Search

Nieuwe, veelzijdige en makkelijk te bereiden startproducten zijn van groot belang in de organische chemie. Deze thesis handelt over de synthese van oxopyrroolderivaten en hun gebruik in de synthese van fluoroforen en farmaceutisch interessante verbindingen. Hierbij ligt de nadruk op de exploratie van de variatiemogelijkheden van de oxopyrroolstartproducten en hun verdere toepassingen. We zijn er in geslaagd om een synthesemethode op punt te stellen die toelaat een grote variëteit aan (1H)-5-aryl-2-oxopyrrolen of 5-arylpyrrolin-2-onen te bereiden op relatief grote schaal. De implementatie van organische moleculen in elektronica zoals elektroluminescerende materialen, transistoren en sensoren zijn onderwerpen die wereldwijd enorme belangstelling genieten. In onze onderzoeksgroep zijn we geïnteresseerd in fluoroforen die een hoog kwantumrendement voor fluorescentie (f) bezitten en licht absorb eren en emitteren in het zichtbare gebied. Zulke fluoroforen hebben het voordeel dat ze bruikbaar zijn voor fluorescentiemetingen met glasoptica en laag-energetische straling (minder ontbinding). Diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (DPP) is een pigment en fluorofoor dat gekend is omwille van zijn fluorescentie in het zichtbare gebied, een hoog quantumrendement voor fluorescentie en zijn hoge kleuringssterkte en fotostabiliteit. De 5-aryl-2-oxopyrrolen en analoga leken ons zeer interessante bouwstenen voor de synthese van nieuwe diketopyrrolopyrroolderivaten (DPPD) en de daaropvolgende toepasbaarheid van deze DPPD in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren. We hebben onderzocht hoe we (di)oxopyrrolen kunnen gebruiken voor de synthese van fluoroforen zoals DPP-analoga. We hebben analoga ontworpen die chemisch stabieler moeten zijn: diketopyrrolobenzazepine (DPA) en diketopyrrolobenzodiazepine (DPDA). Het onderzoek naar de DPDA strandde bij het stadium van de dihydro-DPDA. In de synthese van DPA werden alleen fluorescerende stoffen in spoorhoeveelheden teruggevonden. De pyrrolinonen kunnen wel gebruikt worden in de synthese van diketopyrrolobenzoxepine (DPO), een sterk geel fluorescerende verbinding. Er werd onderzoek gedaan naar de synthese van benzodiazepinonen en benzazepinonen als ringuitgebreide pyrrolinonen. Verscheidene benzazepinonen zijn met succes bereid maar deze bleken niet bruikbaar om de gewenste potentiële fluoroforen DPA te synthetiseren. Pyrrolinonen kunnen met succes aangewend worden in de synthese van verschillende asymmetrische diaryl-DPPD zoals een benzofuran-fenyl-DPP. Het nieuwe fluorofoor 3-alkylthio-6-aryl-diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (SDPP) kan bereid worden vanuit oxopyrrool en isothiocyanaten via een eenvoudige één-pot-synthese. Bij deze SDPP is gemakkelijker variatie in de substituenten te brengen dan bij DPP. Enerzijds kan men in het pyrrolinon een beperkte variatie aanbrengen, anderzijds kan via N-alkylering en palladiumgekatalyseerde thioëthersubstitutie ook het SDPP verder gefunctionaliseerd worden onder milde omstandigheden. Een van dergelijke functionalisatie van DPP die we wensten te bereiken was het inbouwen van aminofenoltriazijnzuur (APTRA), een Ca2+-ionofoor. Intracellulair Ca2+ kan beschouwd worden als het belangrijkste intracellulaire boodschapper-ion. nbsp;Ca2+& #61533;i reguleert ontelbare celactiviteiten. De exacte bepaling van de vrije concentraties van intracellulaire ionen, zoals Ca2+ en Mg2+ is van groot belang in biomedische wetenschappen. Fluctuaties in ionconcentraties zijn vaak snel en sterk gelokaliseerd en vormen een essentiële schakel in de overdracht van biologische signalen. Succesvolle fluorescerende indicatoren moeten aan tal van voorwaarden voldoen. Een uitgebreid aanbod aan indicatoren voor Ca2+ en Mg2+ is reeds beschikbaar, maar ze vertonen elk hun eigen tekortkomingen. De ideale indicator vertoont, naast de chemisch evidente voorwaarden van selectiviteit en specificiteit, absorptie en emissie met voldoende intensiteit bij lange golflengten en is tevens ratiometrisch. Hiervoor is eerst de synthese van APTRA verbeterd en zijn functionalisatie onderzocht teneinde deze ionofoor te verwerken in of te koppelen met een fluorofoor. Er zijn verschillende bruikbare bouwstenen via deze functionalisatie verkregen. Deze bouwstenen hebben we ter illustratie van hun bruikbaarheid reeds aangewend in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren die fluoresceren in het UV-gebied door middel van condensaties en transitiemetaalgekatalyseerde reacties. Metingen uitgevoerd in het laboratorium van Fotochemie en Spectroscopie tonen aan dat één van de gesynthetiseerde probes bruikbaar is als een ratiometrische Ca2+-indicator. We hebben getracht om een APTRA-entiteit of #precursor in de gewenste fluorofoor, een DPPD te verwerken. Verscheidene synthesestrategieën zijn uitgewerkt en uitgetest. Er is echter nooit een bevredigend resultaat uit gekomen. Verschillende experimenten geven aan dat ladingstransfer de fluorescentie-efficiëntie te sterk zal verminderen bij eventueel succesvolle verwerking van APTRA en DPP in probes. Tenslotte is het gebruik van de oxopyrrolen en analoga in de synthese van antivirale producten en andere farmaceutisch interessante producten onderzocht. Hierbij is de nadruk gelegd op de exploratie van de uitgebreide derivatiseringsmogelijkheden die de oxopyrrolen aanbieden. Zo is de reactie van pyrrolinon met elektrofiele reagentia zoals aldehyden, diazoniumzouten, reactieve esters en koolstofdisulfide onderzocht. De resultaten blijken veelbelovend. De verbindingen die hier uit voort kwamen, zijn in het laboratorium van professor Pannecouque en collega#s aan het Rega-instituut getest op hun eigenschappen tegen virussen zoals HIV-1, HIV-2 en Hepatitis C. Zo is activiteit tegen HIV-1 en HIV-2 waargenomen bij de nieuwe pyrrolinonderivaten. De chloorformylering van pyrrolinonen geeft een groot potentieel aan derivatisatiemogelijkheden. Sommige van deze multigesubstitueerde pyrrolen tonen een activiteit tegen HIV-1. De ringfusie met hydrazine geeft het licht HIV-1-inhiberende pyrrolo[3,4-d]pyridazinone. Enkele andere ringfusies zijn ook onderzocht waarbij verschillende producten gevormd zijn zoals: thiënopyrrolen, pyrrolobenz[1,4]oxazepines, pyrrolobenzo[1,4]thiazepines, pyrrolobenzo[1,4]diazepines en dihydroperimidinylpyrrool. status: published