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Contexte : Près de 2,5 millions de nouveau-nés meurent chaque année et plus de 80 % d'entre eux ont un petit poids à la naissance (PPN). Le PPN est une entité clinique complexe impliquant le retard de croissance in utero (RCIU) et la naissance prématurée (NPM). Les nouveau-nés survivants sont exposés à un risque élevé de morbidités périnatales graves (telles que la dysplasie broncho-pulmonaire, l'entérocolite nécrosante, l'encéphalopathie néonatale) en raison des effets dévastateurs de l'inflammation utéro-fœtale sur les organes fœtaux vulnérables. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la protection fœtale ante partum. Parmi les nombreux médiateurs pro-inflammatoires, l'IL-1β se distingue par ses effets délétères. Notre laboratoire a conçu un nouvel antagoniste allostérique du récepteur de l'IL-1, Rytvela, qui s'est avéré efficace contre la NPM lorsqu'il est administré en prophylaxie. Objectif : Cette étude vise à mieux caractériser Rytvela en évaluant son efficacité dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré après l'insulte inflammatoire initiale selon un cadre clinique plus réaliste. Méthodes : Des souris gravides CD-1 ont reçu une injection d'agents pro-inflammatoires/pro-travail, soit l’IL-1β (1 μg i.u.) ou le LPS (10 μg i.p.) aux jours 16-17 de la gestation. Rytvela (2 mg/kg/jour s.c.) a été administré à différents intervalles de temps (0,5h, 2h, 4h, 6h) après l’induction inflammatoire. Le taux de NPM, la survie et le poids des souriceaux ont été évalués. Des analyses histologiques des poumons, intestins et cerveau des nouveau-nés ont été réalisées. Résultats : Toutes les grossesses traitées avec Rytvela ont été menées à terme dans le modèle de l’IL-1β, alors que le taux de NPM était de 57 % dans le groupe non traité. La survie, la croissance et le poids des souriceaux ont été considérablement améliorés avec Rytvela administré 0,5 h post-inflammation (avec une survie presque doublée des portées). L'analyse histologique a révélé dans tous les modèles une morphogenèse fœtale protégée, y compris une alvéolarisation pulmonaire préservée, des villosités intestinales intactes et un arbre cérébrovasculaire protégé associé à une masse cérébrale préservée. Conclusion : Rytvela est efficace dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré en post-inflammatoire. Il présente un effet maximal lorsqu'il était administré rapidement (0,5 h après IL-1β/LPS) et maintenait des effets protecteurs fœtaux significatifs avec une administration retardée (jusqu'à 6 h après IL-1β/LPS). Rytvela améliore la survie et la santé néonatale en préservant l'intégrité et la croissance des tissus fœtaux. Par conséquent, Rytvela est un nouveau prototype thérapeutique prometteur et sécuritaire pour le traitement de la NPM et du RCIU., Background: Over 2.5 million newborns die yearly and more than 80% of them are of low birthweight (LBW). LBW is a complex clinical entity involving fetal growth restriction (FGR) and preterm birth (PTB). Surviving neonates face a higher risk of serious perinatal morbidities (such as bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, neonatal encephalopathy) due to the devastating effects of utero-fetal inflammation on vulnerable fetal organs. There is currently no efficient treatment for fetal antepartum protection. Among the many proinflammatory mediators, IL-1β stands out for its detrimental effects. The host lab has designed a novel allosteric IL-1 receptor antagonist, Rytvela, which has been shown to be effective against PTB when administered prophylactically. Objective: This study aims to further characterize Rytvela by evaluating its efficacy in preventing PTB and FGR when administered after the initial inflammatory insult according to a more realistic clinical setting. Methods: Pregnant CD-1 mice were injected with proinflammatory/prolabour agents, either IL-1β (1 μg i.u.) or LPS (10 μg i.p.) on days 16-17 of gestation. Rytvela (2 mg/kg/day s.c.) was administered at different time intervals (0.5, 2, 4, 6 h) after initial inflammatory insults. PTB rate, neonatal survival, and weight were assessed. Histological analyses of the lungs, intestines, and brain of the neonates were performed. Results: All pregnancies treated with Rytvela were carried to term in the IL-1β model, while the PTB rate was 57% in the untreated group. Pup survival, growth and weight were considerably improved with Rytvela administered 0.5h post-inflammatory insults (with a nearly 2-fold increase in litters survival). Histological analysis revealed in all models a protected morphogenesis of vulnerable fetal organs including preserved lung alveolarization, intact intestinal villi integrity, and protected cerebrovascular tree associated with preserved brain mass. Conclusion: Rytvela is efficient in preventing PTB and FGR when administered post-inflammatory insults. It exhibited maximum effect when administered promptly (0.5h post-IL-1β/LPS) and maintained significant fetal protective effects with delayed administration (up to 6h post- IL-1β/LPS). Rytvela improved birth outcome by preserving fetal tissue integrity and growth. Hence, Rytvela is a promising new and safe therapeutic prototype for treatment of PTB and FGR.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque., Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

