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Los pacientes con leucemia aguda mieloblástica (LAM) de bajo riesgo suelen alcanzar altas tasas de remisión completa tras la quimioterapia de inducción estándar; sin embargo, hasta un 30-40% de los pacientes pueden presentar recaída leucémica. En este trabajo hemos realizado un análisis fenotípico y genotípico integral de muestras pareadas al diagnóstico y recaída en 26 pacientes diagnosticados de LAM de bajo riesgo con el fin de buscar patrones biológicos de evolución clonal fenotípica y genotípica, y el impacto potencial en el pronóstico del paciente. Así, hemos demostrado el resurgimiento del clon fundador dominante a la recaída, con presencia de las mismas mutaciones detectadas en el momento del diagnóstico en el 77% de los casos, aunque hasta un 40% de ellos presentaban cambios fenotípicos. Por otro lado, el 23% de los pacientes (todos ellos pertenecientes al grupo NPM1mut) presentaban una evolución genética: incluyendo pérdidas de NPM1mut y adquisiciones de DNMT3Amut y FLT3-ITD, de los cuales un 66% presentaban también cambios fenotípicos. Ningún parámetro clínico o biológico fue estadísticamente predictor de la evolución clonal en el momento de la recaída, aunque un alto porcentaje de ellos se había sometido a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en primera remisión completa. Por último, demostramos que los pacientes con evolución genética clonal en la recaída presentaban de forma significativa peor pronóstico al compararlos con los pacientes sin evolución clonal, mostrando estos últimos una supervivencia global aproximadamente del 50%. Así, podemos concluir que una evaluación exhaustiva de las características genéticas y fenotípicas en el momento de la recaída en la LAM de bajo riesgo proporciona información biológica útil, pudiendo tener importantes implicaciones pronósticas. Favorable-risk acute myeloid leukemia (AML) patients achieve high rates of complete remissions after standard induction chemotherapy but leukemia relapses still appear in up to 30-40% of patients. Here, we have performed comprehensive genotypic and phenotypic analyses in paired diagnosis/relapse samples of 26 patients diagnosed with favorable-risk AML in order to seek biological patterns of clonal genetic and phenotypic evolution and the potential impact on outcome. We demonstrate the reemergence of the dominant founder clone with the same mutations detected at diagnosis in 77% of the cases but 40% of them displaying phenotypic shifts. The remaining 23% patients, all belonging to NPM1mut group, showed genetic clonal evolution including losses of NPM1mut and acquisition of DNMT3Amut and FLT3-ITD with 66% of them also displaying phenotypic changes. No basal or biological parameter was statistically predictor for clonal evolution at relapse, although a high percentage of them had undergone allogeneic stem-cell-transplant at first complete remission. Those patients with genetic clonal evolution showed significantly worse outcomes. Importantly, those patients without clonal evolution at relapse still have an overall-survival probability of nearly 50%. We conclude that a comprehensive assessment of genetic and phenotypic features at relapse in favorable-risk AML provides useful biological information and could have important prognostic implications.