Search

[cat] Aquesta tesi ha estat realitzada amb el propòsit de descriure els canvis post-traduccionals que pateix l'α-sinucleïna en els dos grups de malalties neurodegeneratives més importants: les taupaties i les α-sinucleïnopaties. L'α-sinucleïna es proposa com la proteïna més important en el desenvolupament de les α-sinucleinopaties (que en formen part: la demència de cossos de Lewy, la malaltia de Parkinson i l'atròfia multisistèmica) ja que es troba de forma agregada en els agregats que defineixen la neuropatologia d'aquestes malalties. Al llarg d'aquest treball s'han estudiat els canvis post-traduccionals (truncament, oxidació, nitració i fosforil·lació) que patiria l'α-sinucleïna en els estadis inicials d'aquestes malalties. Per l'abordatge d'aquests temes, en aquest treball s'utilitzen mostres humanes provinents del Banc de Teixits, així com material provinent de models murins de la malaltia de Parkinson i la malaltia d'Alzheimer i models cel·lulars. La tesi mostra que cap d'aquests canvis per si sol és suficient per produïr un fenotip de malaltia i que hauria de ser l'acumulació d'aquests, conjuntament amb els nivells de la proteïna no modificada els importants per desenvolupar els trets patològics característics. A més, també proposem un cert solapament a nivel bioquímic i neuropatològic entre les taupaties i les α-sinucleïnopaties, que invita a pensar que ambdós grups de malalties comparteixen processos comuns., [eng] The aim of this thesis has been focused on the study of the post-translational changes of α-synuclein that may lead to neuronal degeneration in the more important groups of neurodegenerative diseases: tauopathies and α-synucleinopathies. We studied truncation, oxidation, nitration and phosphorylation in differrent humain samples at different stages of the disease progress. We have seen that these changes are not essential for the neuronal degeneration, in contrast, we propose the accumulation of changes as a prerequisite for the pathogenesis. Furthermore, we suggest a overlapping between these two groups of diseases as these post-translational changes are shared by both.

Ageing is a very complex phenotype that has been widely studied, but is still largely unknown. Most of the studies focus on a single species, or on performing genome wide association studies in human cohorts, but this only provides a glimpse into the genetics that shaped the lifespan of a species, since some variants are fixed or segregate at very low frequency in a given species, and thus cannot be detected by these methods. Instead, we studied ageing from an evolutionary perspective; first, by using comparative genomics, taking advantage of its phenotypic diversity in mammals to gain insight into which genes and pathways have contributed to its diversity; and second, by studying the shared genetic architecture -pleiotropy- between early and late onset diseases and, as a detailed case study, between longevity and two early onset diseases with a relatively high prevalence, schizophrenia and bipolar disorder, to discover new loci influencing human longevity and to test evolutionary theories of ageing. L'envelliment és un fenotip molt complex i àmpliament estudiat, però encara està ple d'incògnites. La major part dels estudis se centren en una única espècie, o en realitzar estudis d'associació del genoma complet en cohorts humanes, però això només ofereix un cop d'ull a la genètica que ha contribuït a establir la longevitat d'una determinada espècie, ja que algunes variants hi estan fixades, o apareixen en molt baixa freqüència, impedint la seva detecció amb aquests mètodes. En canvi, nosaltres vam estudiar l'envelliment des de la perspectiva de l'evolució; primer, mitjançant la genòmica comparativa, aprofitant la seva diversitat fenotípica en mamífers per comprendre millor quins gens i rutes hi han contribuït; i segon, estudiant la pleiotropia entre malalties d'aparició precoç o tardana i, com a estudi detallat, entre la longevitat i dues malalties d'aparició precoç amb prevalença relativament alta, esquizofrènia i trastorn bipolar, per a descobrir nous loci que afecten la longevitat humana i per a avaluar les teories evolutives de l'envelliment.