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La asignatura de Anatomía y Fisiología de los Animales Silvestres, Exóticos y de Laboratorio se imparte en 2º curso del Grado en Veterinaria (Universidad de León). Dada la relevancia de sus contenidos prácticos (1,5 créditos), su desarrollo se basa en la participación activa y el uso de herramientas colaborativas que involucran a los alumnos como parte imprescindible en el proceso de aprendizaje.

La incorporación de los juegos de rol, o juegos de simulación, es una estrategia innovadora de aprendizaje activo escasamente aplicada en el ámbito universitario que, sin embargo, presenta importantes ventajas frente a las clases magistrales tradicionales (Alonso y Lomillos, 2016). En los juegos de rol estructurados los alumnos disponen de una descripción pormenorizada de las características que debe presentar cada personaje y del contexto en el que se va a desarrollar la acción, permitiendo un abordaje completo de todos aquellos contenidos que el docente pretende que sean tratados.

Autophagy is a process that maintains homeostasis during stress, although it also contributes to cell death under specific contexts. Ceramides have emerged as important effectors in the regulation of autophagy, mediating the crosstalk with apoptosis. Melatonin induces apoptosis of cancer cells; however, its role in autophagy and ceramide metabolism has yet to be clearly elucidated. This study was aimed to evaluate the effect of melatonin administration on autophagy and ceramide metabolism and its possible link with melatonininduced apoptotic cell death in hepatocarcinoma (HCC) cells. Melatonin (2 mM) transiently induced autophagy in HepG2 cells through JNK phosphorylation, characterized by increased Beclin1 expression, p62 degradation and LC3II and LAMP2 colocalization, which translated in decreased cell viability. Moreover, ATG5-silencing sensitized HepG2 cells to melatonin induced-apoptosis, suggesting a dual role of autophagy in cell death. Melatonin enhanced ceramide levels through both de novo synthesis and acid sphingomyelinase (ASMase) stimulation. Serine palmitoyl transferase (SPT) inhibition with myriocin prevented melatonin induced autophagy and ASMase inhibition with imipramine impaired autophagy flux. However, ASMase inhibition partially protected HepG2 cells against melatonin while SPT inhibition significantly enhanced cell death. Findings suggest a cross-talk between SPTmediated ceramide generation and autophagy in protecting against melatonin, while specific ASMase-induced ceramide production participates in melatonin-mediated cell death. Thus, dual blocking of SPT and autophagy emerge as a potential strategy to potentiate the apoptotic effects of melatonin in liver cancer cells

La biotecnología está constituyéndose como una disciplina transversal con interés en diversas áreas como la salud humana y animal, el medioambiente, la agroalimentación, la industria o incluso los recursos marinos. La denominada biotecnología roja es la que se centra en el cuidado de la salud, e intenta mejorar los procedimientos terapéuticos y diagnósticos, implicando para ello al sector farmacéutico, a la investigación biomédica y al conjunto de las tecnologías médicas. En la biotecnología roja el camino ha sido largo, con gran número de fracasos pero también con muchos éxitos; en este artículo de divulgación nos centraremos brevemente en la historia de la biotecnología roja y profundizaremos en uno de sus mayores éxitos: la producción y modificación de anticuerpos monoclonales murinos, quiméricos, humanizados y humanos, con interés en el tratamiento de enfermedades humanas, y se analizarán sus posibles efectos secundarios

Estudio de nuevas estrategias quimioterapéuticas en el tratamiento del hepatocarcinoma humano

