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The current treatment algorithm for chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) as depicted in the 2022 European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) guidelines on the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension (PH) includes a multimodal approach of combinations of pulmonary endarterectomy (PEA), balloon pulmonary angioplasty (BPA) and medical therapies to target major vessel pulmonary vascular lesions, and microvasculopathy. Today, BPA of >1700 patients has been reported in the literature from centers in Asia, the US, and also Europe; many more patients have been treated outside literature reports. As BPA becomes part of routine care of patients with CTEPH, benchmarks for safe and effective care delivery become increasingly important. In light of this development, the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function has decided to publish a document that helps standardize BPA to meet the need of uniformity in patient selection, procedural planning, technical approach, materials and devices, treatment goals, complications including their management, and patient follow-up, thus complementing the guidelines. Delphi methodology was utilized for statements that were not evidence based. First, an anatomical nomenclature and a description of vascular lesions are provided. Second, treatment goals and definitions of complete BPA are outlined. Third, definitions of complications are presented which may be the basis for a standardized reporting in studies involving BPA. The document is intended to serve as a companion to the official ESC/ERS guidelines.

Die vorliegende Habilitationsschrift befasst sich mit der computertomographischen Darstellung der Becken- und Beinarterien(CTA) unter besonderer Berücksichtigung der Untersuchungstechnik und der Aussagekräftigkeit der gewonnenen Gefäßdarstellung im Vergleich zur digitalen Subtraktionsangiographie(DSA). Wir konnten zeigen, dass mit einem standardisierten Kontrastmittelapplikations- und Bildakquisitionsprotokoll bei geeignetem Tischvorschub eine phasengenaue arterielle Kontrastierung der gesamten Becken- und Beinstrombahn erzielt werden kann. Die CTA am 16-Zeilen- CT zeigte in einer Patientenstudie im Vergleich zur DSA eine hohe Sensitivität von 91,7% und eine Spezifität von 96,1% für die Detektion hämodynamisch relevanter Stenosen. Damit ist in der CTA eine exakte Stenosequantifizierung mit guter Korrelation zum etablierten Goldstandard DSA gegeben; die Sensitivität und Spezifität für die Detektion hämodynamisch relevanter Stenosen ist mit der MRA vergleichbar. Neben einer insuffizienten Lumenkontrastierung können Gefäßwandverkalkungen die Aussagekraft der CTA limitieren. Im Bereich der Unterschenkelgefäße stellte der mit Abstand wichtigste Risikofaktor für kompromittierende Verkalkungen die Niereninsuffizienz dar, gefolgt vom Risikofaktor Diabetes mellitus. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen den Schluss nahe, dass die CTA eine zur Therapieplanung adäquate und mit der DSA und MRA vergleichbar gute Gefäßbildgebung der Becken- und Beinstrombahn bei PAVK-Patienten ermöglicht. Bei bestimmten Patientenuntergruppen, namentlich Patienten mit Diabetes mellitus und niereninsuffizienten Patienten, ist die partiell limitierte Aussagekraft der BB-CTA in die Auswahl der Bildgebungsmodalität einzubeziehen., This professorial dissertation investigates the computertomographic visualization of the pelvic and lower limb arteries (CTA) in terms of the examination technique and the diagnostic value of the acquired angiograms compared to digital subtraction angiography (DSA). Using a standardized contrast material administration and image acquisition protocol, a diagnostic arterial enhancement of the pelvic and lower limb arteries can be achieved. In a patient study using a 16-slice computed tomograph, a sensitivity of 91.7% and a specificity of 96.1% for the detection of hemodynamically relevant stenoses were demonstrated. Sensitivity and Specificity are comparable to the published values for magnetic resonance angiography. Beside an insufficient luminal enhancement, vessel wall calcifications can compromise the diagnostic value of CTA. The most important risk factors for such compromising calcifications in the calf arteries are renal insufficiency and diabetes mellitus. The results of this professorial dissertation demonstrate that CTA provides adequate vessel imaging comparable to DSA and MRA in terms of therapy planning. In certain subgroups, namely patients with renal insufficiency and diabetes mellitus, partially limited validity must be considered to choose an appropriate imaging modality.

