Search

Cardiometabolic diseases are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Although common risk factors are well known, there has been no success in changing the growing trend in these diseases. An earlier detection of underlying harmful changes in the body, as well as a deeper understanding of the biological changes related to these diseases, could help in the early prevention and development of novel treatment strategies. Different omics technologies combined with a large population and clinical cohorts allow for a more detailed exploration of the biological changes related to various diseases. In the current thesis, these methodologies were first utilised to explore the metabolic changes associated with incident stroke and its subtypes. The first study identified 10 metabolic measures associated with incident strokes. Second, metabolomic data, together with clinical variables, were used to investigate the metabolic characteristics of mortality risk among coronary angiography patients. Furthermore, the predictive properties of metabolic measures in mortality risk prediction were assessed. The second study demonstrated that metabolic changes associated with all-cause mortality were present also when controlling for important clinical variables. The metabolic measures slightly improved discrimination at the cost of calibration compared to clinical variables when assessing the utility of these measures in the prediction of all-cause mortality. Third, the potential role of circulating inflammatory cytokines as mediators in the pathway from increased adiposity measured by body mass index to relevant disease outcomes was assessed. The third study identified three cytokines driven by body mass index. Only weak associations were seen when further assessing the causal role of the identified cytokines in different inflammatory-related diseases. In conclusion, this thesis illustrates the utility of the application of omics data in three different epidemiolog, Tiivistelmä Kardiometaboliset sairaudet ovat suurimpia sairastavuuden ja kuolleisuuden aiheuttajia maailmanlaajuisesti. Vaikka yleisimmät riskitekijät näille sairauksille tunnetaan hyvin, kasvavaa trendiä näiden sairauksien osalta ei ole kyetty muuttamaan. Kehossa olevien piilevien muutosten aikaisempi tunnistaminen sekä näihin sairauksiin liittyvien biologisten muutosten syvempi ymmärtäminen voisi auttaa varhaisessa ehkäisyssä sekä uusien hoitomuotojen kehittämisessä. Erilaiset omiikkateknologiat yhdistettyinä suuriin kliinisiin ja väestöaineistoihin mahdollistavat sairauksiin liittyvien erilaisten biologisten muutosten entistä tarkemman tarkastelun. Tässä väitöskirjassa näitä menetelmiä on hyödynnetty ensinnäkin aivohalvauksiin ja sen alatyyppeihin liittyvien aineenvaihduntamuutosten selvittämiseen. Ensimmäinen osatyö tunnisti kymmenen aineenvaihduntamuuttujaa, jotka olivat yhteydessä aivohalvauksiin. Toisessa työssä aineenvaihduntamuuttujia käytettiin kuolleisuuteen yhteydessä olevien metabolisten muutoksien selvittämiseen sydämen varjoainekuvauspotilailla. Lisäksi metabolisten muuttujien tuomaa lisähyötyä kliinisten muuttujien lisäksi kuolleisuusriskin ennustamisessa arvioitiin. Toinen osatyö osoitti, että aineenvaihduntamuutoksia on havaittavissa, vaikka analyysissä huomioitaisiin tärkeät kliiniset muuttujat. Aineenvaihduntamuuttujat paransivat hieman ennustemallin erottelukykyä kokonaiskuolleisuuden ennustamisessa, mutta samalla systemaattinen harha hieman lisääntyi verrattuna pelkkien kliinisten muuttujien käyttöön. Kolmanneksi verenkierron tulehdusproteiinien roolia painoindeksillä mitatun liikalihavuuden ja erilaisten relevanttien sairauksien syy-seuraussuhteiden välittäjinä arvioitiin. Kolmas osatyö tunnisti kolme painoindeksiin yhteydessä olevaa tulehdusproteiinia. Arvioitaessa näiden tulehdusproteiinien syy-seuraussuhteita eri tulehduksellisiin sairauksiin, nähtiin vain heikkoja yhteyksiä. Yhteenvetona tämä väitöskirjatyö osoittaa erilaisten omiikka-aine

Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the import, Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat A

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide and type 2 diabetes is reaching a global epidemic. Epidemiological studies have identified numerous risk factors and pharmacotherapies in relation to these cardiometabolic diseases. However, the detailed molecular mechanisms of these risk factors and drug therapies generally remain incompletely understood. Elucidating the underlying molecular effects would be essential for better understanding of the disease pathogenesis and also for discovering new therapeutic targets. Quantitative serum metabolomics, which allows for simultaneous quantification of multiple circulating metabolic measures, provides a hypothesis-free approach to systematically inspect the metabolic changes in response to endogenous and exogenous stimuli. Metabolomics thus presents a valuable tool to study the detailed molecular effects of disease risk factors and drug therapies. However, current metabolomics studies are mostly conducted in small cross-sectional studies and the causal relations of the risk factors on the metabolic measures are generally unclear, providing limited public health impact. The present thesis serves as a proof-of-concept to illustrate that well-designed observational studies can be used to infer causality. With the exemplars of assessing molecular effects of two risk factors (body mass index and sex hormone-binding globulin) and two drug therapies (statins and oral contraceptives), the thesis demonstrates that an improved causal inference can be achieved in observational studies via the combination of multiple study designs, including cross-sectional, longitudinal and Mendelian randomization analysis. This robust study design approach together with metabolomics data can be also extended to study the molecular effects of other risk factors and drug therapies. With an improved molecular understanding of a wide range of risk factors and therapies, better understanding of disease pathogenesis is ensured., Tiivistelmä Sydän- ja verisuonitaudit ovat johtava kuolinsyy maailmassa ja tyypin 2 diabetes on saavuttamassa globaalin epidemian mittasuhteet. Epidemiologiset tutkimukset ovat löytäneet useita riskitekijöitä ja lääkehoitoja edellä mainituille yleisille taudeille. Tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät yksityiskohtaiset molekylaariset mekanismit ymmärretään kuitenkin puutteellisesti. Molekylaaristen yksityiskohtien tarkempi ymmärtäminen olisi siten erittäin merkittävää sekä tautiprosessien ymmärtämiseksi että lääkehoitojen kehittämiseksi. Seerumin kvantitatiivinen metabolomiikka mahdollistaa useiden metabolisten suureiden samanaikaisen määrittämisen verenkierrosta ja tarjoaa siten hypoteesittoman lähestymistavan sekä sisäisten että ulkoisten ärsykkeiden aiheuttamien metabolisten muutosten systemaattiseen tutkimukseen. Metabolomiikka on siten arvokas työkalu yksityiskohtaisten molekylaaristen mekanismien tutkimuksessa, olipa kyseessä taudin riskitekijät tai lääkehoito. Metabolomiikkatutkimuksia on kuitenkin pääasiassa tehty pienissä poikittaistutkimuksissa ja riskitekijöihin liittyvien metabolisten suureiden syy- ja seuraussuhteet ovat yleisesti epäselviä, josta johtuen metabolisten suureiden kansanterveydellinen sovellettavuus on ollut heikkoa. Tämä väitöskirja esittelee tutkimuskonseptin hyvin suunniteltujen havaintotutkimuksien soveltamiseksi syy- ja seuraussuhteiden arvioinnissa. Työ sisältää esimerkit kahden riskitekijän (painoindeksi ja sukupuolihormoneja sitova globuliini) ja kahden lääkehoidon (statiinit ja ehkäisypillerit) molekylaaristen vaikutusten kausaalisista tutkimuksista. Tulokset havainnollistavat, että kausaalisten johtopäätösten luotettavuutta voidaan parantaa yhdistämällä useita tutkimusasetelmia, kuten poikittais- ja pitkittäistutkimuksia sekä Mendelististä satunnaistamista. Esitettyjä luotettavia tutkimusasetelmia, yhdessä metabolomiikkadatan kanssa, voidaan laajentaa muiden riskitekijöiden ja lääkehoitojen molekylaaris