[ES] A través del grupo de Innovación Docente BIOMETAC, nace esta experiencia de ApS para promover en los estudiantes de los grados en Biología, Biotecnología y Ciencias Ambientales de la ULE, la iniciativa cívica de participación en la sociedad. El objetivo general del proyecto es que el alumnado aplique sus conocimientos y habilidades para sensibilizar y dinamizar a la población de varios municipios rurales de León frente a retos de la Agenda 2030 asociados a la salud y la sostenibilidad ambiental. Se establecieron 3 grupos de trabajo, cada uno integrado por 12 estudiantes de los tres grados, que trabajan en 3 municipios rurales de la provincia de León: Cistierna, Truchas y Villablino, con diversas problemáticas en el ámbito de la salud y medioambiente. El Proyecto se realiza en tres fases: Preparación, Ejecución y Evaluación y Difusión. Durante la primera fase (curso 2021/22), se realizaron reuniones con el alumnado para guiarlos en el diagnóstico de cada municipio. Los datos obtenidos permitieron detectar los problemas que más preocupaban a la población de cada municipio. En una segunda fase (curso 2022/23), los alumnos profundizarán en las distintas problemáticas mediante actuaciones propuestas por ellos mismos y presentarán sus conclusiones en cada municipio. Esta experiencia pretende que los estudiantes pongan los conocimientos y las competencias adquiridas al servicio de comunidades rurales, trabajando directamente sobre varios Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS), mejorando su capacidad de iniciativa, autonomía en la organización del trabajo, y responsabilidad para la resolución de problemas.

[EN]Childhood obesity has reached epidemic levels, representing one of the most serious public health concerns associated with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). There is limited clinical experience concerning pediatric NAFLD patients, and thus the therapeutic options are scarce. The aim of this study was to evaluate the benefits of exercise on gut microbiota composition and functionality balance, and consequent effects on early obesity and NAFLD onset in an in vivo model. Juvenile (21-day-old) male Wistar rats fed a control diet or a high-fat diet (HFD) were subjected to a combined aerobic and resistance training protocol. Fecal microbiota was sequenced by an Illumina MiSeq system, and parameters related to metabolic syndrome, fecal metabolome, intestinal barrier integrity, bile acid metabolism and transport, and alteration of the gut-liver axis were measured. Exercise decreased HFD-induced body weight gain, metabolic syndrome and hepatic steatosis, as a result of its lipid metabolism modulatory capacity. Gut microbiota composition and functionality were substantially modified as a consequence of diet, age and exercise intervention. In addition, the training protocol increased Parabacteroides, Bacteroides and Flavobacterium genera, correlating with a beneficial metabolomic profile, whereas Blautia, Dysgonomonas and Porphyromonas showed an opposite pattern. Exercise effectively counteracted HFD-induced microbial imbalance, leading to intestinal barrier preservation, which, in turn, prevented deregulation of the gut-liver axis and improved bile acid homeostasis, determining the clinical outcomes of NAFLD. In conclusion, we provide scientific evidence highlighting the benefits of gut microbiota composition and functionality modulation by physical exercise protocols in the management of early obesity and NAFLD development.

[EN]Although the treatment landscape has rapidly evolved over the last years, hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal cancers. With recent advances, both immunotherapy and tyrosine kinase inhibitors (TKIs)-based chemotherapy constitute the standard treatment for advanced HCC. A systematic search of randomized clinical trials employing TKIs was performed in 17 databases, obtaining 25 studies evaluating the prognosis, tumor response, and presence of adverse events (AEs) related to TKIs in HCC. Overall effect sizes were estimated for the hazard ratios (HR) and odds ratios (OR) with 95% confidence interval (CI), either extracted or calculated with the Parmar method, employing STATA 16. Heterogeneity was assessed by Chi-square-based Q-test and inconsistency (I2) statistic; source of heterogeneity by meta-regression and subgroup analysis; and publication bias by funnel plot asymmetry and Egger's test. The research protocol was registered in PROSPERO (CRD42023397263). Meta-analysis revealed a correlation between survival and tumor response parameters and TKI treatment vs. placebo, despite detecting high heterogeneity. Combined TKI treatment showed a significantly better objective response rate (ORR) with no heterogeneity, whereas publication bias was only detected with time to progression (TTP). Few gastrointestinal and neurological disorders were associated with TKI treatment vs. placebo or with combined treatment. However, a higher number of serious AEs were related to TKI treatment vs. sorafenib alone. Results show positive clinical benefits from TKI treatment, supporting the approval and maintenance of TKI-based therapy for advanced HCC, while establishing appropriate strategies to maximize efficacy and minimize toxicity.

