelial carcinoma cell lines was tested. Several inhibitors were identified that synergistically enhanced the effect of palbociclib. Subsequently, the influence of the synergistic combinations on the cell cycle and apoptosis was examined. The tested synergistic combinations showed increased cell cycle inhibition in some cases and increased apoptotic activity in other cases.

Im Rahmen einer Studie zur Prostatakrebsfrüherkennung zeigte sich bei insgesamt 12.006 45-jährigen Männern ein medianer PSA-Wert im Serum von 0,75 ng/ml (IQR: 0,57). Der höchste PSA-Wert belief sich auf 24,28 ng/ml, der niedrigste PSA-Wert lag bei 0,01 ng/ml. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter höherer PSA-Wert bei häufigerer sexueller Aktivität, höherer Masturbationsfrequenz, homosexueller Identität, und keinem bisherigen Sexualpartner (p < 0,01)., As part of a prostate cancer screening trial a sample of 12,006 45-year-old men had a median PSA of 0,75 ng/ml (IQR: 0,57). The maximum PSA was 24,28 ng/ml, the minimal PSA was 0,01 ng/ml. A significantly higher PSA was shown in men with higher sexual activity, higher frequency of masturbation, homosexuals, and men without any sexual partners (p < 0.01).

Oncolytic virotherapy is a rapidly evolving therapeutic strategy in the domain of cancer therapeutics. The therapeutic efficacy of the oncolytic adenoviruses (OAdV) can be drastically enhanced by combination with targeted therapy. We have demonstrated that the lytic potency of the OAdV XVir-N-31 is enhanced upon combining with CDK4/6 inhibitors in RB-positive cells. In this thesis, we studied the mechanisms driving this synergy and identified that the RB/E2F complex acts as a repressor in early adenoviral lifecycle., Die onkolytische Virotherapie ist eine sich rasch entwickelnde therapeutische Strategie im Bereich der Krebstherapien. Die therapeutische Wirksamkeit der onkolytischen Adenoviren (OAdV) kann durch die Kombination mit einer zielgerichteten Therapie drastisch verbessert werden. Wir haben gezeigt, dass die lytische Potenz des OAdV XVir-N-31 durch die Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren in RB-positiven Zellen verstärkt wird. In dieser Arbeit untersuchten wir die Mechanismen, die diese Synergie bewirken, und stellten fest, dass der RB/E2F-Komplex als Repressor im frühen Lebenszyklus des Adenovirus wirkt.

In dieser Arbeit wurde der CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib mit Inhibitoren/Agonisten ausgewählter Signalwege in Zellkulturversuchen kombiniert. Dafür wurde der Einfluss der Kombinationstherapien auf die Zellviabilität zweier Urothelkarzinom-Zelllinien getestet. Dabei wurden mehrere Target-Therapeutika identifiziert, die den Effekt von Palbociclib in synergistischer Weise verstärken. In weiterer Folge wurde der Einfluss der synergistischen Kombinationen auf den Zellzyklus und die Apoptose untersucht. In der Kombinationstherapie zeigte sich in manchen Fällen eine verstärkte Zellzyklus-Inhibition, in anderen Fällen eine verstärkte Apoptoseaktivität., In this thesis, the CDK 4/6 inhibitor palbociclib was combined with inhibitors/agonists of selected signaling pathways in cell culture experiments. Therefore, the influence of the combination therapies on the cell viability of two urothelial carcinoma cell lines was tested. Several inhibitors were identified that synergistically enhanced the effect of palbociclib. Subsequently, the influence of the synergistic combinations on the cell cycle and apoptosis was examined. The tested synergistic combinations showed increased cell cycle inhibition in some cases and increased apoptotic activity in other cases.