0 Titelblatt und Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Die Rezeptorfamilie der Corticosteroide 1 1.2 Lokalisation und Funktion des Mineralocorticoidrezeptors 2 1.3 Cortisol, Progesteron und Aldosteron am Mineralocorticoidrezeptor 6 1.4 Progesteronmetabolite 9 2 Fragestellung 21 3 Materialien 22 3.1 Transaktivierungsversuche 22 3.2 Rezeptorbindungsstudien 26 3.3 Progesteroninfusionsstudie 27 3.4 Geräte 30 3.5 Gefäße und Verbrauchsmaterialien 32 4 Methoden 34 4.1 Transaktivierungsversuche 34 4.2 Rezeptorbindungsstudien 47 4.3 Progesteroninfusionsstudie 55 5 Ergebnisse 61 5.1 Transaktivierungsversuche 61 5.2 Rezeptorbindungsstudien 66 5.3 Progesteroninfusionsstudie 69 6 Diskussion 77 6.1 Diskussion der Methoden 77 6.2 Diskussion der Ergebnisse 81 7 Zusammenfassung 94 8 Abkürzungsverzeichnis 98 9 Literaturverzeichnis 100 10 Abbildungs-, Gleichungs- und Tabellenverzeichnis 114 11 Lebenslauf 116 12 Danksagungen 117, Das Gestagen Progesteron (P) zeigt in vitro eine höhere Affinität zum menschlichen Mineralocorticoidrezeptor (MR) als sein physiologischer Ligand Aldosteron (A), vermittelt jedoch nur eine schwache Transaktivierung und zeigt somit antagonistische Eigenschaften am MR. Während der Lutealphase des weiblichen Zyklus und während der Schwangerschaft übersteigen die Progesteronkonzentrationen im Plasma die des Aldosterons um das 100fache. Daher müssen verschiedene protektive Mechanismen existieren, die im MR- Zielgewebe den antimineralocorticoiden (anti-mc) Effekt von P mindern, wie a) die Bildung des schwachen MR-Agonisten Desoxycorticosteron (DOC) aus P in den MR-Zielzellen; b) die höhere Plasmaproteinbindung von P und die geringere Stabilität des P-MR-Komplexes; c) die Hemmung der 11-beta- Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (11-beta-HSD-2), welche Cortisol in Cortison inaktiviert, dies würde zu einer Erhöhung der intrazellulären Cortisolkonzentrationen führen, welche die Effekte von P antagonisieren; d) die Umwandlung von P zu Metaboliten (P-Met) in der menschlichen Niere, welche auf einen möglichen MR-protektiven Metabolismus hinweisen. Von besonderem Interesse ist, ob diese P-Met agonistische oder antagonistische Eigenschaften am MR zeigen. Die Aufgabe dieser Doktorarbeit war von daher, die Eigenschaften von P und den P-Met am MR zu untersuchen und die anti-mc Effekte von P in vivo zu bestimmen. 1.) Um die Eigenschaften von P-Met am MR zu charakterisieren, wurde deren agonistische und antagonistische Potenz am MR unter Verwendung eines Transfektionsmodells bestimmt. Zusätzlich wurde die Bindungsaffinität zum MR untersucht. Alle untersuchten P-Met zeigten eine schwächere Bindungsaffinität und eine geringere agonistische und antagonistische Potenz als P, was darauf hindeutet, dass der renale P-Metabolismus eine Inaktivierung darstellt und zu einer Protektion des renalen MR führt. 2.) Um die anti-mc Potenz von P in vivo auszuwerten, wurde eine Infusionsstudie durchgeführt. Fünf Männern und drei Frauen mit fehlender Nebennierenrindenfunktion wurde in einem leichten hypomineralocorticoiden Zustand über 8,5 Stunden kontinuierlich A infundiert. 3,5 Stunden nach dem Start der A-Infusion erhielten diese eine zusätzliche P-Infusion über 4,5 Stunden. Um einer Addison-Krise vorzubeugen, erhielten die Patienten ihre reguläre Substitution mittels Prednisolon. Der Effekt auf den renalen MR wurde mittels Bestimmung der Elektrolytexkretion im Urin ermittelt. Zusätzlich wurde der P-Met 17-alpha-Hydroxy(OH)-P im Blut und Urin gemessen. Die Aktivität der renalen 11-beta-HSD-2 wurde über den Prednisolon/Prednison-Quotienten im Urin bestimmt. Im Hinblick auf den erreichten 1000fachen Überschuss von P gegenüber A war die anti-mc Potenz von