[EN] Surface plasmon resonance (SPR) monitoring of biorecognition events at intracellular levels is a valuable tool for studying the angiogenic response of carcinoma living cells during tumor growth and proliferation. We report here a comparative study of two different strategies to detect human hepatoma cell interactions between transmembrane vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR2) and vascular endothelial growth factor (VEGF). To monitor VEGFR2 activation after VEGF stimulation, intact hepatocellular carcinoma HepG2 or Huh7 cells (2 x 105 cells mL1) were directly immobilized on the sensor chip. Distinguishable SPR sensorgrams were obtained for each cell line depending on the time required for VEGFR2 activation. SPR signals for VEGF/VEGFR2 binding were inhibited by VEGFR inhibitor, CBOP11. The SPR response after VEGF stimulation/inhibition was in good agreement with the results observed by immunoblotting analysis. In a second approach we used intact cell lines as analytes. SPR analysis was done by injecting HepG2 and HuH7 cell suspensions (24 x 104 cells mL1) onto a sensor surface previously immobilized with VEGF via thiol selfassembled monolayer (SAM). Specificity and reproducibility were evaluated reusing the same chip surface over more than 60 complete regeneration cycles. Comparison between both methods yielded differences in terms of reliability, making the last strategy more effective for the analysis of real samples. The investigation of VEGF signaling in intact human hepatoma living cells by SPR monitoring comprises a novel and promising design for the study of tumor angiogenesis via downregulation of VEGF and VEGFR2 pathways. Further investigation on VEGFR activation and vascular function could contribute to establish a robust and meaningful tool for early cancer diagnostics.

[ES] La metodología docente “service-learning”, como su nombre indica, combina en un proyecto único, un servicio a la comunidad con un aprendizaje académico relacionado con el curriculum del estudiante. En esta comunicación se presentan los resultados obtenidos en dos proyectos docentes que han utilizado este método para facilitar a los estudiantes de Grado la adquisición de conocimientos significativos y el desarrollo de habilidades personales y sociales difíciles de conseguir con las metodologías tradicionales. Estos proyectos han sido desarrollados por un grupo de profesores que imparten docencia en la Facultad de Ciencias Biológicas y Ambientales de la Universidad de León, en los Grados en Biología, Biotecnología y Ciencias Ambientales, durante los cursos 2014-15 y 2015-16. Con la introducción de la metodología docente “service-learning” se consigue que la Universidad se abra a la sociedad y alcance una conexión real con su entorno, avanzando en lo que se ha denominado la tercera misión de la universidad. El fin último de estos proyectos, es que tanto los estudiantes como los profesores universitarios conozcan las potencialidades de esta metodología y se planteen incorporarla institucionalmente, como ya se hace en otras Universidades americanas y europeas., [EN] Service-learning is a teaching and learning methodology that integrates community service with academic coursework, enhancing the students’ learning experience. This communication summarizes the results obtained in two teaching projects in which students applied course contents to community-based activities, incorporating learning and community action goals. These projects were designed by a group of university professors from the Faculty of Biological and Environmental Sciences of the University of León, and were carried out by a selected group of students from the Degrees in Biology, Biotechnology and Environmental Sciences, in collaboration with different community partners. The purpose of these teaching experiences was to provide the students with a hand-on experience that linked personal and social development, helping them to develop new skills difficult to acquire with traditional teaching methods. Moreover, service-learning projects enhance community-university relations improving institutional commitment with the society. Our final goal is to publicize the benefits of community engagement pedagogies like service-learning among students and professors and to set the path to integrate them into the existing curriculum of the University of Leon.

El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular (CHC) es el tipo de cáncer hepático más frecuente (90%) y presenta una elevada tasa de mortalidad, debido principalmente a su diagnóstico tardío. La autofagia es un proceso catabólico de degradación lisosomal que permite tanto el reciclaje de elementos celulares como el mantenimiento de la homeostasis en los tejidos. La relación entre autofagia y CHC varía en función del contexto celular y del estadio del cáncer. Inicialmente la autofagia favorece el mantenimiento de la homeostasis de tejidos y estabilidad genómica parece ser clave en la prevención de la hepatocarcinogénesis. Sin embargo, una vez se ha establecido el tumor, la autofagia adquiere un rol promotor tumoral, permitiendo a las células de CHC soportar el estrés característico del microambiente tumoral, promoviendo tanto su progresión como el posterior desarrollo de quimiorresistencia. La influencia de la autofagia en la hepatocarcinogénesis y su contribución en la progresión tumoral y en la adquisición de resistencias parece indicar que el empleo de marcadores propios de autofagia, como LC3, así como la modulación autofágica en el tratamiento del CHC, pueden ser estrategias fundamentales para conseguir una mejora en el diagnóstico, tratamiento y, en definitiva, en la supervivencia general de los pacientes de CHC.