Objective: To assess the intrinsic validity of diagnostic tools for predicting spontaneous preterm delivery (PD) in the context of threatened preterm birth (TBP) with intact membranes (IM) and to identify new diagnostic tools for predicting spontaneous PD in the context of TPB with IM since 2013.Materials and methods: Bibliographic study of articles in French and English, published from 2013 to 2021, including exclusively singleton pregnancies with a TPB with IM. The study was conducted using the PubMed scientific database.Results: A positive fetal fibronectin (FFN) is more significantly predictive of PB within 7 days compared to a cervical length (CL) < 25mm. The combination of the two allows the identification of women at risk of PD before 34 weeks' gestation. The high negative predictive value (NPV) (96.8%) of quantitative FFN allows the identification of a low risk group for PD in nulliparous women. The Actim®Partus test is more effective than FFN due to its 97.3% NPV within 7 days. The combination with a CL < 25mm did not increase its predictive capacity. The new Premaquick® test is more effective than FFN due to its 99% NPV at 7 and 14 days. It has a high positive predictive value (PPV) within 7 and 14 days of testing, 81 and 93% respectively. The new PartoSure® test has a high NPV, ranging from 93-98% within 7 days, and 97% within 14 days. A discrepancy between studies was found regarding its PPV. The utero-cervical angle, a new ultrasound marker, has not been shown to be clinically useful in predicting PD within 7 days.Conclusion: Knowing that prolonged hospitalisation does not alter the term of delivery in the case of a stable TPB, the Premaquick® test and the PartoSure® test could be additional tools for the diagnosis of a TPB with IM, which we have been lacking in order to change our practices and move towards outof-hospital management of a stabilised category of TPB. Further studies are needed to confirm these results.; Objectif : évaluer la validité intrinsèque des outils diagnostiques permettant de prédire un AP spontané dans un contexte de menace d’accouchement prématuré (MAP) à membranes intactes (MI) et identifier de nouveaux outils diagnostiques permettant de prédire un AP spontané dans un contexte de MAP à MI depuis 2013.Matériels et méthodes : étude bibliographique des articles en langues françaises et anglaises, publiés de 2013 à 2021, incluant exclusivement des grossesses singletons présentant une MAP à MI. L’étude a été réalisée grâce à la base de données scientifiques PubMed.Résultats : une fibronectine fœtale (FNF) positive permet de prédire, plus significativement, un AP dans les 7 jours par rapport à une longueur cervicale (LC) < 25mm. L’association des deux permet d’identifier les femmes à risques d’un AP avant 34 SA. La valeur prédictive négative (VPN) élevée (96,8%) de la FNF quantitative permet d’identifier un groupe à faible risque d’AP, chez les nullipares. Le test Actim®Partus est plus efficace que la FNF du fait de sa VPN à 97,3% dans les 7 jours. L’association avec une LC < 25mm n’a pas augmenté sa capacité prédictive. Le nouveau test Premaquick® est plus efficace que la FNF du fait de sa VPN à 99% dans les 7 et 14 jours. Il présente une valeur prédictive positive (VPP) élevée dans les 7 et 14 jours suivant le test, respectivement 81 et 93%. Le nouveau test PartoSure® a une VPN élevé, allant de 93 à 98% dans les 7 jours, et de 97% dans les 14 jours. Une divergence en fonction des études a été trouvé concernant sa VPP. L’angle utéro-cervical, un nouveau marqueur échographique, n’a pas montré son utilité clinique dans la prédiction d’un AP dans les 7 jours.Conclusion : en sachant qu’une hospitalisation prolongée ne modifie pas le terme de l’accouchement en cas de MAP stable, le test Premaquick® et le test PartoSure® pourraient être des outils supplémentaires, pour le diagnostic de MAP à MI, qui nous manquaient pour changer nos pratiques, et évoluer vers une prise en charge extrahospitalière d’une catégorie de MAP stabilisée. D’autres études sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain., Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

The goal of this study was to examine the effects of preterm birth and maternal childbirth-related posttraumatic stress and parenting stress on maternal mind-mindedness (MM). The study also investigated the effects of perceived social support on parenting stress and MM. Sixty-five preterm (N = 32) and full-term (N = 33) mother-infant dyads were observed at 6 months. Measures of maternal MM were obtained from observations of mother-infant interaction. Mothers also provided ratings of their posttraumatic stress disorder (PTSD) symptoms, parenting stress, and perceived social support via an online survey. Experiencing a preterm birth did not affect mothers' use of mental state descriptors during mother-infant interaction. Neither childbirth-related posttraumatic stress nor parenting stress directly affected maternal ability to comment on the child's mental states appropriately. However, at medium and high levels of perceived social support, a negative association between parenting stress and MM was observed. Maternal perception of being emotionally supported by significant others promoted MM in mothers showing low or mild levels of parenting stress, but not in mothers experiencing high stress in parenting their infants. Results suggest that a proclivity to MM might be affected by the interaction between parenting stress and social support, rather than by childbirth-related variables, such as prematurity.El propósito de este estudio fue examinar los efectos del nacimiento prematuro y el estrés materno postraumático relacionado con dar a luz, y el estrés de la crianza sobre la disposición de la mente (MM). El estudio también investigó los efectos que la percepción del apoyo social tiene en el estrés de la crianza y la disposición de la mente. Se observaron 65 díadas de madre-infantes prematuros (N = 32) y de gestación completa (N = 33) a los 6 meses. Las medidas de la disposición mental materna se obtuvieron de observaciones de la interacción madre-infante. Las madres también suministraron los puntajes de sus síntomas de PTSD, el estrés de la crianza y la percepción del apoyo social por medio de una encuesta electrónica. El experimentar un nacimiento prematuro no afectó el uso por parte de las madres de los factores de descripción del estado mental durante la interacción madre-infante. Ni el estrés postraumático relacionado con el dar a luz ni el estrés de la crianza directamente afectaron la habilidad materna para comentar de manera apropiada sobre los estados mentales del niño. Sin embargo, al nivel medio y alto de la percepción de apoyo social, se observó una asociación negativa entre el estrés de crianza y la disposición de la mente. La percepción materna de contar con el apoyo emocional de su pareja promovió la