1. Identification and optimization of hydrazone-gallate derivatives as specific inhibitors of DNA methyltransferase 3A
- Author
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Yoann Menon, Christina Gros, Philippe Schambel, Véronique Masson, Paola B. Arimondo, Alexandre Erdmann, Yannick Aussagues, Michel Baltas, Frédéric Ausseil, Natacha Novosad, Pharmacochimie de la Régulation Epigénétique du Cancer (ETaC), PIERRE FABRE-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Diagnosing, Recommending Actions and Modelling (DREAM), Inria Rennes – Bretagne Atlantique, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-GESTION DES DONNÉES ET DE LA CONNAISSANCE (IRISA-D7), Institut de Recherche en Informatique et Systèmes Aléatoires (IRISA), Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Bretagne Sud (UBS)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Télécom Bretagne-CentraleSupélec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Bretagne Sud (UBS)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Télécom Bretagne-CentraleSupélec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche en Informatique et Systèmes Aléatoires (IRISA), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Bretagne Sud (UBS)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Télécom Bretagne-CentraleSupélec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CentraleSupélec-Télécom Bretagne-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-CentraleSupélec-Télécom Bretagne-Université de Rennes 1 (UR1), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Recherche en Informatique et Systèmes Aléatoires (IRISA), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École normale supérieure - Rennes (ENS Rennes)-Université de Bretagne Sud (UBS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
0301 basic medicine ,Methyltransferase ,Antineoplastic Agents ,Biology ,DNA methyltransferase ,DNA Methyltransferase 3A ,Structure-Activity Relationship ,03 medical and health sciences ,chemistry.chemical_compound ,0302 clinical medicine ,Cell Line, Tumor ,Gallic Acid ,Neoplasms ,Drug Discovery ,Humans ,[CHIM]Chemical Sciences ,Structure–activity relationship ,DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferases ,Enzyme Inhibitors ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,Cell Proliferation ,Pharmacology ,Dose-Response Relationship, Drug ,Hydrazones ,Methylation ,Molecular biology ,3. Good health ,030104 developmental biology ,chemistry ,Benzothiazole ,Biochemistry ,030220 oncology & carcinogenesis ,DNA methylation ,DNMT1 ,Molecular Medicine ,Drug Screening Assays, Antitumor ,DNA - Abstract
DNA methylation is the most studied epigenetic event. Since the methylation profile of the genome is widely modified in cancer cells, DNA methyltransferases are the target of new anticancer therapies. Nucleosidic inhibitors suffer from toxicity and chemical stability, while non-nucleosidic inhibitors lack potency. Here, we found a novel DNMT inhibitor scaffold by enzymatic screening and structure–activity relationship studies. The optimization studies led to an inhibitor containing three fragments: a gallate frame, a hydrazone linker and a benzothiazole moiety. Interestingly, the compound inhibits DNMT3A with micromolar potency (EC50 = 1.6 μM) and does not inhibit DNMT1; this DNMT3A selectivity is supported by a docking study. Finally, the compound reactivates a reporter gene in leukemia KG-1 cells.
- Published
- 2016