[EN] Liver cancer constitutes one of the main malignancies contributing to world’s cancer burden and associated deaths, ranking the sixth in terms of incidence and the third in terms of mortality. Hepatocellular carcinoma or hepatocarcinoma (HCC) represents the main hepatic tumor subtype, accounting for ~80% of liver cancer cases, and unfortunately, HCC patient outcomes are very disappointing. The poor prognosis of HCC is mostly derived from two major reasons. First, there is great difficulty and inaccuracy in detecting the disease at early stages, which leads to the frequent diagnosis of HCC cases at advanced phases, when curative treatments are not available. Furthermore, in addition to the failed surveillance programs and late HCC diagnosis, the efficacy of palliative therapies for patients with advanced HCC is limited, which is largely due to the early development of chemoresistance by HCC cells. Therefore, in order to ameliorate the clinical success of HCC patients, it is imperative to find functional biomarkers that can improve early diagnosis and prognostic evaluation of HCC, as well as to discover novel therapeutic targets that allow the achievement of more effective therapeutic approaches. Sorafenib has been the only approved treatment for advanced HCC for a decade, becoming the mainstay therapy since 2007. Indeed, although additional first-line treatments have recently been introduced, sorafenib still constitutes one of the major antitumor drugs employed in the clinical setting of advanced HCC. Nonetheless, although sorafenib has been shown to significantly extend patients’ survival, its long-term efficacy is restricted, which is tightly related to the development of drug resistance during the first months of administration. In light of these discouraging results, there is an ongoing search for the mechanisms underlying the acquisition of sorafenib resistance in HCC, as targeting these cytoprotective mechanisms may help prevent or overcome such chemoresist

[EN] Hepatic fibrosis is a reversible response to either acute or chronic cellular injury froma wide variety of etiologies, characterized by excessive deposition of extracellularmatrix resulting in liver dysfunction and cirrhosis. Melatonin (N‐acetyl‐5‐methoxytryptamine), the main product secreted by the pineal gland, is a multitaskingindolamine with important physiological functions such as anti‐inflammatory andantioxidant actions, modulation of circadian rhythms, and immune system enhance-ment. Among the numerous biological activities of melatonin, its antifibrotic effectshave received increasingly more attention. In this study, we performed a systematicreview of publications of the last 10 years evaluating the mechanisms of action ofmelatonin against liver fibrosis. The study protocol was registered at PROSPERO(CRD42022304744). Literature research was performed employing PubMed,Scopus, and Web of Science (WOS) databases, and after screening, 29 articleswere included. Results from the selected studies provided denoted the usefulactions of melatonin on the development, progression, and evolution of liver fibrosis.Melatonin antifibrotic effects in the liver involved the reduction of profibrogenicmarkers and modulation of several cellular processes and molecular pathways,mainly acting as an antioxidant and anti‐inflammatory agent. In addition, theindolamine influenced different molecular processes, such as hepatocyte apoptosis,modulation of autophagy and mitophagy, restoration of circadian rhythms, andmodulation of microRNAs, among others. Although some limitations have beenfound regarding variability in the study design, the findings here summarized displaythe potential role of melatonin in ameliorating the development of liver fibrosis andits possible progression to liver cirrhosis and hepatocarcinoma