intravenös verabreichtem P in vivo geringer als erwartet. Der Anstieg der Bildung von 17-alpha-OH-P und DOC deutet auf eine extraadrenale, z. B. renale P-Metabolisierung und DOC-Bildung hin. Zusätzlich konnte eine Hemmung der renalen 11-beta-HSD-2 gezeigt werden. Diese Arbeit zeigt deutlich die Diskrepanz zwischen der starken anti-mc Potenz von P in vitro und den moderaten Effekten in vivo. P wird im MR-Zielgewebe zu weniger potenten P-Met umgewandelt. Zusätzlich hierzu wird P in den schwachen MR-Agonisten DOC umgewandelt; des weiteren hemmt P die 11-beta-HSD-2, woraus eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Cortisol (MR-Agonist) resultiert., The progestin progesterone (P) shows in vitro a higher affinity for the human mineralocorticoid receptor (MR) than its physiological ligand aldosterone (A), but confers only a weak transactivation activity resulting in MR antagonism. During the luteal phase of the menstrual cycle and during pregnancy, progesterone plasma concentrations exceed those of A by 100-fold. Therefore there might be different protective mechanisms lowering the antimineralocorticoid (anti-mc) effect of P in MR target tissue, such as: a) formation of the weak MR-agonist deoxycorticosterone (DOC) from P in MR target tissue; b) higher plasma protein binding of P and higher instability of the progesterone-MR complex; c) inhibition of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11-beta-HSD-2), which inactivates cortisol to cortisone. This would lead to higher intracellular cortisol concentrations antagonizing P; d) conversion of P to P metabolites (P-Met) in the human kidney indicating a possible MR-protective metabolism; it is of special interest if these renal P-Met show agonistic or antagonistic properties at the MR. Therefore, the main topic of this doctor thesis was to determine the properties of P-Met at the MR and to investigate the anti-mc effects of P in vivo. 1) To investigate the properties of P metabolites at the MR, the agonistic and antagonistic potency was determined using a transfection model. In addition, the MR binding affinities were studied too. All P-Met investigated showed a weaker binding affinity, weaker agonistic and antagonistic properties than P, suggesting that the renal P metabolism is an inactivating conversion and might protect the renal MR. 2) To evaluate the anti-mc potency of P in vivo, an infusion study was designed and performed. Five men and three women with loss of adrenal function received a continuous A infusion over 8.5 hours in a slight hypomineralocorticoid status. 3.5 hours after the start of A infusion, they received an additional P infusion over 4.5 hours. To prevent Addisonian crisis the patients received regular substitution with prednisolone. The effect on the renal MR was assessed by measurement of electrolyte excretion in the urine. In addition the P-Met 17-alpha-hydroxy(OH)-P was measured in blood and urine. The activity of renal 11-beta-HSD-2 was determined by the urinary prednisolone/prednisone ratio. The in vivo anti-mc potency of intravenous administrated P was lower than expected regarding the 1000-fold excess of plasma-P over plasma-A. The increased formation of 17-alpha-OH-P and DOC suggested an extra-adrenal, e.g. renal, P metabolism and DOC-formation. In addition inhibition of the renal 11-beta-HSD-2 could be shown. In summary, this work shows clearly the discrepancy between the strong anti-mc potency of P in vitro and the moderate effects of P in vivo. P is inactivated in MR target tissues to less potent P-Met. In addition, P is converted to the weak MR-agonist DOC, and P inhibits 11-beta-HSD-2 resulting in higher intracellular cortisol (MR-agonist) concentrations.