disposición mental de las madres que mostraban bajos o leves niveles de estrés de crianza, aunque no así en aquellas madres que experimentaban un nivel alto de estrés en la crianza de sus infantes. Los resultados sugieren que una propensión a la disposición mental pudiera ser afectada por la interacción entre el estrés de crianza y el apoyo social, en vez de las variables relacionadas con el dar a luz, tal como el nacimiento prematuro.Le but de cette étude était d'examiner les effets du stress posttraumatique lié à la naissance avant terme et à l'accouchement maternel et le stress de parentage sur l'Etat d'esprit/Orientation mentale (abrégé ici EE/OM). L’étude s'est aussi penchée sur les effets du soutien social perçu du stress de parentage et de l'EE/OM maternel. Soixante-cinq dyades mères-bébés nés avant terme (N = 32) et à plein terme (N = 33) ont été observées à 6 mois. Les mesures d'EE/FM maternel ont été obtenues d'observations de l'interaction mère-bébé. Les mères ont aussi offert des évaluations de leurs propres symptômes ESPT, du stress de parentage, et du soutien social perçu au travers d'un questionnaire en ligne. Le fait d'avoir fait l'expérience d'une naissance avant terme n'a pas affecté l'utilisation de descripteurs de santé mentale des mères durant l'interaction mère-bébé. Ni le stress posttraumatique lié à l'accouchement ni le stress de parentage n'ont affecté directement la capacité maternelle à commenter les états mentaux de l'enfant de manière appropriée. Cependant, à des niveaux moyens et élevés de soutien social perçu, une association négative entre le stress de parentage et l'EE/OM a été observée. La perception maternelle d’être soutenue émotionnellement par leurs partenaires a promu l'EE/FM chez les mères faisant preuve de niveaux bas ou peu élevés de stress de parentage, mais pas chez les mères faisant preuve de stress élevé dans le parentage de leurs bébés. Les résultats suggèrent qu'une tendance à l'EE/OM peut être affectée par l'interaction entre le stress de parentage et le soutien social, plutôt que par des variables liées à l'accouchement, comme la prématurité.Ziel dieser Studie war es, die Effekte von Frühgeburten, geburtsbedingtem mütterlichen posttraumatischem Stress und elterlichem Stress auf mütterliche Mind-Mindedness (MM) zu untersuchen. Außerdem untersuchte die Studie den Effekt von wahrgenommener sozialer Unterstützung auf elterlichen Stress und MM. 65 Mutter-Kind Dyaden (mit N = 32 früh und N = 33 reif geborenen Säuglingen) wurden im Alter von 6 Monaten beobachtet. MM wurde anhand von Beobachtungen der Mutter-Kind-Interaktion erhoben. Über eine Online-Umfrage gaben die Mütter ein Rating ihrer PTBS-Symptome, ihres elterlichen Stresses und ihrer wahrgenommenen sozialen Unterstützung ab. Das Erleben einer Frühgeburt hatte keinen Einfluss auf die Verwendung von Beschreibungen mentaler Zustände durch die Mütter während der Mutter-Kind-Interaktion. Weder geburtsbedingter posttraumatischer Stress noch elterlicher Stress hatten einen direkten Einfluss auf die mütterliche Fähigkeit, mentale Zustände des Kindes angemessen zu kommentieren. Bei mittlerer und hoher wahrgenommener sozialer Unterstützung wurde jedoch ein negativer Zusammenhang zwischen elterlichem Stress und MM beobachtet. Wahrgenommene soziale Unterstützung förderte MM bei Müttern mit geringem oder mildem elterlichem Stress, nicht jedoch bei Müttern mit starkem elterlichem Stress. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Tendenz zu MM eher durch die Wechselwirkung zwischen elterlichem Stress und sozialer Unterstützung als durch geburtsbezogene Variablen wie Frühgeburt beeinflusst werden könnte.早期産児と満期産児の母親におけるマインド−マインドネスと育児ストレス:母 親が認識する社会的サポートの緩和的役割 本研究の目的は、母親のマインド−マインドネス(MM)に対する早期産と母親の出 産に関連した心的外傷後ストレスと育児ストレスの影響について研究することで ある。また、育児ストレスとマインド−マインドネスに対する母親が認識する社 会的サポートの影響についても研究した。早期産(N = 32)と満期産(N = 33)の乳 児とその母親 65組を出生後6ヶ月時に観察した。母親のMMの評価は、母子相互作 用の観察から得た。母親らはまた、オンライン調査を通して、PTSD症状、育児ス トレス及び自分が認識する社会的サポートの評価を提供した。早期産の体験は、 母子相互作用中に使われる精神状態の記述子に影響を及ぼすことはなかった。出 産に関連した心的外傷後ストレス及び育児ストレスは、どちらも子どもの精神状 態を適切に表現する母親の能力に直接的に影響を及ぼすことはなかった。しかし ながら、母親が認識する社会的サポートの中及び高レベルにおいて、育児ストレ スとマインド−マインドネス間には負の相関が観察された。重要な他者に精神的 に支援されているという母親の認識は、育児ストレスが低あるいは中レベルでみ られる母親においては、マインド−マインドネスを促進していたが、育児におい て高ストレスを体験している母親ではそうなってはいなかった。結果は、マイン ド−マインドネスの傾向は、早産児といったような出産に関連する変数よりはむ しろ、育児ストレスと社会的サポート間の相互作用によって影響を受ける可能性 を示唆している。.本研究旨在探讨早产、母亲分娩相关的创伤后压力和育儿压力对母亲心智 (MM) 的影响。本研究还调查了领悟社会支持对育儿压力和心智的影响。在6个月龄时观察了65个早产 (N = 32) 和足月 (N = 33) 的母婴二人组。从母婴互动的观察中获得了对母亲MM的测量。母亲们还通过在线调查提供了他们的PTSD症状, 育儿压力和领悟社会支持的等级。经历早产并不影响母亲在母婴互动过程中使用心理状态描述词。分娩相关的创伤后压力和育儿压力都不会直接影响母亲对孩子心理状态的恰当评价。但是, 在中等和较高的领悟社会支持水平下, 观察到育儿压力和心智之间呈负相关。在那些表现出较低或中等水平育儿压力的母亲中, 得到另一半情感支持的母性知觉会提高其心智, 但在育儿过程中经历高压力的母亲则不会。研究结果表明, 心智倾向可能会受到育儿压力和社会支持之间相互作用的影响, 而不是受到与分娩相关的变量 (如早产) 的影响。.التخاطب الذهني وإجهاد الرعاية الوالدية عند أمهات الأطفال المبتسرين والرضّع كاملي المدى: الدور الملطف للدعم الاجتماعي المتصور كان الهدف من هذه الدراسة هو دراسة آثار الولادة المبتسرة والإجهاد اللاحق للولادة وإجهاد الرعاية الوالدية على التخاطب الذهني الأمومي(MM) .كما بحثت الدراسة في آثار الدعم الاجتماعي المتصور على الإجهاد الأبوي والتخاطب الذهني. تم ملاحظة 65 ثنائي من الأمهات والأطفال المبتسرين (N = 32) وكاملي المدة(N = 33) عند فترة 6 أشهر. تم الحصول على مقاييسMM الأم من ملاحظات التفاعل بين الأم والرضيع. كما قدم الأمهات تقييمات لأعراض اضطراب ما بعد الصدمة، والإجهاد الأبوي، والدعم الاجتماعي المتصور من خلال استبيان على الإنترنت. لم تؤثر تجربة الولادة المبتسرة على استخدام الأمهات لتوصيفات الحالة الذهنية أثناء التفاعل بين الأم والرضيع. لم يؤثر الإجهاد اللاحق للأمومة المرتبط بالولادة أو الإجهاد الأبوي بشكل مباشر على قدرة الأمهات على التعليق على الحالات العقلية للطفل بشكل مناسب. ومع ذلك، لوحظ وجود ارتباط سلبي بين الإجهاد الأبوي والتخاطب الذهني على المستويات المتوسطة والعالية من الدعم الاجتماعي المتصور. وقد عزز تصور الأم للدعم العاطفي من الشريك قدرة التخاطب الذهني لديها وأظهرت مستويات منخفضة أو خفيفة من إجهاد الرعاية الوالدية، ولكن لم يظهر هذا عند الأمهات اللاتي تعاني من الإجهاد العالي في الرعاية الوالدية للرضع. وتشير النتائج إلى أن الميل إلى التخاطب الذهني قد يتأثر بالتفاعل بين إجهاد الرعاية الوالدية والدعم الاجتماعي، وليس بالمتغيرات المرتبطة بالولادة، مثل الولادة المبتسرة.

Une naissance prématurée vient interrompe le développement normal de plusieurs organes, notamment du cœur et des poumons, occasionnant des altérations structurelles et fonctionnelles des systèmes jusqu’à l’âge adulte. Bien que les bienfaits de la pratique d’activité physique (AP) sur la santé générale et la capacité d’exercice chez la population en santé et la population à risque sont bien connus. Toutefois, aucune étude n’a encore évalué si la population de jeunes adultes nés très prématurément pourrait également bénéficier de ces bienfaits. Le présent mémoire a donc pour objectif d’évaluer la faisabilité et d’estimer l’effet d’une intervention supervisée en exercice de 14 semaines sur la santé cardiorespiratoire et musculaire des jeunes adultes nés très prématurément comparativement à des jeunes adultes nés à terme (contrôles). Les données de cet essai clinique pilote non randomisé ont été recueillies avant, pendant et après l’exercice. La première étude a rapporté que l’intervention en exercice était sécuritaire, appréciée et bien respectée par les jeunes adultes nés très prématurément, mais que le recrutement était difficile, dû au haut niveau d’engagement nécessaire. Cette même étude a également révélé que l’intervention a permis aux jeunes adultes nés très prématurément d’augmenter leur niveau d’AP d’intensité moyenne à élevée. La seconde étude a pu estimer la réponse des femmes ayant complété un nombre suffisant de séances d’entrainement et a révélé qu’elles ont amélioré leur endurance musculaire (pompes et redressements assis) ainsi que leur capacité aérobie. Toutefois, suivant l’intervention, la force et la puissance de leurs membres inférieurs de même que leur ventilation minute durant l’effort sont demeurées moindres que celles des femmes nées à terme. L’intervention par l’exercice est donc faisable et sécuritaire pour des individus nés très prématurément et suggère l’amélioration de certains paramètres cardiorespiratoires et musculaires des femmes nées très prématurément. Ces résultats indiquent le potentiel de l’exercice comme intervention non pharmacologique pour contrer les dommages physiologiques causés par une naissance prématurée., Premature birth interrupts the normal development of several organs, particularly the heart and lungs, causing structural and functional alterations of the systems in adulthood. Although the benefits of physical activity on general health and exercise capacity in healthy and at-risk populations are well known, no studies have yet evaluated whether the population of young adults born very preterm could also benefit from these effects. The objective of this master’s thesis is therefore to evaluate the feasibility and estimate the effect of a supervised 14-week exercise intervention on the cardiorespiratory and muscular health of young adults born very preterm compared to young adults born at term (controls). Data from this non- randomized pilot trial were collected before, during, and after the exercise intervention. The first study showed that the exercise intervention was safe, valuable, and appreciated by young adults born very preterm, but that recruitment in the program was difficult due to the high level of commitment. The same study also showed that young adults born very preterm increased their moderate-to-high intensity PA levels following the intervention. The second study estimated the response of women who completed a sufficient number of training sessions and revealed that women born very preterm improved their muscular endurance (push-ups and sit-ups) as well as their aerobic capacity. However, following the intervention, their lower limb strength and endurance as well as their minute ventilation during exercise remained lower than women born at term. Exercise intervention is therefore feasible and safe for individuals born very preterm and could lead to improvement of certain cardiorespiratory and muscular parameters in women born very preterm, demonstrating the potential of exercise as a non-pharmacological intervention to mitigates the effects of premature birth on health.

L’infection génitale par le Virus du Papillome Humain (VPH) est l’infection transmissible sexuellement la plus fréquente. Sa prévalence la plus élevée est retrouvée chez les femmes en âge de procréer. Bien que la littérature expérimentale s’accorde sur la plausibilité biologique de l’effet du VPH sur les issues négatives de grossesse, les résultats des études observationnelles sont équivoques. Parmi ces issues négatives figure l’accouchement prématuré qui reste une cause majeure de mortalité périnatale et de morbidité à vie dans le monde. La présente thèse avait alors pour but de faire la lumière sur la qualité de la littérature actuelle sur les issues négatives de grossesse en lien avec le VPH en général et d’approfondir l’association entre le VPH et l’accouchement prématuré en particulier. À cette fin, trois objectifs de recherche étaient visés, à savoir: 1) évaluer systématiquement l’ampleur de l’association entre l’infection VPH et les issues négatives de grossesse dans la littérature et la qualité des évidences sur ces relations, 2) estimer l’association entre l’infection VPH pendant la grossesse et l’accouchement prématuré et 3) identifier les déterminants de la transmission du VPH dans le placenta chez les femmes infectées par le VPH au niveau vaginal. Trois analyses ont été menées pour répondre à chacun des objectifs. D’abord, nous avons effectué une revue systématique et des méta-analyses pour chacune des issues négatives de grossesse suivantes: avortement spontané, rupture prématurée et/ou préterme et des membranes, accouchement prématuré, faible poids de naissance, retard de croissance intra-utérine, troubles hypertensifs gestationnels et mortinaissance. Ensuite, en utilisant les données des femmes éligibles de la cohorte prospective HERITAGE (n=899), nous avons estimé l’association entre l’infection VPH (pendant la grossesse et dans le placenta) et l’accouchement prématuré. Dans un modèle de régression logistique, un ajustement pour la confusion a été assuré par pondération par l’inverse de probabilité de l’infection VPH au premier trimestre en fonction des caractéristiques maternelles. Enfin, l’analyse des déterminants du VPH dans le placenta a été réalisée sur l’échantillon de la cohorte de femmes positives au VPH au premier trimestre de grossesse (n=354) en utilisant un modèle d’équations d’estimation généralisée. La revue systématique et les méta-analyses ont montré que l’infection VPH est associée à plusieurs issues négatives de grossesse dont l’accouchement prématuré. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, compte tenu des limites dans certaines études en raison d’erreur de mesure de l’exposition au VPH, d’une détection du VPH en dehors de la période de grossesse, et d’un contrôle insuffisant pour la confusion. Les résultats de notre étude de cohorte prospective ont montré que la persistance des VPH16/18 pendant la grossesse et la présence du VPH dans le placenta sont associées à l’accouchement prématuré avec un odds ratio ajusté (aOR) de 3,72 (IC 95% 1,47-9,39) et 2,53 (IC 95% 1,06- 6,03) respectivement. Cet effet est indépendant des antécédents de traitement de dysplasies cervicales. Par ailleurs, la présence du VPH dans le placenta est associée à l’origine ethnique autre que blanc (aOR 1,78; IC 95% 1,08-2,96), aux anomalies cervicales (aOR 1,92; IC 95% 1,14-3,24), à l’infection génitale ou urinaire (aOR 2,32; IC 95% 1,15-4,68), à la coinfection VPH au 1er trimestre (aOR 2,56; IC 95% 1,72-3,83), à la persistance d’un VPH à haut risque autre que les génotypes 16/18 (2,31; IC 95% 1,20-4,45) et à la persistance des VPH-16/18 pendant la grossesse (aOR 4,55; IC 95% 2,40-8,66). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse apportent de nouvelles connaissances sur l’infection VPH vaginale pendant la grossesse et dans le placenta. L’association entre l’accouchement prématuré et la persistance du VPH-16/18 en cours de grossesse ou l’infection VPH dans le placenta indique qu’un certain nombre d’accouchements prématurés, jusque-là inexpliqués, pourraient être en lien avec le VPH. Cet effet direct de l’infection VPH sur l’accouchement prématuré vient s’ajouter à celui, déjà montré, du traitement cervical des lésions dysplasiques. Le VPH placentaire est associé aux marqueurs d’une réponse immunitaire inadéquate contre le VPH vaginal. Nos résultats plaident en faveur de la couverture vaccinale optimale contre le VPH dans le but d’alléger le fardeau des naissances prématurées., Human Papillomavirus (HPV) genital infection is the most common sexually transmitted infection. Its highest prevalence is found in women of childbearing age. Although experimental studies agree on the biological plausibility of detrimental effect of HPV on pregnancy outcomes, observational studies yielded contradictory findings. Among these negative outcomes there is preterm delivery, which remains a major cause of perinatal mortality and lifelong morbidity worldwide. Therefore, this thesis aimed to shed light on the quality of the current literature on negative outcomes related to HPV in general and specifically to further investigate the association between HPV and preterm birth. We targeted three research objectives: 1) systematic assessment of the association between HPV infection and negative pregnancy outcomes in the literature and the quality of the evidence on these relationships, 2) estimate the association between HPV infection during pregnancy and preterm delivery; and 3) to identify the determinants of HPV transmission in the placenta in women infected with in the first trimester. Three analyzes were carried out to meet each of the objectives. We performed a systematic review and meta-analyzes for each of the following negative pregnancy outcomes: spontaneous abortion, premature and / or preterm rupture and membranes, preterm birth, low birth weight, intra-uterine growth retardation, pregnancy induced hypertensive disorders and stillbirth. Using data from eligible women in the HERITAGE prospective cohort (n = 899), we assessed the association between HPV infection (during pregnancy and in the placenta) and preterm birth. In a logistic regression model, we adjusted for confounding by inverse propensity treatment weighting of HPV infection in the first trimester based on maternal characteristics. Finally, the analysis of the determinants of HPV in the placenta was performed on the sample of the cohort of HPV positive women in the first trimester of pregnancy (n = 354) using a generalized estimation equations model. The systematic review and meta-analyzes showed that HPV infection is associated with several negative pregnancy outcomes including preterm birth. However, these results should be interpreted with caution, given the limitations in some studies regarding misclassification of HPV exposure, inappropriate HPV time-point detection, and insufficient control for confusion. Our prospective cohort study showed that the persistence of HPV16/18 during pregnancy and the presence of any HPV in the placenta are associated with preterm birth with an adjusted odds ratio (aOR) of 3.72 (CI 95 % 1.47-9.39) and 2.53 (95% CI 1.06-6.03) respectively. These findings are independent of the history of cervical dysplasia treatment. In addition, the presence of any HPV in the placenta is associated with ethnic origin other than white (aOR 1.78; 95% CI 1.08-2.96), cervical abnormalities (aOR 1.92; 95% CI 1.14-3.24), genital or urinary infection (aOR 2.32; 95% CI 1.15-4.68), HPV coinfection in the 1st trimester (aOR 2.56; 95% CI 1.72-3.83), persistence of high-risk HPV other than genotypes 16/18 (2.31; 95% CI 1.20-4.45) and persistence of HPV-16/18 during pregnancy (aOR 4.55; 95% CI 2.40-8.66). Overall, our findings provide new evidence on vaginal HPV infection during pregnancy and in the placenta. The association between preterm birth and persistence of HPV-16/18 during pregnancy or any HPV infection in the placenta indicates that a number of unexplained preterm deliveries may be related to HPV. This direct effect of HPV infection on preterm birth is in addition to that already shown of cervical treatment of dysplastic lesions. Placental HPV is associated with markers of an inadequate immune response against vaginal HPV. Our results argue in favor of an increase in vaccine coverage against HPV in order to reduce the burden of preterm births.

Objectif: La prématurité a lieu pendant une période critique de la minéralisation osseuse. Nous avons évalué si la naissance prématurée se traduit par un risque plus élevé de fracture orthopédique chez les enfants. Méthodes: Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur 788 903 enfants nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada, avec 5 436 400 personnes-années de suivi. Nous avons distingué les enfants nés prématurés (, Objective: Preterm birth occurs during a critical period of bone mineralization. We assessed whether preterm birth translates into a higher risk of orthopedic fracture in childhood. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 788,903 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada, including 5,436,400 person-years of follow-up. We distinguished preterm (

La naissance prématurée (NP; naissance avant 37 semaines de gestation) est la cause principale de mortalité et de morbidité néonatale à travers le monde, et les nourrissons survivants sont à risque de déficits fonctionnels à long-terme. La physiopathologie du travail préterme spontané est largement attribuable aux processus inflammatoires intra-utérins indépendamment de l’étiologie, de l’âge gestationnel à l’accouchement, et de la présence d’infection. De façon importante, l’inflammation intra-utérine se propage au fœtus, après quoi le déclencheur initial est amplifié pour causer des dommages aux organes fœtaux, compromettant ainsi l’issue néonatal. De tous les médiateurs pro-inflammatoires, l’interleukine-1 (IL-1) se démarque comme étant un joueur majeur dans la NP et l’inflammation fœtale. Ainsi, de moduler son action durant la gestation pourrait être essentiel afin d’atteindre une meilleure issue néonatale. Dans la présente, nous démontrons que la régulation anténatale de l’IL-1 par le lactate (ou l’acide 3,5-dihydroxybenzoïque [3,5-DHBA]) via le récepteur myométrial anti-inflammatoire GPR81, ainsi qu’un heptapeptide antagoniste non-compétitif du récepteur de l’IL-1 développé dans notre laboratoire et nommé 101.10, préviennent la NP et améliorent la survie néonatale dans des modèles murins de NP induite par l’inflammation intra-utérine ou l’infection systémique. Spécifiquement, nous montrons que l’administration maternelle anténatale de 101.10 prévient le déclenchement prématuré de l’inflammation utérine, choriodéciduale, placentaire, amniotique et fœtale, diminuant ainsi les dommages aux organes fœtaux et les déficits fonctionnels chez la progéniture. Dans ce contexte, 101.10 a démontré une efficacité supérieure à anakinra (Kineret), un antagoniste compétitif du récepteur de l’IL-1, surtout pour prévenir la NP et la mortalité néonatale. De plus, nous démontrons que le 101.10 agit par sélectivité fonctionnelle en inhibant les signaux de transduction activés par l’IL-1, spécifiquement p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, et Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), tout en préservant désirablement l’activation de IκBα et de nuclear factor-kappa B (NF-κB) induite par l’IL-1. Dans un second ensemble d’expériences, nous découvrons un mécanisme inédit de rétroaction négative intra-utérine par lequel le métabolisme anaérobique sollicité durant la phase de travail utérin actif produit des niveaux élevés de lactate, ce qui en retour active GPR81 dans le myomètre pour diminuer la cascade inflammatoire aigüe induite par IL-1. De façon correspondante, les souris GPR81-/- présentent plus d’inflammation utérine durant le travail et des taux plus élevés de dystocie utérine, alors qu’à l’inverse l’administration de l’agoniste de GPR81 3,5-DHBA diminue la réponse inflammatoire utérine à l’IL-1 et prévient la NP induite par le lipopolysaccharide (LPS, une endotoxine provenant des bactéries gram(-)). En somme, nos données démontrent un rôle majeur de l’IL-1 anténatale à éliciter la NP et les dommages à long-terme aux organes fœtaux, en plus de décrire une approche thérapeutique inédite pour inhiber le récepteur de l’IL-1 avant la naissance tout en préservant les voies de signalisation inflammatoires physiologiquement importantes., Preterm birth (PTB; birth before 37 weeks' gestation) is the leading cause of neonatal mortality and morbidity worldwide, and surviving infants are at risk of long-lasting functional impairments. The pathophysiology of spontaneous preterm labor has been largely attributed to intrauterine inflammatory processes independent of aetiology, gestation age at delivery, and presence of infection. Importantly, intrauterine inflammation can propagate to the fetus whereupon the initial trigger is amplified to cause fetal organ injury, thereby compromising neonatal outcome. Of all pro-inflammatory mediators, interleukin-1 (IL-1) stands out as a major player in PTB and fetal inflammation. Therefore, modulating its action antenatally may be key to achieve better gestational and neonatal outcomes. Herein, we show that antenatal regulation of IL-1 by lactate (or 3,5-dihydroxybenzoic acid [3,5-DHBA]) via activation of anti-inflammatory GPR81 in myometrium, or by an heptapeptide noncompetitive antagonist of IL-1 receptor developed in our laboratory and termed 101.10, prevents PTB and improves neonatal survival in intrauterine-inflammatory and systemic-infectious murine models of PTB. Specifically, we show that antenatal maternal administration of 101.10 prevents premature triggering of uterine, choriodecidual, placental, amniotic, and fetal inflammation, thereby decreasing organ injury and functional impairment in progeny. In this setting, 101.10 has shown superior efficacy as compared to anakinra (Kineret), a competitive IL-1 receptor antagonist, especially to prevent PTB and neonatal mortality. Further, we demonstrate that 101.10 exhibits functional selectivity by inhibiting IL-1-induced signals transducers p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, and Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), while desirably preserving IL-1-induced activation of IκBα and nuclear factor-kappa B (NF-κB). In a second set of experiments, we uncover a novel uterine negative feedback mechanism whereby the anaerobic metabolism solicitated during active labor produces large levels of lactate, which in turn activates GPR81 in myometrium to decrease IL-1-induced acute inflammatory cascade. Correspondingly, GPR81-/- mice display increased uterine inflammation during labor and increased rates of labor dystocia, whereas inversely administration of the GPR81 agonist 3,5-DHBA decreases the uterine inflammatory response to IL-1 and prevents lipopolysaccharide (LPS, gram(-) bacteria endotoxin)-induced PTB. Altogether, this data points to a major role of antenatal IL-1 in eliciting PTB and long-lasting fetal organ injury, and describes a novel therapeutic approach to inhibit IL-1 receptor antenatally while preserving important physiological inflammatory signaling pathways.

OBJECTIVES:Evaluate an educational program based on "CLEAR" (Cervical Length Education and Review) in the teaching of measuring sonographic cervical length to residents in gynecology and obstetrics. METHODS:This is a prospective cohort study in a tertiary care center between May and November 2017. The residents were asked to collect 5 cervical length images from patients suspected with threatened preterm labor. A theoretical session on cervix measurement image criteria based on "CLEAR" program was taught to all residents. Then, they had to collect 5 new cervical length images. All the images were reviewed by two experienced reviewers, blinded to the resident and whether the image was obtained before or after the theoretical session and based on 8 criteria. RESULTS:Ten residents participated to the study. The mean total score CLEAR was significantly higher post-intervention: 6.6±0.9 vs. 4.3±2.1, positive difference of 2.3±2.3 (P

Perinatal hypoxia leads to degeneration and delayed maturation of oligodendrocytes and cortical glutamatergic neurons. My PhD project consists in assessing the contribution of neural stem cells (NSCs) of the dorsal subventricular zone (dSVZ, i.e. the largest germinal zone of the postnatal brain) to the spontaneous regenerative attempt observed following such injury as well as its amenability to pharmacological manipulation.The results I have obtained highlight a dynamic and lineage-specific response of NSCs of the dSVZ to hypoxia that results in de novo oligodendrogenesis and cortical neurogenesis. Newborn cortical neurons express appropriate cortical layer markers, supporting their appropriate specification. A pharmacogenomics analysis allowed us to identify small molecules boosting specificly dSVZ NSCs. Pharmacological activation of Wnt/ß-catenin signalling by intranasal GSK3ß inhibitor administration during the recovery period following hypoxia indeed potentiates dorsal SVZ participation to post-hypoxia repair. Gsk3b inhibitor CHIR99021 seems to promote survival of cortical neurons from the dSVZ produced in response to hypoxia. More interestingly, CHIR99021 promotes oligodendrocyte maturation and long term integration in the cortex as well as a long term increased activity of dSVZ NSCs.Altogether, my results highlighted a dynamic and lineage-specific response of dorsal NSCs cells to hypoxia and identify the early postnatal dorsal SVZ as a malleable source of stem cells for cortical repair following trauma that occur early in life. CHIR99021 (a Gsk3b inhibitor) intranasal administration promotes this cortical cellular repair with a long term activation of dSVZ NSCs which increased their production of oligodendrocytes migrating to the cortex and a short term improvement of their maturation, and might allow the integration of cortical neurons they produce; L'hypoxie périnatale entraîne une dégénérescence et un délai de maturation des oligodendrocytes et des neurones corticaux du cortex cerebral. Mon projet de thèse a d'abord consisté à étudier la contribution des cellules souche neurales de la zone sous-ventriculaire dorsale (dSVZ) à la tentative de régénération spontanée observée après la lésion. Dans un second temps, j'ai étudié la capacité de ces cellules souches à être manipulée en utilisant une approche pharmacologique.Mes résultats mettent en évidence une réponse spontanée et dynamique de la dSVZ qui produit des neurones et des oligodendrocytes corticaux en réponse à l'hypoxie. L'administration par voie intranasale d'un inhibiteur de Gsk3b, qui active la voie Wnt/b-caténine, petite molécule identifiée à l'aide d'une étude bio-informatique comme « dorsalisante », juste après la période d'hypoxie, potentialise cette réponse spontanée. En effet, mes résultats montrent que certains neurones corticaux issus de la dSVZ survivent avec le traitement alors qu'aucun ne semblent persister après 1 mois suivant l'hypoxie. De plus, le traitement accélère la maturation des oligodendrocytes corticaux et augmentent leur production et intégration à long terme. Enfin, le traitement a un effet à long terme sur les cellules souches de la dSVZ en augmentant la proportion de ces cellules qui sont actives. Pour conclure, la dSVZ participe à la récupération corticale spontanée qui suit l'hypoxie périnatale et cette réponse peut être potentialisée par l'administration d'une petite molécule identifiée par notre analyse bio-informatique, un inhibiteur de GSK3b

Perinatal hypoxia leads to degeneration and delayed maturation of oligodendrocytes and cortical glutamatergic neurons. My PhD project consists in assessing the contribution of neural stem cells (NSCs) of the dorsal subventricular zone (dSVZ, i.e. the largest germinal zone of the postnatal brain) to the spontaneous regenerative attempt observed following such injury as well as its amenability to pharmacological manipulation.The results I have obtained highlight a dynamic and lineage-specific response of NSCs of the dSVZ to hypoxia that results in de novo oligodendrogenesis and cortical neurogenesis. Newborn cortical neurons express appropriate cortical layer markers, supporting their appropriate specification. A pharmacogenomics analysis allowed us to identify small molecules boosting specificly dSVZ NSCs. Pharmacological activation of Wnt/ß-catenin signalling by intranasal GSK3ß inhibitor administration during the recovery period following hypoxia indeed potentiates dorsal SVZ participation to post-hypoxia repair. Gsk3b inhibitor CHIR99021 seems to promote survival of cortical neurons from the dSVZ produced in response to hypoxia. More interestingly, CHIR99021 promotes oligodendrocyte maturation and long term integration in the cortex as well as a long term increased activity of dSVZ NSCs.Altogether, my results highlighted a dynamic and lineage-specific response of dorsal NSCs cells to hypoxia and identify the early postnatal dorsal SVZ as a malleable source of stem cells for cortical repair following trauma that occur early in life. CHIR99021 (a Gsk3b inhibitor) intranasal administration promotes this cortical cellular repair with a long term activation of dSVZ NSCs which increased their production of oligodendrocytes migrating to the cortex and a short term improvement of their maturation, and might allow the integration of cortical neurons they produce, L'hypoxie périnatale entraîne une dégénérescence et un délai de maturation des oligodendrocytes et des neurones corticaux du cortex cerebral. Mon projet de thèse a d'abord consisté à étudier la contribution des cellules souche neurales de la zone sous-ventriculaire dorsale (dSVZ) à la tentative de régénération spontanée observée après la lésion. Dans un second temps, j'ai étudié la capacité de ces cellules souches à être manipulée en utilisant une approche pharmacologique.Mes résultats mettent en évidence une réponse spontanée et dynamique de la dSVZ qui produit des neurones et des oligodendrocytes corticaux en réponse à l'hypoxie. L'administration par voie intranasale d'un inhibiteur de Gsk3b, qui active la voie Wnt/b-caténine, petite molécule identifiée à l'aide d'une étude bio-informatique comme « dorsalisante », juste après la période d'hypoxie, potentialise cette réponse spontanée. En effet, mes résultats montrent que certains neurones corticaux issus de la dSVZ survivent avec le traitement alors qu'aucun ne semblent persister après 1 mois suivant l'hypoxie. De plus, le traitement accélère la maturation des oligodendrocytes corticaux et augmentent leur production et intégration à long terme. Enfin, le traitement a un effet à long terme sur les cellules souches de la dSVZ en augmentant la proportion de ces cellules qui sont actives. Pour conclure, la dSVZ participe à la récupération corticale spontanée qui suit l'hypoxie périnatale et cette réponse peut être potentialisée par l'administration d'une petite molécule identifiée par notre analyse bio-informatique, un inhibiteur de GSK3b

Introduction : la naissance très prématurée provoque chez les parents une détresse qui ébranle le processus de parentalité. Le soutien émotionnel apparaît central dans les soins : il diminue l'anxiété parentale, restaure leur sentiment de compétence, et favorise des interactions dyadiques harmonieuses. La littérature montre l'intérêt croissant des soignants pour ce besoin parental de soutien émotionnel, qui est largement apporté par les professionnels. La place du réseau familial est plus floue et ne fait pas l'objet de recherches spécifiques. Objectifs et méthodes : cette étude vise à explorer les représentations et les pratiques soignantes vis-à-vis de la famille élargie, afin de saisir comment elle participe à soutenir le processus de parentalité après une naissance très prématurée. Un entretien semi-structuré a été mené avec chaque soignant inclus, retranscrit, puis analysé grâce à la méthode IPA (Interpretative Phenomenological Analysis). Résultats et discussion : 15 soignants ont été inclus, 7 exerçant dans un CAMSP, 8 en néonatalogie. La famille élargie est perçue comme une source de soutien essentielle mais aussi comme une menace potentielle pour le processus de parentalité. Les spécificités culturelles sont peu prises en compte dans les pratiques. Trois méta-thèmes ont été proposés : de la gestion du risque à la rivalité ; le poids du secret sur les relations entre parents, familles et soignants ; la clinique du traumatisme qui irradie autour de la naissance. Conclusion : face aux familles, le contre-transfert des soignants se teinte des caractéristiques du contre-transfert culturel. La complémentarité de ces deux univers pourrait gagner à être pensée.

Au cours des 25 dernières années, les recherches sur le développement visuel chez l’humain à l’aide de l’électrophysiologie cérébrale et des potentiels évoqués visuels (PEV) ont permis d’explorer plusieurs fonctions associées au cortex visuel. Néanmoins, le développement de certaines d’entre elles (p. ex. segmentation des textures), tout comme les effets de la prématurité sur celles-ci, sont des aspects qui nécessitent d’être davantage étudiés. Par ailleurs, compte tenu de l’importance de la vision dans le développement de certaines fonctions cognitives (p. ex. lecture, visuomotricité), de plus en plus de recherches s’intéressent aux relations entre la vision et la cognition. Les objectifs généraux de la présente thèse étaient d’étudier le développement visuel chez les enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide de l’électrophysiologie, puis de documenter les impacts de la prématurité sur le développement visuel et cognitif. Deux études ont été réalisées. La première visait à examiner, chez des enfants nés prématurément, le développement des voies visuelles primaires durant la première année de vie et en début de scolarisation, ainsi qu’à documenter leur profil cognitif et comportemental. À l’aide d’un devis semi-longitudinal, dix enfants nés prématurément ont été évalués à l’âge de six mois (âge corrigé) et à 7-8 ans en utilisant des PEV, et des épreuves cognitives et comportementales à l’âge scolaire. Leurs résultats ont été comparés à ceux de 10 enfants nés à terme appariés pour l’âge. À six mois, aucune différence de latence ou d’amplitude des ondes N1 et P1 n’a été trouvée entre les groupes. À l’âge scolaire, les enfants nés prématurément montraient, comparativement aux enfants nés à terme, une plus grande amplitude de N1 dans la condition P-préférentielle et dans celle co-stimulant les voies M et P, et de P1 (tendance) dans la condition M-préférentielle. Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes aux mesures cognitives et comportementales. Ces résultats suggèrent qu’une naissance prématurée exerce un impact sur le développement des voies visuelles centrales. L’objectif de la seconde étude était de documenter le développement des processus de segmentation visuelle des textures durant la petite enfance chez des enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide des PEV et d’un devis transversal. Quarante-cinq enfants nés à terme et 43 enfants nés prématurément ont été évalués à 12, 24 ou 36 mois (âge corrigé pour les prématurés à 12 et 24 mois). Les résultats indiquaient une diminution significative de la latence de la composante N2 entre 12 et 36 mois en réponse à l’orientation, à la texture et à la segmentation des textures, ainsi qu’une diminution significative d’amplitude pour l’orientation entre 12 et 24 mois, et pour la texture entre 12 et 24 mois, et 12 et 36 mois. Les comparaisons entre les enfants nés à terme et ceux nés prématurément démontraient une amplitude de N2 réduite chez ces derniers à 12 mois pour l’orientation et la texture. Bien que ces différences ne fussent plus apparentes à 24 mois, nos résultats semblent refléter un délai de maturation des processus visuel de bas et de plus haut niveau chez les enfants nés prématurément, du moins, pendant la petite enfance. En conclusion, nos résultats indiquent que la prématurité, même sans atteinte neurologique importante, altère le développement des fonctions visuelles à certaines périodes du développement et mettent en évidence l’importance d’en investiguer davantage les impacts (p. ex. cognitifs, comportementaux, scolaires) à moyen et long-terme., Over the past 25 years, researches about vision development in humans using cerebral electrophysiology and visual evoked potentials (VEPs) have helped to document several functions related to the visual cortex. However, the development of some of these features (e.g. texture segregation), or how it is affected by a preterm birth, are remaining aspects that need to be further explored. Moreover, given the importance of vision in the development of many cognitive functions (e.g. reading, visual-motor skills), more studies are becoming interested in the relation between vision and cognition. The general objectives of this thesis were to study vision development in children born full-term and born preterm using electrophysiology, and to document the impacts of preterm birth on visual and cognitive development. Two studies were realized. The aim of the first study was to investigate the development of central visual pathways in children born preterm during the first year of life and at school-age, and to establish their cognitive and behavioral profile at school age. Using a semi-longitudinal study design, 10 children born preterm were assessed at six months and at 7-8 years old with visual evoked potentials (VEPs) at both time points and cognitive and behavioral tests at school-age. Their results were compared to those of 10 age-matched children born full-term. At six months’ corrected age, we found no significant differences between preterm and full-term groups for either amplitude or latency of N1 and P1 components. At school-age, the preterm group manifested significantly higher N1 amplitudes in the preferential P and the co-stimulating M-P conditions, and tended to show higher P1 amplitudes in the preferential M condition, in comparison to the full-term group. We found no significant differences in cognitive and behavioral measures at school-age. These results suggest that preterm birth impacts on visual pathways development. The aim of the second study was to characterize the development of visual texture segregation processes during early childhood in children born full-term and children born preterm using VEPs and a cross-sectional study design. Forty-five full-term and 43 preterm children were tested at either 12, 24 or 36 months of age (corrected age for prematurity at 12 and 24 months old). Results show a significant N2 latency reduction between 12 and 36 months of age in response to orientation, texture, and texture segregation stimulus conditions and a significant N2 amplitude reduction for orientation between 12 and 24 months, as well as for texture between 12 and 24 months, and 12 and 36 months. Comparison between full-term and preterm children indicated significantly lower N2 amplitude for the preterm group at 12 months for orientation and texture. Although these differences were no longer apparent at 24 months of age, our results appear to reflect a maturational delay in preterm children in both lower-level and higher-level visual processing during, at least, early childhood. In conclusion, our results indicate that preterm birth, even without significant neurological impairment, has an adverse effect on the development of visual functions at certain times during child development and therefore, highlight the importance to further investigate its medium and long term effects (ex. on cognition, behavior, or at school).

O nascimento prematuro de uma criança ou acompanhado de alguma anomalia congênita representa para os pais um impacto sobre as expectativas de ter um filho saudável. Este trabalho fez um recorte sobre o referencial bioético da solidariedade, na intervenção em saúde como mecanismo de humanização da comunicação do diagnóstico aos pais sobre o nascimento de um bebê prematuro ou deficiente. A pesquisa qualitativa foi realizada numa maternidade pública do Estado de São Paulo onde foram entrevistadas doze mães e dois casais que vivenciaram o nascimento de uma criança prematura ou deficiente, além de quinze médicos neonatologistas. Os dados obtidos mostram que comunicar o diagnóstico de deficiência ou prematuridade nãoé tarefa simples para ambas as partes envolvidas no processo. A solidariedade permite construir um espaço de reflexão de dois aspectos importantes encontrados nesta pesquisa: o acolhimento aos pais e a possibilidade de construção de redes sociais de apoio. The premature birth of a child or accompanied of some congenital anomaly represents for the parents an impact on the expectations of have a healthy son. This work did a cutting on bioethic referential of the solidarity, in the intervention in health like diagnosis communication humanization mechanism to the parents on the birth of a premature or deficient baby. The qualitative research was going accomplished in a São Paulo's State public maternity where were going interviewed twelve mothers and two couples that lived the birth of a premature or deficient child, besides fifteen medical neobornlogistes. The obtained data show that communicate the deficiency or prematureness diagnosis isn't simple task for both the parts involved in the process. The solidarity allows to build a reflection space of two found important aspects in this research: the reception to the parents and the support social nets construction possibility. La naissance d'un enfant prématuré ou porteur d'une anomalie congénitale représente pour les parents un choc envers leurs attentes d'avoir un enfant sain. Ce travail propose un relevé concernant la bioéthique de la solidariété à propos de l'intervention dans la santé en tant que mécanisme d'humanisation de la communication du diagnostic aux parents, de la naissance d'un bébé prématuré ou handicapé. La recherche qualitative fut réalisée dans une maternité publique de l'état de São Paulo où eurent lieu des entrevues avec douze mères et deux couples qui vécurent la naissance d'un enfant prématuré ou handicapé, et aussi de quinze médecins spécialisés en néonatalogie. Les données obtenues montrent que communiquer le diagnostic d'un handicap ou d'une naissance prématurée n'est simple pour aucune des parties concernées. La solidarité amène à réfléchir sur les deux aspects importants révélés par cette recherche: l'accueil aux parents et la possibilité de création de réseaux d'aides sociales d'appui. El nacimiento prematuro de un niño o acompañado de alguna anomalía congénita representa para los Padres un impacto sobre las expectativas de tener un hijo sano. Esta investigación hace un análisis focalizado en el referencial bioético de la solidaridad, en la intervención en salud como forma de humanización en la comunicación del diagnóstico a los Padres por el nacimiento de un bebé prematuro o con discapacidad. La investigación cualitativa fue realizada en una maternidad pública del Estado de San Pablo entrevistando doce madres y dos parejas que tuvieron la experiencia del nacimiento de un hijo prematuro o discapacitado, además de quince médicos neonatólogos. Los datos obtenidos muestran que comunicar el diagnóstico no es una tarea fácil para ninguna de las partes involucradas en el proceso. La solidaridad permite construir un espacio de reflexión de dos aspectos importantes encontrados en esta investigación: La acogida a los padres y la posibilidad de construcción de redes sociales de apoyo.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P, OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P