El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular (CHC) se ha convertido en el tipo de neoplasia más común dentro del cáncer hepático. Este tipo de cáncer presenta una elevada tasa de mortalidad, siendo actualmente el tercer cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial. Los receptores tirosín quinasa (RTKs) son glicoproteínas de membrana que participan en la activación de numerosas vías de señalización, relacionadas principalmente con procesos de proliferación, migración, angiogénesis, crecimiento, supervivencia y diferenciación celular. Las vías activadas por RTKs aparecen desreguladas con frecuencia en CHC y contribuyen al desarrollo y progresión tumoral. Por ello, estos receptores se han convertido en importantes dianas para la búsqueda de nuevos tratamientos eficaces frente a este tipo de cáncer. Los inhibidores tirosín quinasa (TKIs) son moléculas que bloquean de forma selectiva la activación de los RTKs. El amplio espectro de acción de estos inhibidores y su demostrada eficacia han llevado a la aprobación de varios TKIs como tratamiento sistémico del CHC en estadio avanzado. No obstante, a pesar de los resultados prometedores obtenidos, en ocasiones el tratamiento fracasa y se desarrolla resistencia a estos TKIs. Por esta razón, se continúa trabajando en la búsqueda de nuevas moléculas que actúen como TKIs más eficaces y seguros.

El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular (CHC) es el tipo de cáncer hepático más frecuente (90%) y presenta una elevada tasa de mortalidad, debido principalmente a su diagnóstico tardío. La autofagia es un proceso catabólico de degradación lisosomal que permite tanto el reciclaje de elementos celulares como el mantenimiento de la homeostasis en los tejidos. La relación entre autofagia y CHC varía en función del contexto celular y del estadio del cáncer. Inicialmente la autofagia favorece el mantenimiento de la homeostasis de tejidos y estabilidad genómica parece ser clave en la prevención de la hepatocarcinogénesis. Sin embargo, una vez se ha establecido el tumor, la autofagia adquiere un rol promotor tumoral, permitiendo a las células de CHC soportar el estrés característico del microambiente tumoral, promoviendo tanto su progresión como el posterior desarrollo de quimiorresistencia. La influencia de la autofagia en la hepatocarcinogénesis y su contribución en la progresión tumoral y en la adquisición de resistencias parece indicar que el empleo de marcadores propios de autofagia, como LC3, así como la modulación autofágica en el tratamiento del CHC, pueden ser estrategias fundamentales para conseguir una mejora en el diagnóstico, tratamiento y, en definitiva, en la supervivencia general de los pacientes de CHC.

El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular (CHC) se ha convertido en el tipo de neoplasia más común dentro del cáncer hepático. Este tipo de cáncer presenta una elevada tasa de mortalidad, siendo actualmente el tercer cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial. Los receptores tirosín quinasa (RTKs) son glicoproteínas de membrana que participan en la activación de numerosas vías de señalización, relacionadas principalmente con procesos de proliferación, migración, angiogénesis, crecimiento, supervivencia y diferenciación celular. Las vías activadas por RTKs aparecen desreguladas con frecuencia en CHC y contribuyen al desarrollo y progresión tumoral. Por ello, estos receptores se han convertido en importantes dianas para la búsqueda de nuevos tratamientos eficaces frente a este tipo de cáncer. Los inhibidores tirosín quinasa (TKIs) son moléculas que bloquean de forma selectiva la activación de los RTKs. El amplio espectro de acción de estos inhibidores y su demostrada eficacia han llevado a la aprobación de varios TKIs como tratamiento sistémico del CHC en estadio avanzado. No obstante, a pesar de los resultados prometedores obtenidos, en ocasiones el tratamiento fracasa y se desarrolla resistencia a estos TKIs. Por esta razón, se continúa trabajando en la búsqueda de nuevas moléculas que actúen como TKIs más eficaces y seguros.

El objetivo principal de esta tesis es evaluar si el uso de la ecografía mejora las tasas de éxito y reduce las complicaciones mecánicas en la canalización venosa central y arterial guiada en el niño y neonato crítico comparadas con la técnica clásica utilizando referencias anatómicas. Para testar la hipótesis de que la ecografía podría mejorar las tasas de éxito y reducir las complicaciones en el acceso vascular ecoguiado tanto venoso central como arterial se llevó a cabo un registro de acceso vascular en cuidados críticos a nivel nacional, denominado RECANVA, en el que se invitó a participar a todas las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos en España. Dicho registro fue diseñado y coordinado como investigador principal por el autor de esta tesis, y se vehiculizó a través del Grupo de Trabajo de Ecografía de la Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos.